Новые подходы к лечению базалиомы. Клинический случай

Введение

Соматостатин был впервые выделен и описан P. Brazeau et al. в 1973 году как вещество, способное тормозить высвобождение гормона роста [1], в этом же году он был впервые синтезирован в лабораторных условиях.

Изначально соматостатин был выделен из гипоталамуса, однако впоследствии оказалось, что он синтезируется во многих клетках, расположенных вне его, в том числе в желудке, кишечнике, поджелудочной железе, в области периферических нервных окончаний, в надпочечниках и сетчатке глаза. Как и другие пептидные гормоны, сома тостатин взаимодействует с рецепторами плазматиче- ской мембраны, при этом различают 5 типов рецепторов, которые экспрессируются в гипофизе, органах пищева- рительной системы и других, а также присутствуют во многих опухолевых клетках [2–4].

Соматостатин и его синтетические аналоги применяются не только при акромегалии и опухолях гипоталамуса, но и при панкреатитах и панкреонекрозах, а также при хирургических вмешательствах на ЖКТ и при лечении свищей пищеварительного тракта в связи с ингибирующим действием на секрецию соляной кислоты, пепсина и гастрина в желудке, угнетающим действием на эндо- и экзокринную функции поджелудочной железы, а также угнетением моторной активности желудочно-кишечного тракта, секреторной активности печени, желудка и тон- кого кишечника [5, 6]. Препарат Октреотид (Octreotide) представляет собой аналог гормона соматостатина и относится к фармакологической группе «Гормоны гипо- таламуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты». В отличие от соматостатина, период полувыведения кото- рого составляет около 2–3 минут, период полувыведения препарата Октреотид составляет 100 минут, что делает возможным и целесообразным его применение для про- филактики осложнений при хирургических вмешательствах [7]. Эффективность и возможность применения в хирургической практике соматостатина и его производных была подробно рассмотрена и изучена в России и за рубежом [8–11], исследовалось использование препаратов в том числе при консервативной терапии послеоперационного хилоторакса, хилезного асцита [12–14]. Ряд исследователей получили положительный результат, применяя данные препараты в педиатрической практике [15–17]. В настоящее время Октреотид входит в список средств, рекомендованных в том числе в хирургической практике, код по МКБ-10 Z.100.

Наиболее распространенными заболеваниями слюнной железы являются сиаладенит, сиалолитиаз и паротит. После воспалительного процесса или травмы в результате закрытия общего протока или протока, отходящего от дольки железы, образуются ретенционные кисты, чаще в малых слюнных железах (нижней губы, щеки), реже – больших слюнных желез. Опухоли слюнных желез составляют по отношению к новообразованиям других органов 1–2%. Наиболее часто поражаются околоушные слюнные железы, реже – подчелюстные, подъязычная и малые слюнные железы [18–20]. При лечении доброкачественных новообразований слюнных желез опухолевый узел осторожно удаляется вместе с капсулой с последующим гистологическим исследованием удаленных тканей [21, 22].

В ряде научных работ рассматривалось положительное влияние препарата Октреотид при хирургическом лече- нии, затрагивавшем слюнные железы, – в частности, предотвращение развития и более быстрое закрытие слюнных свищей [23], а также лучший прогноз при пал- лиативных операциях на экскреторных железах [24], положительный эффект при добавлении Октреотида к консервативной терапии ксеростомии, вызванной луче- вым воздействием на большие слюнные железы [25], также исследовалось влияние препарата Октреотид на саливацию и концентрацию амилазы в секрете слюнных желез [26].

Материалы и методы

Настоящее исследование с результатами в формате экспертной оценки проводилось на базе отделения плас- тической хирургии Университетской клинической боль- ницы No1 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова во временном интервале май-ноябрь 2015 года. Целью исследования была оценка влияния препарата Октреотид, применяемо- го в пред- и послеоперационном периоде, на количество осложнений при хирургическом лечении, включавшем удаление или резекцию одной или более слюнных желез. Также оценивалась безопасность препарата Октреотид при использовании в послеоперационном периоде после операций на больших слюнных железах.

Исследование проводилось с очным участием и под руководством проф., руководителя отделения пласти- ческой хирургии, д.м.н. Решетова И.В. В исследовании приняли участие пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 лет, которым было выполнено хирургиче- ское вмешательство на одной или более больших слюнных железах в объеме резекции или удаления. Исключались из исследования пациенты с непереносимостью ком- понентов исследуемого препарата и общесоматической патологией в стадии декомпенсации. Препарат Октреотид вводился подкожно в дозировках, рекомендованных при профилактике осложнений при хирургических операциях на поджелудочной слюнной железе: 100 мкг за 1 час до хирургического вмешательства, затем по 100 мкг 3 раза в сутки на протяжении 7 дней подряд.

Контрольное обследование проводилось через 2 недели после хирургического лечения, результат оценивался по наличию или отсутствию послеоперационных осложнений – инфицирования раны, гематомы, серомы или лимфореи, такие осложнения, как синдром Фрея и парез лицевого нерва, не рассматривались в связи со значительной зависимостью частоты их развития от объема и тактики хирургического лечения.

Были предусмотрены критерии выхода пациента из исследования при невозможности проведения контроль- ного осмотра через 2 недели после хирургического лечения, при развитии аллергических реакций на компоненты препарата, полиорганной недостаточности или летальном исходе в период наблюдения.

В исследовании приняли участие 56 пациентов, про- ходивших хирургическое лечение в отделении пластической хирургии Университетской клинической боль- ницы No1 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Пациенты в возрасте 21–77 лет; среди них мужчин – 71,4% (40), женщин – 28,6% (16) были прооперированы; по поводу злокачественного новообразования, включая первичные операции, шейные и подчелюстные лимфаденэктомии, операции по поводу рецидивов и продолженного роста опухоли, реконструктивно-пластические операции после предшествующего лечения – 92,8% (52 пациента), также среди них – получавшие лучевую или химиотерапию в прошлом; по поводу доброкачественных новообразований слюнных желез – 7,2% (4 пациента); при этом была выполнена резекция или удаление околоушной слюнной железы в 71,4% (40 пациентов), одной подчелюстной слюнной железы или обеих – в 48,2% (24 пациента), одной подъязычной слюнной железы или обеих – в 14,2% (8 пациентов).

Результаты

За время наблюдения в послеоперационном периоде (в течение 2 недель) у пациентов на фоне стандартной терапии в сочетании с подкожными инъекциями Октреотида в указанной выше дозировке не было выявлено случаев развития инфицирования раны, гематомы или лимфореи; в 1,8% (1 случай) была выявлена серома околоушной области, потребовавшая дренирования послеоперационной раны на 5-е сутки после операции, дренаж был удален на 8-е сутки после операции с наложением отсроченных швов, после чего рана зажила первичным натяжением.

Также в 3,6% (2 случая) были отмечены участки диастаза швов послеоперационной раны, однако данных за связь данного осложнения с наличием кровотечения, лимфореи или развитием слюнного свища получено не было. В обоих случаях раны зажили вторичным натяжением, не потребовав дополнительного хирургического лечения.

Ни один из принявших участие в эксперименте пациентов не вышел из исследования, также у наблюдаемых пациентов не наблюдалось побочных или нежелательных явлений на введение препарата Октреотид.

Обсуждение

Одними из наиболее частых осложнений при хирургическом лечении больших слюнных желез являются инфициро- вание раны (2,3–3,8%), гематома (3,4–3,8%), серома/лимфорея (1,1–6,5%), синдром Фрея (1,7–4,8%) и парез лицевого нерва [27–29]. Как уже было указано, такие осложнения, как синдром Фрея и парез лицевого нерва, не рассматривались в связи со значительной зависимостью частоты их развития от объема и тактики хирургического лечения. Единственный случай развития учитываемого осложнения – серомы послеоперационной раны, составившей 1,8% всех случаев, можно считать хорошим показателем с учетом данных предше- ствующего опыта хирургического лечения, включающего резекцию или удаление одной или нескольких слюнных желез, кафедры пластической хирургии Университетской клинической больницы No1 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, а также данные мировой литературы. Особо следует отме- тить разнообразие выполненных операций, включающих резекцию одной слюнной железы при доброкачественном новообразовании (рис. 1), полное удаление одной слюнной железы по поводу доброкачественных или злокачественных новообразований (рис. 2), шейные лимфаденэктомии в связи с метастатическим поражением лимфатических узлов шеи или в профилактическом порядке (рис. 3), обширные резекции по поводу местно-распространенных опухолей (рис. 4), операции с одномоментным реконструктивным компонентом, включая реконструкцию свободным лоскутом с использованием микрохирургической техники (рис. 5). Особо следует отметить гладкий послеоперационный период пациентов, прошедших ранее лучевую терапию, так как в связи с пост лучевыми изменениями слюнных желез и прилежащих к ним мягких тканей у таких пациентов гораздо чаще встречаются не только послеоперационные осложнения, но и фоновые жалобы на ксеростомию и дискомфорт в полости рта.

В настоящее время проводится проспективное рандо- мизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах 2-й фазы по изучении эффективности Октреотида в профилактике развития слюнных свищей после хирургических операций по жизненным показаниям у пациентов, прошедших лучевую терапию. В ходе исследования также будут оцениваться секреторная активность слюнных желез и выраженность болевого синдрома. Режим дозирования соответствует дозам при профилактике хирургических осложнений на поджелу- дочной железе, 100 мкг перед операций и аналогичная доза трижды в день на протяжении двух недель после операции. Результаты исследования ожидаются в 2018 г. [30].

Помимо влияния препарата Октреотид непосредственно на рецепторы слюнных желез, следует рассмотреть возможный положительный эффект при резекции и удалении больших слюнных желез с точки зрения профилактики осложнений после хирургического вмешательства на органах лимфатической системы – учитывая соседствующее положение слюнных желез с лимфатическими узлами (подчелюстная и околоушная группы), возможность расположения лимфатических узлов, протоков и скопления лимфатической ткани внутри желез, а также выполнение резекции нижнего полюса околоушной слюнной железы или подчелюстной слюнной железы при шейной лимфаденэктомии [31]. Ранее исследована эффективность препарата Октреотид по этим показаниям, отмечено положи- тельное воздействие при лечении и профилактике лимфореи при хирургическом удалении подмышечных [32, 33], тазовых [34], шейных и подчелюстных [35] лимфатических узлов, лим- фодиссекциях при хирургических операциях по поводу рака желудка [36], а также в терапии массивных лимфорей после иссечения лимфатических мальформаций [37].

Выводы

Учитывая положительный опыт применения препарата Октреотид при хирургических операциях на больших слюнных железах, мы считаем целесообразным проведение дальней- ших клинических исследований с большим уровнем доказа- тельности. Помимо обоснованности применения Октреотида для профилактики осложнений, связанных с резекцией или удалением больших слюнных желез, особое внимание следует уделить положительному эффекту при терапии пациентов, прошедших лучевую терапию, затрагивавшую большие слюнные железы. В связи с положительным эффектом препарата Октреотид в профилактике и терапии осложнений, связанных с лимфатической системой, в том числе развития лимфорей и сером, перспективным видится его применение при проведении шейных лимфаденэктомий, при проведении которых могут быть резецированы или удалены подчелюстная или нижний полюс околоушной слюнной железы.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Brazeau P., Vale W., Burgus R., et al. Hypothalamic polypep tide that inhibits the secretion of immuno-reactive pituitary growth hormone Science. 1973;179:77–9.
2. Csaba Z., Peineat S., Dournaud P. Molecular mechanisms of somatostatin receptor trafficking. J Mol Endocrinol. February 1, 2012;48:R1–R12.
3. Csaba Z., Dournaud P. Cellular biology of somatostatin receptors. 2001;35(1):1–23.
4. Unger N., Ueberberg B., Schulz S., Saeger W., Mann K., Petersenn S. Differential expression of somatostatin receptor subtype 1-5 proteins in numerous human normal tissues. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120(08):482–489.
5. Гельфанд Б.Р., Бруневич С.З., Гройзик К.Л. Препараты соматостатина в неотложной панкреатологии: состояние и перспективы. Вестникинтенсивной терапии. 1998;3:19–24. Gelfand B.R., Brunevich S.Z., Groizik K.L. Somatostatin in urgent pancreatology: status and prospects. Intensive therapy bulletin. 1998;3:19–24.
6. Гринберг А.А., Затевахин И.И., Щеголев А.А. Хирургическая тактика при язвенных гастродуоденальных кровотечениях. М.: Принтэкспресс. 149 с. Grinberg A.A., Zatevakhin I.I., Schyogolev A.A. Syrgical tactics in ulcerous gastroduodenal bleedings. : Printexpress, 149 p.
7. Моисеенко С.В. Октреотид – перспективы клинического применения. Клиническая фармакология и терапия. 1998; 8:73–77. Moiseenko S.V. Octreotide: clinical use prospects. Clinical pharmacology and therapy. 1998;8:73–77.
8. Аль Сибунчи О.А., Павлычев А.В., Товмасян Р.С. Применение октреотида в хирургической гастроэнтерологии. М.: ГБОУ ВПО «РНИМУ имени Н И. Пирогова», 2013. 26 с. Al Sibunchi O.A., Pavlychev A.V., Tovmasyan R.S. Octreotide usage in surgical gastroenterology. M.: SBEI Pirogov Russian scientific research medical university. 2013. 26 p.
9. Hwang S.J., Lin H.C., Chang C.F., Lee F.Y., Lu C.W., Hsia H.C., et al. A randomized controlled trial comparing octreotide and vasopressin in the control of acute oesophageal bleeding. J Hepatol. 1992;16:320–5.
10. Christiansen J., Ottenjann R., Von Arx F. Placebo-controlled trial with the somatostatin analogue SMS 201-995 in peptic ulcer bleeding. 1989;97:568–74.
11. Binder M., Uhl W., Friess H., Malfertheiner P., Bachler M.W. Octreotide in the treatment of acute pancreatitis: results of a unicentric prospective trial with three different octreotide dosages. 1994;55(Suppl 1):20–3.
12. Rosti L., Bini R.M., Chessa M., Butera G., Drago M., Carminati M. The effectiveness of octreotide in the treatment of post-operative chylothorax. Eur J Pediatr. 2002;161:149–50.
13. Cheung Y., Leung M.P., Yip M. Octreotide for treatment of post-operative chylothorax. J Pediatr. 2001;139:157–9.
14. Bhatia C., Pratap U., Slavik Z. Octreotide therapy: a new horizon in treatment of iatrogenic chyloperitoneum. Arch Dis Child. 2001;85:234–5.
15. Al-Hussaini A., Butzner D. Therapeutic Applications of Octreotide in Pediatric Patients. Saudi J Gastroenterol. 2012 Mar-Apr;18(2):87–94.
16. Tissieres P., Bugmann P., Rimensberger P.C., Mentha G., Lencoultre C., Belli D.C. Somatostatin in the treatment of pancreatic pseudocyst complicating acute pancreatitis in a child with liver transplantation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000;31:445–7.
17. Lam J.C., Aters S., Tobias J.D. Initial experience with octreotide in the pediatric population. Am J Ther. 2001;8:409–15.
18. Eskander A., Irish J., Freeman J., Gullane P., Gilbert R., Groome P.A., Hall S.F., Urbach D.R., Goldsteinco D.P. Overview of major salivary gland cancer surgery in Ontario (2003–2010). J Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;43(1):50.Toronto, On: Canadian Cancer Society; 2013. [updated May, 2013; cited March 15, 2014]. Available from: http://www.cancer.ca/en/en/cancer- information/cancer-type/salivary-gland/statistics/?region=ns.
    
19. Speight P.M., Barrett A.W. Salivary gland tumours. Oral Dis. 2002;8(5):229–240.
20. Ellis G.L., Auclair P.L. Tumors of the salivary glands. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1996. Benign epithelial neoplasms: 57–68. Rosai J. (Series Editor) Atlas of tumor pathology: series 3, fascicle 17.
21. Papadogeorgakis N., Skouteris C.A., Mylonas A.I., Angelopoulos A.P. Superficial parotidectomy: technical modifications based on tumour characteristics. Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery. December 2004; 32(6): 350–353.
22. Spinell C., Ricci E., Berti P., Miccoli P. Postoperative salivary fistula: Therapeutic action of octreotide. Surgery (Impact Factor: 3.38). 02/1995;117(1):117–8.
23. Harvey M., Dunlop R. Octreotide and the secretory effects of advanced cancer. Palliative medicine 1996;10:346–7.
24. Belzile M., St-Amant M., Mathieu D., Doueik A.A., Fortier P.H., Dorion D. Radiation-induced xerostomia: is octreotide the solution? Otolaryngol Head Neck Surg. 2009;38(5):545–51.
25. Loguercio C., de Sio I., Romano M., del Vecchio Blanco C., Coltorti M. Effect of somatostatin on salivary secretion in man. Digestion. 1987;36(2):91–5.
26. Bova R., Saylor A., Coman W.B. Parotidectomy: review of treatment and outcomes. ANZ J Surg 2004;74:563–568.
27. Papaspyrou G., Werner J.A., Sesterhenn A.M. Transcervical extirpation of the submandibular gland: the University of Marburg experience. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2014;271(7):2009–2012.
28. Upton D.C., McNamar J.P., Connor N.P., Harari P.M., Hartig G.K. Parotidectomy: ten-year review of 237 cases at a single institution. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;136(5):788–92.
29. Weinberger J. Octreotide VS Placebo in Prevention of Salivary Fistulae After Post Radiation Salvage Surgery. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02437825.
30. Nageris B., Feinmesser R. Complications of parotidectomy: Surgical techniques of repair. Operative Techniques in Otolaryngology-Head and Neck Surgery. 1996;7(4):374–376.
31. Carcoforo P., Soliani G., Maestroni U., Donini A., Inderbitzin D., Hui T.T., Lefor A., Avital I., Navarra G. Octreotide in the treatment of lymphorrhea after axillary node dissection: a prospective randomized controlled trial. J Am Coll Surg. 2003;196(3):365–9.
32. Mahmoud S.A., Abdel-Elah K., Eldesoky A.H., El-Awady S.I. Octreotide can control lymphorrhea after axillary node dissection in mastectomy operations. Breast J. 2007;13(1):108–09.
33. Kim W.T., Ham W.S., Koo K.C., Choi Y.D. Efficacy of octreotide for management of lymphorrhea after pelvic lymph node dissection in radical prostatectomy. Urology. 2010 Aug;76(2):398–401. doi: 10.1016/j. urology.2009.04.104. Epub 2010 Mar 25.
34. Campisi C.C., Boccardo F., Piazza C., Campisi C. Evolution of chylous fistula management after neck dissection. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;21(2):150–6.
35. Sheng-Zhang L., Hong-Fei T., Zhong-Lin N., Yao-Jun Y., Tao Y., Wei Z. Treatment and prevention of lymphorrhea after radical gastrectomy of gastric cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2009;135(4):613–6.
36. Suver D.W., Perkins J.A., Manning S.C. Somatostatin treatment of massive lymphorrhea following excision of a lymphatic malformation. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2004;68(6):845–50.