Фотобиомодуляция орального мукозита при химиолучевой терапии рака головы и шеи

В статье представлены результаты наиболее значимых исследований, посвященных изучению эффектив- ности фотобиомодуляции (ФБМ) при лечении орального мукозита (OM) у пациентов, получающих лучевую (ЛТ) или химиолучевую терапию (ХЛТ) по поводу рака головы и шеи (РГШ). По данной проблеме провели анализ баз данных Scopus, WoS, MedLine и нашли 55 источников. В обзоре рассмотрены различные экс- периментальные и клинические аспекты проведения ФБМ при профилактике и лечении ОМ во время ЛТ или ХЛТ РГШ, рекомендуемые параметры ФБМ и направления. 

В экспериментальных исследованиях установлено, что ФБМ улучшает и ускоряет репарацию тканей, что связано с улучшением внутриклеточного метаболизма кальция и ускорением синтеза АТФ в митохондриях. Проведена оценка влияние лазерного света с разными длинами волн на окислительный стресс in vivo у онкологических пациентов, страдающих ОМ, и in vitro у двух типов клеток, которые в большом количест- ве присутствуют в воспаленной слизистой оболочке полости рта: нейтрофильных полиморфноядерных гранулоцитов и кератиноцитов. Установлено, что ФБМ по-разному влияет на окислительно-восстанови- тельное состояние полиморфноядерных гранулоцитов и кератиноцитов в зависимости от используемой длины волны, что побуждает к проверке протокола с несколькими длинами волн. Исследовали различия в экспрессии генов в кератиноцитах слизистой оболочки полости рта у пациентов, получавших ФБМ, и попытались связать молекулярные механизмы с клиническими данными. Было обнаружено, что гены, которые индуцируются во время дифференцировки эпидермальных кератиноцитов человека, были ак- тивированы, в то время как гены, связанные с цитотоксичностью и иммунным ответом, были подавлены в группе с использованием лазерного излучения. Представлены данные, свидетельствующие о том, что гены HLA и IRF являются основными генами, регулируемыми ФБМ в профилактике ОМ у пациентов с РГШ после ХЛТ. При этом регуляция иммунной системы с помощью ФБМ является основным действием в профилактике ОМ. Установлено, что a-1-антитрипсин слюны (A1AT) и фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF), могут быть потенциальными прогностическими биомаркерами тяжелого ОМ, вызванного онкологическим лечением. Современные успехи клинической ФБМ повысили приверженность пациентов лечению рака, улучшили качество жизни и результаты лечения. ФБМ может иметь потенциальное приме- нение при лечении широкого спектра побочных эффектов ЛТ и ХЛТ у пациентов, получающих лечение по поводу РГШ. Перспективно применение ФБМ и в сочетании с другими медицинскими технологиями. В нескольких клинических исследованиях оценивали ФБМ в сочетании с фотодинамической терапией (ФДТ) для лечения OM. Продемонстрировали, что комплексный вариант ФБМ+ФДТ приводил к значительно более короткому времени заживления по сравнению с применением только ФБМ. Анализ рандомизированных клинических исследований ФБМ ОМ у пациентов, проходящих лечение РГШ, с последующим изучени- ем экономической эффективности терапии, показал, что последняя была клинически эффективной и рентабельной. При этом внедрение ФБМ в поддерживающую терапию пациентов, перенесших ЛТ РГШ, приносит пользу и пациенту, и медицинской системе, снизив заболеваемость и затраты, связанные с ОМ. Заключение. Предлагаемые параметры облучения и дозиметрические параметры ФБМ, которые потен- циально эффективны при ОМ, служат руководством для будущих исследований. При этом необходимо, чтобы такие исследования включали выяснение влияния ФБМ на исходы лечения РГШ. Благодаря лучше- му пониманию механизмов действия и совершенствованию дозиметрии ФБМ поднялась на качественно новый уровень развития. Последние достижения ФБМ демонстрируют, что в дальнейшем эта медицин- ская технология будет способствовать успешному лечению все более широкого спектра осложнений, развивающихся при лечении РГШ. 

Ключевые слова: фотобиомодуляция, низкоуровневая лазерная терапия, низкоинтенсивное лазерное излучение, низкоуровневая светотерапия, оральный мукозит, орофациальные осложнения, рак головы и шеи, химиотерапия, лучевая терапия, профилактика, поддерживающая терапия, токсичность, каче- ство жизни, рентабельность, АТФ, альфа-1-антитрипсин, факторы, тормозящие миграцию макрофагов, слюнные белки 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

The article presents the results of the most significant studies on the effectiveness of photobiomodulation (PBM) in the treatment of oral mucositis (OM) in patients receiving radiation or chemoradiotherapy for head and neck cancer (HNC). On this issue, we analyzed the Scopus, WoS, MedLine databases and found 55 sources. In the review, we reviewed various experimental and clinical aspects of performing PBM in the prevention and treatment of OM during radiotherapy (RT) or chemoradiation therapy (CRT) HNC, recommended PBM parameters, and directions for future research. The descriptive overview and presentation of the PBM parameters is based on current data and expert opinion. 

In experimental studies, it was found that PBM improves and accelerates tissue repair, which is associated with an improvement in intracellular calcium metabolism and an acceleration of ATP synthesis in mitochondria. The effect of laser light with different wavelengths on oxidative stress in vivo in oncological patients suffering from OM and in vitro in two types of cells that are present in large numbers in the inflamed oral mucosa: neutrophil polymorphonuclear granulocytes and keratinocytes was evaluated. It has been established that PBM has a different effect on the redox state of polymorphonuclear granulocytes and keratinocytes depending on the wavelength used, which prompts the verification of the protocol with several wavelengths. Differences in gene expression in oral mucosal keratinocytes in patients treated with PBM were investigated and an attempt was made to link molecular mechanisms to clinical data. It was found that genes that are induced during human epidermal keratinocyte differentiation were upregulated, while genes associated with cytotoxicity and immune response were downregulated in the laser radiation group. Data are presented indicating that the HLA and IRF genes are the main genes regulated by the PBM in the prevention of OM in patients with HNC after CRT. At the same time, the regulation of the immune system with the help of PBM is the main action in the prevention of OM. It has been established that salivary alpha-1 antitrypsin (A1AT) and macrophage migration inhibitory factor (MIF) can be potential predictive biomarkers of severe cancer-induced OM. Recent advances in clinical PBM have increased patient adherence to cancer treatment, improved quality of life and treatment outcomes. PBM may have potential use in the treatment of a wide range of side effects of RT and CRT in patients treated for HNCThe use of PBM in combination with other medical technologies is also promising. Several clinical studies have evaluated PBM in combination with photodynamic therapy (PDT) for the treatment of OM. It was demonstrated that the complex variant of PBM+PDT led to a significantly shorter healing time compared to the use of PBM alone. An analysis of randomized clinical trials of OM PBM in patients treated with HNC, followed by a study of the cost-effectiveness of therapy, showed that the latter was clinically effective and cost-effective. At the same time, the introduction of PBM into the maintenance therapy of patients who underwent RT HNC benefits both the patient and the medical system, reducing the incidence and costs associated with OM. 

Conclusion. Suggested exposure parameters and dosimetric parameters for PBM that are potentially effective in OM provide guidance for future research. At the same time, it is necessary that such studies include elucidation of the effect of PBM on the outcomes of treatment with HNC. Thanks to a better understanding of the mechanisms of action and the improvement of dosimetry, PBM has risen to a qualitatively new level of development. Recent advances in PBM demonstrate that in the future this medical technology will contribute to the successful treatment of an increasingly wide range of complications that develop in the treatment of HNC. 

Key words: photobiomodulation, PBM, low-level laser therapy, LLLT, low-level light therapy, oral mucositis, orofacial complications, head and neck cancer, chemotherapy, radiation therapy, prevention, supportive care, toxicity, quality of life, cost-effectiveness, ATP, alpha-1- antitrypsin, factors inhibiting macrophage migration, salivary proteins. 

Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. There was no funding for this study

Введение 

Стандартным терапевтическим подходом к местнораспро- страненному раку головы и шеи (РГШ) является оптимальное использование лучевой терапии (ЛТ) с сопутствующей химиоте- рапией или без нее [1]. Современные методы планирования ЛТ и использование поддерживающей терапии полости рта снизили частоту возникновения острой радиационно-индуцированной токсичности [2]. 

Тем не менее почти все пациенты с РГШ страдают орофа- циальными, орофарингеальными и шейными осложнениями в результате проведения ЛТ или химиолучевой терапии (ХЛТ). Тяжесть осложнений варьируется в зависимости от типа и локализации опухоли, режима и интенсивности применяемого лечения, а также индивидуальных характеристик пациента. У большинства больных осложнения связаны со значительными заболеваемостью и смертностью, что приводит к увеличению использования ресурсов здравоохранения и может поставить под угрозу соблюдение пациентом протоколов лечения рака, что приведет к неоптимальным результатам. У большинства пациентов развиваются множественные осложнения, которые приводят к значительному бремени болезни и отрицательно сказываются на качестве жизни больных [3]. 

Наиболее частыми осложнениями лечения рака ротовой поло- сти и шеи являются оральный мукозит, дисфагия, дисгевзия, гипосаливация или ксеростомия, остеонекроз, лучевой дерма- тит, лимфедема головы и шеи и тризм [4]. 

Оральный мукозит при химиолучевом лечении РГШ 

Оральный мукозит (ОМ) является наиболее частым и изнури- тельным острым воспалительным осложнением, связанным с лечением РГШ, и может привести к незапланированным пере- рывам в лечении из-за сильной боли и дисфагии [5]. Наличие тяжелого ОМ особенно негативно влияет на качество жизни пациентов, проходящих лечение РГШ [6]. 

Современное понимание патогенеза химиолучевого ОМ в значительной степени основано на полученных в опытах на моделях животных результатах, которые документируют мно- гофакторную природу этого воспалительного состояния и подразумевают каскад взаимосвязанных событий во многих тканевых компартментах, что отражено в пятифазной модели ОМ, основанной на определенной последовательности событий после цитотоксического лечения, а именно, инициации, разви- тия реакции и генерации сигнальных посредников, усиления и передачи сигнала, изъязвления и воспаления, и, наконец заживления. Воспаление, вызванное образованием избыточ- ных активных форм кислорода (АФК), и активация ядерного фактора-кB (NF-κB), являются ключевыми факторами в его патобиологии. Последующие исследования в патогенезе мукозита выявили микроваскулярное повреждение, образование провоспалительных цитокинов, взаимодействия хозяина и микробиома и изменения внеклеточного матрикса. Кроме того, ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и ингибиторы рецептора тирозинкиназы (TKI), вводимые в виде отдельных препаратов или в сочетании с ХЛТ, могут усиливать ОМ или вызывать появления дополнительных симптомов [3]. 

ОМ представляет собой ятрогенное состояние эритематозных воспалительных изменений, которое имеет тенденцию возникать на щечных и губных поверхностях, вентральной поверхности языка, дне рта и мягком небе у пациентов, получающих ЛТ и ХЛТ [7]. ОМ поражает практически всех пациентов, которым прово- дится ХЛТ по поводу РГШ [3]. Развитие ОМ приводит к сильной боли и отеку, с которыми может быть трудно справиться у уже ослабленных пациентов [8]. Возможности же эффективного лечения ОМ ограничены. 

Потребность в эффективном вмешательстве и контроле мукозита еще больше возрастает, когда мы начинаем осозна- вать широту вторичных осложнений, связанных с разрушением слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта. Хотя уже давно признано, что острый мукозит на сегодняш- ний день является самым большим предиктором хронической дисфункции кишечника, связанной с лучевой терапией орга- нов малого таза, все больше данных свидетельствуют о том, что мукозит также является предиктором инфекции, реакции «трансплантат против хозяина», недоедания/кахексии, боли, усталости, когнитивных нарушений и даже кардиотоксичности. Новым достижением в этой области знаний будет облегчение острой и хронической токсичности, и смягчение хронической заболеваемости за счет персонализированной профилактики острых повреждений. Лечение острой фазы тяжелого мукозита требует интенсивной стационарной поддерживающей терапии, такой как внутривенное введение жидкостей и электролитов, парентеральное питание и опиоидные анальгетики, что значи- тельно влияет на качество жизни в течение многих недель или месяцев. Эта область требует неотложного внимания не только для уменьшения страданий пациентов, но и для смягчения огромных экономических затрат в этом секторе. Вот почему исследования в данной области будут продолжать оставаться движущей силой для достижения успеха в защите будущих пациентов от мукозита [9]. 

Использование фотобиомодуляции при ОМ 

Несмотря на то что были проведены многочисленные иссле- дования, анализирующие профилактику и лечение радиацион- но-индуцированного мукозита полости рта, до недавнего вре- мени было мало надежных данных, которыми можно было бы руководствоваться в повседневной клинической практике [10]. 

При этом поддерживающая терапия, направленная на устра- нение этих осложнений, должна продолжаться с момента постановки первоначального диагноза РГШ, до и во время лечения, и последующей реабилитации. Однако многие вме- шательства имеют ограничения и носят преимущественно пал- лиативный характер. Среди доступных мер поддерживающей терапии ОМ значительную перспективу показало использова- ние фотобиомодуляции (ФБМ), такой как лазерная и другая световая терапия [11]. 

ФБМ определяется как форма светотерапии. Видимый, инфракрасный и ближний инфракрасный свет поглощается эндогенными хромофорами, запуская биологические реакции, которые не являются термическими или цитотоксическими, посредством фотохимических или фотофизических явлений, что приводит к физиологическим изменениям [12]. ФБМ улуч- шает и ускоряет репарацию тканей, что связано с улучшением внутриклеточного метаболизма кальция и ускорения синтеза АТФ в митохондриях [13]. ФБМ оказывает положительное вли- яние на лечение красного плоского лишая полости рта, реци- дивирующего афтозного стоматита, гипосаливации, вульгарной пузырчатки, рецидивирующего простого герпеса, синдрома жжения во рту, остеонекроза челюсти, связанного с бисфос- фонатами, невралгии тройничного нерва, паралича лицевого нерва, географического языка и хронического синусита. ФБМ может быть эффективной (в качестве альтернативного лечения или в сочетании с другими видами терапии) для облегчения симптомов или полного лечения заболеваний полости рта [14]. 

С каждым годом расширяются знания о современной кли- нической доказательной практике и эффективности ФБМ при лечении ОМ у онкологических пациентов с РГШ [15]. Многие исследования показали, что ФБМ во время ХЛТ или ЛТ эффек- тивна для профилактики и лечения ОМ [16]. Мета-анализ R.J. Bensadoun в 2012 г. сообщает об 11 рандомизированных пла- цебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов, получавших лечение РГШ, где относительный риск развития ОМ может быть значительно снижен благодаря использова- нию ФБМ, но используемая доза должна составлять от 1 до 6 Дж/см2. Еще одно важное преимущество ФБМ заключается в отсутствии сообщений о значительной токсичности in vivo [17]. Показана безопасность ФБМ при лечении опухолей и ее потен- циал в качестве радиосенсибилизатора в сочетании с ЛТ [18]. 

В 2004 г. Исследовательская группа по изучению мукозита Многонациональной ассоциации поддерживающей терапии при раке и Международного общества онкологии полости рта (MASCC/ISOO) опубликовала первое клиническое руководство по лечению ОМ, основанное на фактических данных, полученных на тот момент. А в 2007 г. в журнале «Cancer» были опубликованы рекомендации по терапии мукозита [19]. Впоследствии другие организации также опубликовали рекомендации по терапии ОМ. Руководства, опубликованные Европейским обществом медицинской онкологии, являются прямым заимствованием руководства MASCC/ISOO, которое представляет собой ведущие клинические рекомендации, в которых предлагается ФБМ для профилактики OM у пациентов, получавших ЛТ по поводу РГШ. Доказательства были получены в результате высококачествен- ных исследований с использованием конкретных параметров ФБМ. При этом авторы отметили необходимость проведения дальнейших исследований по определению оптимальных пара- метров ФБМ для каждого метода лечения рака [20]. В 2019 г. после расширенных многоцентровых клинических испытаний и многочисленных систематических обзоров, совместная рабочая группа MASCC/ISOO согласовала новые обновленные рекомен- дации [11]. Группа по изучению мукозита MASCC/ISOO периодически обновляет рекомендации на основе самых последних данных, подтверждающих несколько вариантов лечения ОМ, вызванного ХТ и ХЛТ при терапии опухолей головы и шеи [21]. 

Вместе с тем плохое понимание механизмов, посредством которых свет взаимодействует с биологическими тканями, а также неоднородность источников света и протоколов, использу- емых различными исследователями, значительно ограничивает применение ФБМ. АФК массово генерируются на ранних стадиях ОМ и играют важную роль в патогенезе воспаления в целом. K. Rupel и соавт. сообщают о результатах клинического и экспери- ментального исследования, направленного на оценку влияния лазерного света с разными длинами волн на окислительный стресс in vivo у онкологических пациентов, страдающих ОМ, и in vitro у двух типов клеток (нейтрофильных полиморфноядерных гранулоцитов и кератиноцитов), которые в большом количестве присутствуют в воспаленной слизистой оболочке полости рта. В дополнение к стандартным методам обнаружения АФК авторы использовали генетически кодируемый сенсор roGFP2-Orp1, позволяющий проводить специфическую, количественную и динамическую визуализацию окислительно-восстановительных событий в живых клетках в ответ на окислительный стресс и ФБМ. В процессе исследования обнаружили, что разные длины волн по-разному модулируют продукцию АФК. В частности, лазерный свет с длиной волны 660 нм увеличивает выработку АФК при применении до или после окислительного стимула. Напротив, лазерный свет с длиной волны 970 нм проявляет умеренную антиоксидантную активность как в слюне пациентов с ОМ, так и в обоих типах клеток. Наиболее заметное снижение уровней АФК было обнаружено в клетках, подвергшихся воз- действию либо лазерного света с длиной волны 800 нм, либо комбинации трех длин волн. Исследование продемонстрировало, что ФБМ по-разному влияет на окислительно-восстановитель- ное состояние как полиморфноядерных гранулоцитов, так и кератиноцитов в зависимости от используемой длины волны, и в клинических условиях побуждает к проверке протокола с несколькими длинами волн [22]. 

H.S. Antunes и соавт. в своем исследовании оценили различия в экспрессии генов в кератиноцитах слизистой оболочки поло- сти рта у пациентов, получавших ФБМ-терапию, и попытались связать молекулярные механизмы с клиническими данными. С июня 2009 по декабрь 2010 г. 27 пациентов были включены в рандомизированное двойное слепое пилотное исследование. Результаты исследования показали, что гены, которые, как известно, индуцируются во время дифференцировки эпидер- мальных кератиноцитов человека, были активированы, в то время как гены, связанные с цитотоксичностью и иммунным ответом, были подавлены в группе с использованием лазер- ного излучения. Результаты исследования свидетельствуют о том, что более низкая частота развития ОМ, связанная с ФБМ, может быть коррелирована с активацией генов, участвующих в дифференцировке кератиноцитов [23]. 

B. Arjmand и соавт. представили данные, свидетельствующие о том, что гены HLA и IRF являются основными генами, регулиру- емыми ФБМ в профилактике ОМ у пациентов с РГШ после ХЛТ. С другой стороны, регуляция иммунной системы с помощью ФБМ является основным действием в профилактике ОМ [24]. 

N.R. Palmier и соавт. установили, что a-1-антитрипсин слюны (A1AT) и фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF) могут быть потенциальными прогностическими биомарке- рами тяжелого ОМ, вызванного онкологическим лечением. Корреляция экспрессии MIF при тяжелом ОМ, по-видимому, совместима с его физиологической провоспалительной ролью. Эти результаты открывают большие возможности для использова- ния показателей MIF и A1AT в слюне в качестве прогностических маркеров для эффективных терапевтических вмешательств, таких как ФБМ [25]. 

Целью экспериментального проспективного двойного сле- пого рандомизированного контролируемого исследования F. Marín-Conde и соавт. явилась оценка эффективности лазерной ФБМ в качестве профилактической и терапевтической проце- дуры для лечения мукозита полости рта и ротоглотки, выз- ванного ХЛТ, у пациентов с диагнозом плоскоклеточный рак полости рта. В окончательную выборку вошли 26 пациентов: 11 (42,3%) – в исследуемой группе и 15 (57,7%) – в контрольной группе. Средний возраст пациентов составил 60,89±9,99 года. Статистически значимые различия между группами наблюда- лись с 5-й недели онкологического лечения: 72,7% пациентов, получавших ФБМ, показали нормальную слизистую оболочку (мукозит 0 степени), в то время как в контрольной группе 20,0% пациентов показали мукозит 0 степени и 40,0% – мукозит 2-й степени (р<0,01). Было убедительно показано, что лазерная ФБМ снижает частоту и тяжесть мукозита у пациентов, получавших ЛТ и ХЛТ [26]. 

Рандомизированное клиническое исследование J.B.L. Dantas и соавт. было направлено на оценку влияния лазерной ФБМ на профилактику ОМ, гипофункции слюны и отраженной боли у пациентов с РГШ. В проведенной работе пациенты были разде- лены на 2 группы: основную группу (n=30) – с проведением ФБМ и контрольную группу (n=24). Лазерное излучение в основной группе проводили при следующих параметрах: длина волны – 660 нм, плотность мощности – 86,7 мВт/см2 и плотность дозы – 2 Дж/см2. В контрольной группе проводилась имитация ФБМ без проведения лазерного излучения. В обеих группах было отмечено значительное увеличение степени ОМ (р<0,01). Что касается ОМ, слюноотделения и боли в полости рта, то между группами не было значительных различий. Но хотя развитие ОМ существенно не отличалось в зависимости от использования лазерной ФБМ, тяжесть ОМ была ниже у пациентов, которые прошли лазерную терапию, по сравнению с пациентами из контрольной группы [27]. 

A.F.L. Martins и соавт. изучили про- и противовоспалительные цитокины и уровни нитритов в слюне у пациентов с РГШ, получа- ющих ФБМ в сочетании с Программой профилактического ухода за полостью рта (РОСР), с целью разработки профилактики и контроля OM во время ФБМ, связанной или не связанной с про- токолом химиотерапии. В представленном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании 48 пациентов были случайным образом разделены на 2 группы: основную группу (n=25) с использованием ФБМ и контрольную группу (n=23). В основной группе пациентам проводили ФБМ в сочетании с POCP. В контрольной группе пациенты были представлены только в POCP. Образцы слюны собирали на 1-м (исходном уровне), 7, 14, 21 и 30-м сеансах ФБМ, а также определяли уровни интерлейкина-6 (ИЛ-6), ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12p70, ИЛ-1β, и фактор некроза опухоли α (ФНО-α). Уровни нитритов изме- ряли колориметрическим методом. ОМ оценивали по шкалам ВОЗ и Национального института рака. У пациентов в группе с использованием ФБМ отмечали менее тяжелую форму ОМ. Было отмечено, что ФБМ имеет тенденцию стабилизировать уровни концентрации нитрита. Концентрация ИЛ-1β была свя- зана с более выраженным ОМ. Исследование показало, что ФБМ способствовала увеличению концентрации ИЛ-12p70, ФНО-α и ИЛ-10. Авторы убедительно продемонстрировали эффектив- ность ФБМ в профилактике и контроле тяжелой формы ОМ [28]. В настоящее время продолжаются многочисленные иссле- дования по разработке оптимальных протоколов ФБМ [29, 30]. Продемонстрирована результативность ФБМ при лечении ОМ у пациентов с запущенным плоскоклеточным раком полости рта [31]. Показано, что ФБМ эффективна не только в профилак- тике, но и в лечении тяжелого ОМ [32–35]. При этом выявлена умеренная приверженность больных РГШ протоколу ФБМ, а раз- витие более тяжелых степеней ОМ было связано с отсутствием посещения плановых сеансов ФБМ [36]. В рамках обновления Руководства по клинической практике 2015 г. по профилактике ОМ предложено применять ФБМ (620–750 нм) также и у детей с РГШ, которым проводится ЛТ [37]. ФБМ продемонстрировала среднее сокращение времени полного разрешения ОМ на 4,21 дня у пациентов в основной группе, по сравнению с контрольной, в которой не проводили лазерное облучение [38]. ФБМ эффек- тивна для контроля боли, вызванной ОМ и радиодерматитом, и может снизить потребность больных в анальгетиках [39]. ФБМ при ОМ также снижала потерю массы тела и предотвращала снижение индекса массы тела у пациентов, перенесших ХЛТ по поводу РГШ [40]. При этом проведение ФБМ при лечении побочных эффектов противоопухолевой терапии способствоала 

улучшению качеству жизни больных РГШ [41]. Экспериментальное исследование, направленное на оценку 

влияния ФБМ на модель ксенотрансплантата, полученного от пациента с плоскоклеточным раком полости рта, показало, что ФБМ не влияла на поведение этой модели и продемонстриро- вало безопасность при использовании ФБМ у онкологических больных [42]. Кроме того, одно клиническое исследование, в котором в течение 8 лет наблюдали за больными РГШ, полу- чавшими ФБМ-терапию, показало значительное преимущество в выживаемости этих пациентов по сравнению с контрольной группой [43]. 

Очень ценными представляются рекомендации международ- ной междисциплинарной группы клиницистов и исследовате- лей, обладающих опытом в области поддерживающей терапии при раке и/или клиническом применении и дозиметрии ФБМ. Миссия этой группы состояла в том, чтобы определить потен- циальные показания для ФБМ при лечении побочных эффектов противоопухолевой терапии, разработать протоколы исследова- ния ФБМ, определить подтвержденные показатели результатов и проверить эффективность и безопасность предлагаемых протоколов для лечения осложнений, связанных с терапией рака. По итогам работы данной группой исследователей была предложена следующая схема лечения ОМ: длина волны излу- чения 633–685 или 780–830 нм, выходная мощность излучения от 10 до 150 мВт, плотность энергии – 2–3 Дж/см2 и не более 6 Дж/см2 на обрабатываемой поверхности ткани. Проводится от 2–3 раз в неделю до ежедневного, использование последо- вательных внутриротовых аппликаций на отдельных участках слизистой оболочки, а не сканирование всей поверхности сли- зистой оболочки. Верхний предел безопасности был установлен в качестве меры предосторожности, поскольку в настоящее время нет клинических данных, определяющих безопасный верхний предел. Тип излучения непрерывный или импульсный (<100 Гц), т.к. низкочастотный импульсный свет может быть лучше, чем непрерывный волновой свет для заживления ран или предотвращения травм. Экстраорально проводимая ФБМ может быть эффективна для лечения ОМ слизистой оболочки щеки, преддверия и внутренней эпителиальной поверхности губ, что может применяться в сочетании с внутриротовым устрой- ством [3]. 

Однако существуют разногласия относительно побочных эффектов ФБМ на злокачественную опухоль и раковые ство- ловые клетки. A.M.C. Ibarra и соавт. успешно разрешили эти разногласия и продемонстрировали скептикам, что ежедневная ФБМ с использованием лазерного излучения плотностью дозы 3 и 6 Дж/см2 показала ингибирующий эффект на клеточную жизнеспособность и не способствовала самообновлению опу- холевых и раковых стволовых клеток [44]. ФБМ не приводит к пролиферации опухолевых клеток и не мешает противоопу- холевому эффекту ЛТ и ХЛТ, если опухоль находится в поле действия ФБМ [45]. Были показано, что ФБМ не усугубляет течения РГШ [46]. 

Schalch T.D. и соавт. прямо указывают, что ФБМ снижает жизнеспособность клеток плоскоклеточного рака полости рта. Основываясь на результатах своего исследования, авторы утвер- ждают, что при параметрах, рекомендованных при лечении ОМ, облучение с длиной волны 780 нм (70 мВт, 4 Дж/см2) оказалось наиболее безопасным и приводило к снижению жизнеспособ- ности клеток, индукции апоптоза и снижению миграционной способности опухолевых клеток [47]. 

Более того, в исследовании T.B. Brandão и соавт. профилак- тическое использование ФБМ не влияло на результаты лечения первичного рака, появление рецидивов или новых первичных опухолей, и выживаемость у пациентов с запущенным местно- распространенным плоскоклеточным раком полости рта [48]. 

Перспективно применение ФБМ и в сочетании с другими медицинскими технологиями. В нескольких клинических иссле- дованиях оценивали ФБМ в сочетании с ФДТ для лечения OM. Тридцать один пациент был разделен на 2 группы. I группа (n=17) получила только ФБМ, состоящую из облучения низкоин- тенсивным лазером (длина волны 660 нм, непрерывный режим, плотность энергии 142 Дж/см2) один раз в неделю в течение 4 недель. II группа (n=14) получила комбинацию ФБМ и ФДТ с использованием куркумина в качестве фотосенсибилизатора. Пациентам было рекомендовано полоскать рот 20 мл раствора куркумина в течение 5 минут. Ротовую полость облучали синим светодиодом (мощность 1200 мВ, длина волны 468 нм) в течение 5 минут. Самостоятельная ФБМ и ФБМ в сочетании с ФДТ при- вели к значительному снижению степени ОМ (p<0,01). При этом комплексный вариант ФБМ+ФДТ приводил к значительно более короткому времени заживления по сравнению с применением только ФБМ (p=0,0321) [49]. 

Проведенный систематический обзор и мета-анализ рандоми- зированных клинических исследований ФБМ ОМ у пациентов, проходящих лечение РГШ, с последующим анализом экономи- ческой эффективности терапии, показал, что последняя была клинически эффективной и рентабельной [50]. 

Бразильские ученые провели исследование, направленное на оценку эффективности ФБМ в сочетании с Программой профилактического ухода за полостью рта (POCP), по сравне- нию с проведением только POCP при лечении ОМ полости рта, вызванного ЛТ. Результаты данной работы свидетельствуют о положительном влиянии POCP на пациентов с РГШ, прошедших ЛТ. ФБМ, связанная со строгой POCP, продемонстрировала удовлетворительный контроль побочных эффектов со стороны полости рта, снижение воздействия на качество жизни и прерывание режима ЛТ из-за тяжелого ОМ [51]. 

Была проведена оценка экономической эффективности ФБМ, с точки зрения поставщика медицинских услуг, которая проводилась в рамках рандомизированного двойного слепого кли- нического исследования. Участники были случайным образом распределены в 2 группы: основную группу (n=25) с использо- ванием ФБМ и контрольную группу (n=23). Участники основной группы получили ФБМ вместе с POCP. В контрольной группе пациенты проходили только POCP. Результаты исследования показали, что проведение ФБМ в сочетании с POCP более эко- номически эффективно, чем проведение только POCP, особенно в предотвращении развития тяжелой ОМ. ФМБ показала себя как весьма многообещающая терапия, особенно во избежание вынужденных перерывов в онкологическом лечении [52]. 

Таким образом, внедрение ФБМ в поддерживающую терапию пациентов, перенесших ЛТ РГШ, приносит пользу и пациенту, и медицинской системе, снизив заболеваемость и затраты, связанные с ОМ [53]. 

ОМ является частым и инвалидизирующим побочным эффек- том ЛТ. Следует приложить все усилия для снижения частоты и тяжести ОМ, чтобы улучшить качество жизни пациентов и оптимизировать поддерживающую терапию. ФБМ рутинно не используется, несмотря на доказанную эффективность и четкие рекомендации. Эта технология показала очень хорошую безопас- ность и переносимость, а также многообещающие результаты эффективности, которые потребуют подтверждения в крупных проспективных исследованиях, чтобы обеспечить более широ- кое использование в повседневной практике [54]. Несмотря на достигнутые успехи в лечении и профилактике ОМ, вызванного ЛТ и ХЛТ, имеется большая необходимость проведения широких рандомизированных исследований, посвященным изучению данной проблемы [55, 56]. 

Заключение 

В заключение следует отметить, что недавние достижения в области применения ФБМ вместе с лучшим пониманием патоби- ологии осложнений, вызванных лечением РГШ, могут привести к более широкому спектру показаний для ФБМ. 

Важность проблемы в этой области состоит в том, чтобы определить потенциальные показания к применению ФБМ при лечении побочных эффектов противораковой терапии, разра- ботать протоколы исследований ФБМ, определить подтвер- жденные критерии результатов и проверить эффективность и безопасность предлагаемых протоколов для лечения осложне- ний, связанных с терапией РГШ. 

Скачать статью в PDF