Первичный гиперпаратиреоз у пациентки с онкологическим анамнезом

Гиперкальциемия представляет собой лабораторный синдром, который в зависимости от степени выраженности может сопровождаться клиническими проявлениями или протекать бессимптомно. Значения паратгормона при повышении уровня кальция могут быть как повышенными, так и нормальными. Важно отметить, что гиперкальциемия может быть проявлением как первичной эндокринной патологии, так и следствием множества системных заболеваний, в т.ч. злокачественных опухолей.
Клинический случай. В данной статье представлены особенности клинической картины, диагностики, дифференциальной диагностики и лечения пациентки с первичным гиперпаратиреозом и раком молочной железы в анамнезе.
Заключение. Диагностика и лечение гиперкальциемии представляют собой сложную задачу, для решения которой требуется комплексный и полидисциплинарный подход с целью профилактики осложнений и улучшения качества жизни пациента.
Ключевые слова: гиперкальциемия, первичный гиперпаратиреоз, паратгормон, кальций, гиперпаратиреоз, аденома паращитовидной железы
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Отсутствует. 

Hypercalcemia is a laboratory syndrome that, depending on the severity, may be accompanied by clinical manifestations or be asymptomatic. Parathyroid hormone levels may be elevated or normal when calcium levels are elevated. It is important to note that hypercalcemia can be both a manifestation of primary endocrine disease and a consequence of a variety of systemic conditions, including malignant tumors.
A clinical case. This article describes the clinical presentation, diagnosis, differential diagnosis, and treatment of a patient with primary hyperparathyroidism and a history of breast cancer.
Conclusion. Diagnosis and treatment of hypercalcemia are complex problems that require a comprehensive and multidisciplinary approach to prevent complications and improve the patient’s quality of life.
Keywords: hypercalcemia, primary hyperparathyroidism, parathyroid hormone, calcium, hyperparathyroidism, parathyroid adenoma
Conflict of interest. The authors have no conflicts of interest.
Funding. Absent.

Актуальность
Гиперкальциемия – это лабораторный синдром, прояв- ляющийся повышением уровня общего кальция сыворотки крови выше 2,55 ммоль/л или ионизированного кальция выше 1,4 ммоль/л, или выше референсных значений конкретной лаборатории [1]. Частота гиперкальциемии, по данным пилотных скрининговых исследований, составляет в среднем около 3% среди взрослого населения [2]. Выделяют паратгормон-зависимую гиперкальциемию, связан- ную с гиперсекрецией паратгормона (ПТГ) паращитовидными железами (ПЩЖ), и паратгормон-независимую гиперкальцие- мию, когда уровень ПТГ изменяется вторично [3]. Примерно у 90% пациентов причинами выявленной гипер- кальциемии являются первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) или злокачественные новообразования [4]. Реже гиперкальциемию вызывают такие состояния, как передозировка витамином D, хроническая болезнь почек, прием тиазидных диуретиков и препаратов лития, семейная гипокальциурическая гипер- кальциемия, иммобилизация, гранулематозные заболевания и др. [5, 6]. Степень тяжести гиперкальциемии варьируется от легкой, при которой, как правило, наблюдается бессимптомная клини- ческая картина, до тяжелой, при которой может развиться такое неотложное состояние, как гиперкальциемический криз [7]. Клиническая картина гиперкальциемии разнообразна, и ее проявления затрагивают все системы органов: • сердечно-сосудистая система: укорочение интервала QT, арит- мии, кальциноз коронарных артерий, миокарда и клапанов сердца; • мочевыделительная система: нефролитиаз и нефрокальциноз, почечный канальцевый ацидоз; • желудочно-кишечный тракт: снижение аппетита, запоры, боли в животе, пептические язвы; • опорно-двигательный аппарат: мышечная слабость, хондро- кальциноз; • нервная система: депрессия, тревожность, когнитивные нару- шения, психозы, галлюцинации, сонливость, при высоких уровнях кальция – кома [8]. Для подтверждения наличия синдрома гиперкальциемии необходимо двукратно определить концентрацию ионизиро- ванного или скорректированного на альбумин общего кальция крови [2]. Наибольший интерес представляет вопрос дифференциаль- ной диагностики синдрома гиперкальциемии, т.к. от его этио- логии зависит тактика лечения. Следует помнить и о возмож- ности сочетания нескольких причин гиперкальциемии у одного пациента, особенно в рамках онкологических заболеваний [9]. В данной работе представлен клинический случай синдрома гиперкальцемии, обусловленной первичным гиперпаратиреозом вследствие гормонпродуцирующей аденомы ПЩЖ у пациентки с онкологическим анамнезом. Клинический случай Пациентка Л., 43 лет, обратилась на кафедру эндокринологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского Сеченовского Университета в сентябре 2024 г. с результатом денситометрии (обнаружено снижение минеральной плотности костной ткани) и выявленным повышением уровня кальция и ПТГ в крови. Семейный анамнез. Наследственность отягощена по раку молочной железы (РМЖ). Анамнез жизни. Аллергоанамнез не отягощен. Перенесенные и сопутствующие заболевания: – узловой коллоидный нетоксический зоб более 20 лет, еже- годно контролирует тиреоидный статус; – пролактин-секретирующая микроаденома гипофиза, диаг- ностированная в 2013 г. (размеры 0,8х0,7х0,6 см), пациен- тка принимала каберголин в течение 6 месяцев в дозировке 0,25 мг 2 раза в неделю с последующей отменой. Уровень пролактина в динамике от 2023 г. – 210,91 мМЕ/л. Магнитно- резонансная томография (МРТ) гипофиза в динамике от 2014 г. – уменьшение размеров образования в левых отделах аденогипофиза и инверсия интенсивности сигнала в режиме Т1 с гипо- на гиперинтенсивную; – рак правой молочной железы pT2N0M0, люминальный тип В, Her2/neu отрицательный, правосторонняя мастэктомия с лимфаденэктомией от 2022 г., операция реконструкции правой молочной железы поперечным кожно-мышечным лоскутом на основе прямой мышцы живота (TRAM-лоскут) от 2023 г., в процессе гормонотерапии анастрозолом и гозерелином; – хронический гастрит, вне обострения, полип желудка. Анамнез заболевания. В 2022 г. пациентка перенесла право- стороннюю мастэктомию по поводу РМЖ Т2N0M0, люминаль- ный тип В, Her2/neu отрицательный, после чего была назначена противоопухолевая терапия аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелином) и ингибитором синтеза эстрогенов (анастрозолом), которую она продолжает принимать в настоя- щее время. Перед началом противоопухолевой медикаментозной терапии в 2023 г. пациентке была проведена денситометрия. По данным денситометрии от 25.01.2023 наблюдалось сни- жение плотности трабекулярной ткани Th12, L1, L2, L3, L4, L5 позвонков, соответствующее остеопорозу: Z-критерий в L1–L5 составил от -1,5 до -3,1 SD. В октябре 2023 г. у пациентки впервые, по данным лабо- раторных обследований, было выявлено повышение уровня ПТГ до 144,9 (референсный диапазон 12,3–91,5) пг/мл, каль- ция общего – до 2,66 (2,20–2,65) ммоль/л, щелочной фос- фатазы – до 126 (30–120) МЕ/л, кальция ионизированного – до 1,4 (1,12–1,32) ммоль/л и дефицит витамина D<20 (30–100) нг/мл. Для исключения хронической болезни почек, как одной их возможных причин гиперкальциемии, была оце- нена функция почек, однако повышения уровня креатинина и снижения скорости клубочковой фильтрации у пациентки не наблюдалось. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) ПЩЖ патологии выявлено не было. Пациентке был рекомендован прием насыщающей дозы вита- мина D (холекальциферол 7000 МЕ ежедневно на 8 недель) с последующим переходом на поддерживающую дозу 2000 МЕ ежедневно регулярно. При исследовании кальций-фосфорного обмена в сентя- бре 2024 г. на фоне нормализовавшегося уровня витами- на D (45,4 нг/мл) сохранялись гиперкальциемия: кальций общий – 2,8 (2,2–2,65) ммоль/л, кальций ионизированный – 1,34 (1,12–1,32) ммоль/л) и повышение уровня ПТГ до 130 (12,3–91,5) пг/мл (табл. 1). При объективном осмотре состояние удовлетворительное. Телосложение нормостеническое, индекс массы тела 24 кг/м2. Артериальное давление 120/80 мм рт.ст. на обеих руках. Частота сердечных сокращений 80 в минуту. Щитовидная железа (ЩЖ) 1 ст. по ВОЗ, в левой доле ЩЖ пальпируется узловое образо- вание около 1,5 см в диаметре, плотной структуры, подвижное при глотании (рис. 1). В связи с наличием характерных признаков гиперкальцие- мической формы гиперпаратиреоза пациентке было рекомен- довано проведение сцинтиграфии околощитовидных желез с технеция [99mTc] сестамиби с использованием гибридной тех- нологии трехмерной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (КТ) в сочетании с многослойной КТ (ОФЭКТ-КТ). По данным ОФЭКТ-КТ без внутривенного контрастирования: к задней поверхности нижней трети правой доли ЩЖ прилежит мягкотканное образование овальной формы, расположенное паратрахеально, с четкими ровными наружными контурами, гомогенной пониженной плотности относительно паренхимы ЩЖ, размерами 9х5х10 мм, накапливающие 99mTc (Технетрил). Таким образом, были выявлены ОФЭКТ-КТ признаки образова- ния нижней правой ПЩЖ (рис. 2). Учитывая длительный анамнез узлового зоба, было проведено исследование функции ЩЖ: тиреотропный гормон – 0,8814 мкМЕ/мл (0,35–4,94), антитела к тиреопероксидазе – 0,63 МЕ/мл (до 5,61), свободный Т3 – 4,47 пмоль/л (3,0–5,6), свободный – эктопическая секреция ПТГ исключена в ходе проведения Снижение уровней ПТГ Т4 – 11,08 пмоль/л (9,0–22,0), кальцитонин менее 2,5 пг/мл ОФЭКТ-КТ. и общего кальция / PTH and total calcium levels decreased (0–5,0). По данным УЗИ ЩЖ от сентября 2024 г.: объем ЩЖ – – злокачественные новообразования. При онкопоиске исключен 13,41 см3. Контуры четкие, неровные. Эхогенность нормальная, Назначение местный рецидив и прогрессирование РМЖ. Рак правой молочной противоопухолевой структура диффузно-неоднородная. В левой доле локализи- железы pT2N0M0, Денситометрия Сцинтиграфия+ Таким образом, повышение уровней кальция, ПТГ в крови и Паратиреоидэктомия терапии: руется образование неоднородной структуры со смешанным люминальный тип В, Z-критерий L1-L5: ОФЭКТ/КТ: правой нижней — Анастрозол обнаружение в нижней правой ОЩЖ образования, активно нака- Her-2-neu отрицательный, От -1,5 новообразование правой околощитовидной железы / — Гозерелин / типом кровотока, при цветовом допплеровском картировании мастэктомия / до -2,6 / пливающего 99mTc, позволили установить диагноз первичного нижней паращитовидной Parathyroidectomy of the Anticancer treatment (ЦДК) размерами 13х16х13 мм (коллоидное). Регионарные Right-sided breast cancer Densitometry железы / right lower parathyroid gland гиперпаратиреоза вследствие аденомы правой нижней ОЩЖ. prescribed: — pT2N0M0, luminal B Z-score L1-L5: лимфатические узлы не увеличены. Дополнительные данные: Scintigraphy + SPECT/CT: anastrozole Her-2-neu-negative, from -1.5 to -2.6 ПГПТ – эндокринное заболевание, характеризующееся избы- right lower parathyroid -goserelin справа по нижнему контуру доли локализируется гипоэхогенное mastectomy gland mass точной секрецией ПТГ при верхне-нормальном или повышенном образование с ровными контурами размерами 11х5 мм. При уровне кальция в крови вследствие первичной патологии ПЩ. ЦДК и энергетической допплерографии кровоток диффузно ПГПТ в 85–90% случаев обусловлен солитарной аденомой ОЩЖ, усилен. Заключение: УЗ-признаки узлового образования левой 2010 2022 2023 2024 2025 в 5–10% случаев – множественными аденомами или гиперпла- доли ЩЖ (коллоидное) TIRADS 3. Аденома нижней правой околощитовидной железы? Пациентке ранее неоднократно проводили тонкоигольную Микропролакти-нома Коррекция недостаточности гипофиза (ремиссия) витамина D / Treatment of аспирационную биопсию узла ЩЖ, по результатам цитологи- Узловой нетоксический vitamin D deficiency ческого исследования биоптаты были отнесены к категории зоб 1 ст. / Pituitary Bethesda II. macroprolactinoma Повышение уровня (remission). Nodular ПТГ и общего В ходе установления диагноза были исключены состояния, non-toxic goiter grade 1 кальция, недостаточ- сопровождающиеся гиперкальциемией или повышением уровня ность витамина D / ПТГ: PTH and total calcium levels increased, – вторичный гиперпаратиреоз на фоне дефицита витамина D vitamin D deficiency исключен после восполнения дефицита витамина D насыщаю- щей дозой колекальциферола. На фоне нормализации уровня витамина D значения ПТГ и кальция общего не снизились; – лекарственная гиперкальциемия. Пациентка отрицала прием препаратов витамина D в токсических дозах, тиазидных диу- ретиков и препаратов лития [10, 11]. – семейная гипокальциурическая гиперкальцемия. Данная при- чина исключена в ходе сбора семейного анамнеза, а также на основании соотношения клиренса кальция к клиренсу креатинина более 0,01 [12, 13];зией нескольких/всех ОЩЖ; в 1% – раком ОЩЖ. В 90–95% случаев ПГПТ является спорадическим, около 5–10% составляют наследственные формы, которые проявляются изолированной патологией ОЩЖ или протекают в сочетании с другими ком- понентами генетически детерминированных синдромов ОЩЖ: множественная эндокринная неоплазия 1-го типа (МЭН-1), МЭН- 2А, МЭН-4, синдром гиперпаратиреоза с опухолью нижней челюсти, семейная гипокальциурическая гиперкальциемия [2]. ЩЖ ЩЖ С учетом анамнеза пролактинсекретирующей микроадено- Новообразование ОЩЖ Новообразование ОЩЖ мы гипофиза у пациентки был заподозрен синдром МЭН-1, рекомендована молекулярно-генетическая диагностика. По результатам обследования патогенных вариантов в экзонах 2, 10 гена MEN1 обнаружено не было. Следует отметить, что отсутствие патогенных мутаций в указанных экзонах снижает вероятность диагноза, но не исключает МЭН-1. Решение о хирургической тактике лечения первичного гипер- паратиреоза у пациентки было принято на основании совокупно- сти следующих факторов: возраст моложе 50 лет, симптомное течение заболевания (наличие гиперкальциемии и снижение минеральной плотности костной ткани по денситометрии), выявленное образование по данным ОФЭКТ-КТ и повторного УЗИ ПЩЖ в октябре 2024 г. (рис. 3). Объем хирургического вмешательства – селективная паратиреоидэктомия. В Университетской клинической больнице №1 Сеченовского Университета 29.10.2024 пациентке было проведено удаление новообразования правой нижней ОЩЖ (рис. 4). Гистологически аденома ПЩЖ характеризуется несколькими важными особенностями [14, 15]: • Имеет четко очерченные контуры, чаще всего с наличием тон- кой соединительнотканной капсулы, инвазия в окружающие мягкие ткани и структуры отсутствует. • По периферии капсулы может определяться ткань ПЩЖ с признаками атрофии. • Имеет различные варианты строения (из главных, окси- фильных клеток, клеток с оптически прозрачной, светлой цитоплазмой, липоаденома), не имеющие в настоящее время ощутимого прогностического значения. • Может отмечаться формирование фолликулов, очаговая митотическая активность и эндокринная атипия. Дифференциальный диагноз проводят с гиперплазией ПЩЖ, карциномой (необходимо доказательство наличия сосудистой или периневральной инвазии или прорастания в окружающие ткани), параганглиомой, в совокупности с имеющимися результа- тами клинико-лабораторных и инструментальных исследований, данных тонкоигольной аспирационной биопсии новообразования [14, 16]. Отдельно выделяют т.н. атипичную аденому, в которой отмечаются выраженная атипия ядер, заметная митотическая активность, формирование плотных фиброзных тяжей с отло- жениями гранул гемосидерина, однако достоверные признаки инвазии отсутствуют, что позволяет исключить диагноз карци- номы [14, 15]. По результатам прижизненного патологоанатомического исследования операционного материала у пациентки была под- тверждена аденома нижней правой ПЩЖ из главных клеток (рис. 5а, 5б): Материал был представлен опухолью, построенной преимущественно из главных клеток ПЩЖ, с формированием мелких фолликулов, заполненных эозинофильным веществом. Отмечался слабый очаговый склероз. В прилежащих к образо- ванию тканях определялись фрагменты ПЩЖ. В раннем послеоперационном периоде показатели каль- ций-фосфорного обмена вернулись к референсным значени- ям: через 20 часов после операции уровень ПТГ составил 2,1 пмоль/л (1,0–7,9), кальций ионизированный – 1,16 ммоль/л (1,12–1,32), кальций общий – 2,28 ммоль/л (2,2–2,65). Через 1 месяц после операции уровни ПТГ, общего и ионизированного кальция оставались в пределах референсных значений. Таким образом, гистологическое исследование послеопе- рационного материала, а также снижение уровней кальция и ПТГ после оперативного вмешательства, позволили устано- вить окончательный клинический диагноз: Основное заболе- вание: Первичный гиперпаратиреоз, гиперкальциемическая форма (E21.0). Аденома правой нижней околощитовидной железы. Состояние после паратиреоидэктомии правой ниж- ней околощитовидной железы от 10.2024 (D35.1). Осложнения основного заболевания: вторичный остеопороз смешанной этиологии (гиперпаратиреоидной и гипогонадной на фоне приема гозерелина и анастрозола). Сопутствующие заболе- вания: фенотипическая копия синдрома МЭН-1. Рак правой молочной железы pT2N0M0, люминальный тип В, her-2-neu отрицательный. Операция: правосторонняя мастэктомия с лим- фаденэктомией от 2022 г. Операция реконструкции правой молочной железы поперечным кожно-мышечным лоскутом на основе прямой мышцы живота (TRAM-лоскут). В процессе гормонотерапии золадексом и анастрозолом. Узловой неток сический зоб 1 ст. Пролактин-секретирующая микроаденома гипофиза, ремиссия. Хронический гастрит, вне обострения. Полип желудка. В послеоперационном периоде пациентке был рекомендован контроль уровня кальция (альбумин-скорректированного и/или ионизированного кальция) и ПТГ, а также антирезорбтивная терапия остеопороза. Динамика параметров кальций-фосфорного обмена до и после оперативного лечения представлена в табл. 2. Обсуждение Данный клинический случай, несомненно, представляет собой интерес для медицинского сообщества. Проведение денситометрии не входит в протокол обследования перед назначением противоопухолевой терапии аналогом гонадо- тропин-рилизинг гормона и ингибитором синтеза эстрогена после мастэктомии, однако у нашей пациентки выполнение денситоме- трии позволило обнаружить в процессе дообследования наруше- ние кальций-фосфорного обмена. Благодаря работе междис- циплинарной команды клиницистов пациентке был установлен окончательный диагноз первичного гиперпаратиреоза, аденомы правой нижней ОЩЖ и проведено хирургическое лечение. Обращает на себя фенотипическое сходство описываемого клинического случая с МЭН-1 и другими МЭН-1-подобными синдромами, что требует дальнейшего наблюдения пациентки междисциплинарной командой. Основной задачей в рамках диагностического поиска было исключение ПГПТ в рамках наследственных синдромов. В опи- санном случае, прежде всего, был заподозрен МЭН-1 синдром (синдром Вермера). Он обусловлен мутацией в гене-супрессоре опухолевого роста MEN-1, расположенном на хромосоме 11q13 и кодирующем менин-белок, который контролирует процессы транскрипции, деления и пролиферации клетки и характеризуется наличием двух и более следующих опухолей: образования ОЩЖ, аденогипофиза, дуодено-панкреатические нейроэндокринные опухоли. У пациентки выявлена аденома ПЩЖ, в анамнезе была пролактинсекретирующая микроаденома гипофиза [17]. Пациентке проведена молекулярно-генетическая диагно- стика синдромов МЭН-1, МЭН-2А, МЭН-2В и семейного рака ЩЖ, по результатам которой патогенных вариантов генов не было обнаружено. Отсутствие генетических мутаций в генах МЭН-1 не позволяет полностью исключить диагноз, а некоторые мутации в других генах сопровождаются схожим фенотипом. Так, синдром МЭН-4, обусловленный мутацией в гене CDKN1B, расположенном на хромосоме 12р13, ассоциирован с ПГПТ, аденомами гипофиза, нейроэндокринными опухолями ЖКТ. По сути, синдром МЭН-4 является фенотипической копией синдрома МЭН-1, однако является крайне редко причиной ПГПТ, в связи с чем отсутствуют рутинные методы молекулярно-гене- тической диагностики синдрома, а тактика ведения пациентов не отличается от таковой при других МЭН-синдромах [18, 19]. Синдром FIHP (Familial isolated primary hyperthyroidism, семей- ный изолированный первичный гиперпаратиреоз) – редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, харак- теризующийся развитием опухолей одной или нескольких ОЩЖ и отсутствием других опухолей эндокринных и неэндокринных органов. FIHP диагностируют в семьях с ПГПТ как единственной эндокринопатией, в отсутствие специфических проявлений дру- гих синдромов (МЭН-1, синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти, семейная гипокальциурическая гиперкальциемия) [20]. Синдром FIPA (Familial isolated pituitary adenoma, семейные изолированные аденомы гипофиза) характеризуется наличием аденомы гипофиза у 2 членов семьи и более в отсутствие других синдромов, ассоциированных с опухолями. Около 20% случаев FIPA связаны с мутациями в гене AIP, располагающимся на хромосоме 11q13 [21]. Отсутствие выявленных дефектов в гене МЭН-1 может быть обусловлено наличием точечных мутаций в декодирующих областях гена, которые не описаны на сегодняшний день [22]. С целью оценки гормональной активности аденомы и ее раз- меров необходим динамический контроль с проведением МРТ головного мозга и оценкой уровня пролактина сыворотки крови [23]. Пациентка нуждается в дальнейшем наблюдении полидис- циплинарной командой с целью исключения как эндокринных, так и неэндокринных проявлений синдрома МЭН-1 [24]. Заключение Изучение и обсуждение вопросов диагностики и дифферен- циальной диагностики гиперкальциемии остается сложным, но актуальным и необходимым инструментом для решения вопросов оптимизации ведения пациентов.