Возможности интраартериальной химиотерапии в лечении больных опухолями головы и шеи

Цель исследования: оценка эффективности применения интраартериальной химиотерапии (ИАХТ) в составе самостоятельного и комбинированного метода лечения плоскоклеточного рака головы и шеи, а также поиск новых перспективных направлений в данной области.
Материал и методы. Проведен анализ доступных источников литературы, опубликованных в базах данных Medline, Pubmed, Elibrary и др. Из 97 найденных исследований 31 было использовано для написания литературного обзора.
Результаты. Наряду с существующими общепризнанными методами лечения больных опухолями головы и шеи продолжаются исследования по их оптимизации и повышению эффективности. В этом аспекте можно выделить методику ИАХТ с использованием высоких доз цисплатина с последующей нейтрализацией (одновременное внутривенное болюсное введение) тиосульфатом натрия и лучевой терапии (RADPLAT). При проведении ИАХТ у больных опухолями головы и шеи существует 3 доступа к артериям. ИАХТ позволила улучшить онкологические результаты у больных местно-распространенными стадиями с достижением общей и безрецидивной выживаемости до 90,0 и 83,3% соответственно. Однако данный метод в ряде случаев (до 3,5%) приводит к развитию специфических осложнений: транзиторные ишеми- ческие атаки, некроз мягких тканей, периферическая невропатия. Но при тщательном отборе больных и корректном выполнении ИАХТ возможно снизить число подобных осложнений до минимума. Заключение. ИАХТ повышает эффективность проводимого комбинированного лечения больных опухо- лями головы и шеи и является перспективным направлением в области персонализированного подхода к применению химиотерапии.
Ключевые слова: интраартериальная химиотерапия, опухоли головы и шеи, качество жизни, регионарная химиотерапия
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Purpose. To evaluate the effectiveness of intra-arterial chemotherapy alone and as part of combined treatment in head and neck squamous cell carcinoma, as well as to search for new promising directions in this area.
Material and methods. The analysis of available literature sources was performed using the Medline, Pubmed, Elibrary, and other databases. The authors found 97 studies, and 31 of them were used to write the literature review. Results. Research is ongoing to optimize and improve the efficacy of the existing, generally recognized methods of treating patients with head and neck tumors. In this aspect, the developed method of intra-arterial chemotherapy (IACT) using high doses of cisplatin with concurrent neutralization (simultaneous intravenous bolus administration) with sodium thiosulfate and radiation therapy (RADPLAT) deserves attention. Three types of access to the arteries are used for conducting IACT in patients with head and neck cancer. IACT has improved oncological results in patients with locally advanced tumors and allowed to achieve the overall and recurrence-free survival of up to 90.0% and 83.3%, respectively. However, this method leads to specific complications in some cases (up to 3.5%): transient ischemic attack, soft tissue necrosis, peripheral neuropathy. Careful patient selection and correct IACT implementation can minimize complication rates.
Conclusion. IACT increases the effectiveness of the combined treatment of patients with head and neck tumors, and represents a promising direction in the field of personalized approach to chemotherapy.
Key words: intra-arterial chemotherapy, head and neck cancer, quality of life, regional chemotherapy
Conflicts of interest. The author have no conflicts of interest to declare.
Funding. There was no funding for this study

Введение
Плоскоклеточный рак головы и шеи занимает лидирующие позиции (6-е место) среди всех злокачественных опухолей в мире. В России в 2021 г. впервые выявлено 580 415 случаев злокачественных новообразований, среди которых 1472 случая рака губы, 3376 – полости рта, 1194 – глотки, 2630 – гортани [1]. Полость рта является одной из наиболее частых локализаций плоскоклеточного рака головы и шеи с достаточно высоким уровнем заболеваемости и смертности [2]. Доказана роль табакокурения, избыточного потребления алкоголя и инфицирование вирусом папилломы человека в качестве этиологических факторов развития рака полости рта. Обнаружена причинно- следственная связь развития опухолевого процесса в полости рта с хроническими травмами слизистой оболочки, связанными с зубными протезами, острыми зубами, недостаточной гигиеной полости рта [3].
В настоящее время продолжается поиск наиболее эффектив- ного метода лечения злокачественных новообразований области головы и шеи. В историческом аспекте можно проследить эво- люцию лечебных подходов и методов, которые претерпевали постоянные изменения с целью достижения наибольшей эффек- тивности. Так, в 1930-х гг. превалировал способ ортовольтной рентгенотерапии по методу фракционирования Анри Кутара, что позволяло достигать излечения в 25% случаев среди боль- ных злокачественными новообразованиями глотки и гортани. В 1940-х гг. Хейс Мартин улучшил онкологические результаты лечения больных данной группы путем разработки и внедрения хирургического метода, заключающегося в широкой резекцией первичной опухоли с иссечением клетчатки шеи, что обеспечива- ло лучший локорегиональный контроль. В то время преобладала философия «одна операция подходит всем», а функциональная и косметическая инвалидность была обычным компромиссом в достижении лучших показателей выживаемости. В 1950-х гг. усовершенствование оборудования для лучевой терапии (ЛТ) позволило Мак Комбу и Флетчеру представить концепцию ком- бинированной терапии, состоящей из ЛТ и хирургического мето- да, что значительно улучшило результаты лечения. Широкое внедрение новых хирургических подходов с одномоментным устранением протяженных дефектов головы и шеи с помощью кожных лоскутов началось в 1960-е гг. Позже, в 1970-х гг. была разработана концепция адъювантной химиотерапии (ХТ), которая использовалась для лечения «потенциально излечимого» рака головы и шеи [4, 5]. Внутриартериальная химиолучевая терапия в сочетании с хирургическим методом лечения при местно-рас- пространенном раке верхней челюсти была разработана в Японии в 1960-х гг. В 1970 г. Сато и соавт. опубликовали первые данные о комбинированном методе лечения, включающем хирургиче- ский этап, ЛТ и регионарную ХТ через поверхностную височную артерию при раке околоносовых пазух. В 1990-х гг. Роббинс и соавт. предложили новую схему «органосохраняющего лечения» распространенного рака головы и шеи, состоящего из ежене- дельного регионарного (близкого к опухоли) интраартериального введения высоких доз цисплатина с последующей нейтрализацией (одновременное внутривенное болюсное введение) тиосульфатом натрия и ЛТ (RADPLAT) [6–8].
Первоначально применение внутриартериальной ХТ не пока- зало своей эффективности по сравнению со стандартными методами лекарственной терапии (системная ХТ через вну- тривенный доступ) [10, 11, 13, 22]. Кроме того, осложнения, связанные с установлением и поддержанием артериального доступа, ослабили энтузиазм онкологов по поводу применения этого подхода. Последующее развитие сосудистой радиологии, внедрение новых аппаратов рентгеноскопии и ангиографиче- ских катетеров позволили безопасно выполнять селективную внутриартериальную ХТ. К этому следует добавить и внедрение в клиническую практику современных химиопрепаратов.
Таким образом, интраартериальная химиотерапия (ИАХТ) в своей основе имеет ряд преимуществ, связанных с повышенной концентрацией химиотерапевтического агента непосредственно в опухоли, постоянным непрерывным воздействием препарата на клетки опухоли, снижением уровня системной токсичности [5, 9]. Однако существует ряд нерешенных аспектов, препятст- вующих широкому внедрению ИАХТ в клиническую практику: отсутствие стандартного подхода к доступу к артериальному руслу, выбор оптимального режима ХТ, отсутствие комбини- рованных подходов к лечению опухолей головы и шеи с при- менением ИАХТ [9–10]. Варианты артериального доступа при ИАХТ На сегодняшний день разработано 3 доступа к артериям, позволяющих осуществить проведение ИАХТ. Один из них предполагает катетеризацию поверхностной височной артерии и ретроградный способ «доставки» химиотерапевтического агента, второй подразумевает катетеризацию бедренной арте- рии по методике Сельдингера, что позволяет вводить катетер в несколько артерий, третий вариант –катетеризация правой лучевой артерии [6, 10–14].Первый метод является технически более простым и, что важно, редко приводит к нарушению мозгового кровообращения [11]. Однако ряд авторов отмечают осложнения в виде обтурации просвета сосуда, инфекционных васкулитов и дислокации катетера. Кроме того, метод неэффективен при наличии муль- тицентрического кровоснабжения опухоли и, следовательно, доступ через поверхностную височную артерию показан в слу- чаях, когда опухолевый очаг кровоснабжается преимущественно одной артерией (например, при раке языка или верхнечелюст- ной пазухи) [9, 11]. С. Минамияма и соавт (2017) предложили усовершенствовать метод ретроградной ИАХТ посредством введения нескольких катетеров. Первым этапом проводилась 3D компьютерная томографическая ангиография (3D-CTA) сонных артерий для выявления основной артерии, питающей опухоль. Если опухоль языка распространялась на дно полости рта и глубокие мышцы языка, то в этом случае использовали два катетера: в язычную (ЯА) и лицевую (ЛА) артерии. Если же опухоль распространялась на контралатеральную сторону через срединную линию, то устанавливался еще один катетер в контралатеральную сторону ЯА и/или ЛА [12]. Катетеризация ЯА или ЛА проводилась через поверхностную височную арте- рию (ПВА) по методике, описанной I. Tohnai и N. Fuwa, [15, 16]. Также известен артериальный доступ через затылочную артерию [17–18]. Группой ученых во главе с M. Nomura предложено использование оригинального микрокатетера с дистанционно управляемым гибким наконечником для системы наружной сонной артерии с целью более селективного артериального доступа и доставки химиотерапевтических препаратов к опухоли, что позволили повысить селективность внутриартериальной доставки химиопрепарата до 97,1% (при использовании стан- дартного катетера – 88,6%) [13].
Другим направлением в ИАХТ является доступ через бедрен- ную артерию по методу Сельдингера. С этой целью проводится катетеризация бедренной артерии, как правило 4 Fr катетером, содержащим коаксиальный микрокатетер. Проводится визуа- лизация сосуда, питающего опухоль, с помощью рентгеноско- пии и контрастного вещества, после чего начинается введение химиотерапевтического агента [19]. Однако подобный метод сопряжен с более высоким риском сосудистых осложнений (около 3%) и частым нарушением внутримозгового кровоо- бращения из-за воздействия на рефлексогенные зоны общих сонных артерий [9, 13]. В остальном обозначенный метод (по доставке химиотерапевтического препарата к опухоли) не уступает ретроградной ИАХТ.
Альтернативой вышеуказанных методов является интраарте- риальный доступ путем катетеризации лучевой артерии из-за меньшего числа осложнений (как местных осложнений в обла- сти пункции, так и более серьезных, связанных с нарушением мозгового кровообращения), сокращения продолжительности пребывания в стационаре, снижения затрат на госпитализа- цию и более короткого периода восстановления пациентов после лечения [20, 21]. Группа ученых во главе с К. Масуда использовали трансрадиальный доступ с целью проведения селективной ИАХТ у первичных больных раком полости рта T3-4 N0-3 M0-1 стадии, признанных неоперабельными. Возраст паци- ентов варьировался от 51 до 91 года. Все пациенты не имели соматических противопоказаний со стороны крови, печени, легких или сердца. Катетеризация выполнялась преимуще- ственно через правую лучевую артерию с помощью катетера Симмонса 4 Fr (Gadelius Medical Co., Токио, Япония) [20]. Если возникали трудности с введением катетера Симмонса в сонную артерию, катетеризацию проводили через бедренную артерию с использованием катетера 4 Fr JB2 (Gadelius Medical Co., Токио, Япония). Затем микрокатетер 2,8 Fr (Carry HF; UTM Co.,LTD, Аити, Япония) вводили в наружную сонную артерию. Для четкой визуализации русла, кровоснабжающего опухоль, использовали 1,5 Fr микрокатетер (Carry Leon; UTM Co., LTD, Аити, Япония), который вводили через микрокатетер 2,8 Fr, и выполняли арте- риографию. С целью минимального повреждения окружающих опухоль тканей и усиления селективного воздействия на опухо- левый очаг выполнялась эмболизация рядом расположенных ветвей при помощи спиралей. Благодаря указанному подходу, ученые добились полного ответа от первичного очага у 100% пациентов (n=15) [14].

Схемы ИАХТ
Исходя из анализа мировой литературы в заданной области, чаще всего при ИАХТ используется схема RADPLAT, разработан- ная еще в 1990-х гг. Роббинсоном и соавт. Данная схема заклю- чается в еженедельном интраартериальном введении высоких доз цисплатина (максимально переносимая доза составляла 150 мг/м2 в неделю, 4 введения) с последующей нейтрализацией (одновременное внутривенное болюсное введение) тиосульфата натрия (9 г/м2 в течение 30 минут, затем 12 г/м2 в течение 2 часов) и параллельном проведении ЛТ [6]. Взгляд современных исследователей был направлен на вариацию дозы цисплатина и частоту его введения [10, 11, 13, 22]. Однако несмотря на дву- кратное увеличение общей дозы цисплатина, ИАХТ не улучшала онкологических результатов по сравнению с внутривенным режимом введения. По результатам проведенных исследова- ний можно отметить, что выживаемость больных улучшается недостоверно, однако увеличиваются токсические эффекты, связанные с использованием высоких доз цисплатина. Другим ограничивающим фактором является высокая стоимость и технические сложности при проведении внутриартериальной ХТ по сравнению с внутривенным введением препарата [7, 10, 11, 13, 22].
Учитывая опыт применения цисплатина, в ряде случаев в качестве химиотерапевтического агента у пациентов с орофа- рингеальным плоскоклеточным раком I–IV стадий использовал- ся карбоплатин путем однократной непрерывной 24-часовой инфузии через микрокатетер в суммарной дозе 300–1300 мг/ сут (AUC=5). Одновременно проводилась дистанционная ЛТ в суммарной дозе до 70 Гр. Частота непосредственного ответа (частичная или полная регрессия опухоли) на проводимую таким образом химиолучевую терапию составила 81,5%. У 5 из 31 пациента встречались гематологические осложнения в виде нейтропении и тромбоцитопении различной степени тяжести [9]. Известен опыт комбинированного лечения орофарингеального рака II–IV стадий (Т1-4N0-3M0) с применением индукционного режима ИАХТ трансфеморальным доступом высокими дозами карбоплатина (3 цикла с 2-недельными интервалами 300–350 мг/ м2 за цикл), вводимого в течение 10–15 минут. После заверше- ния ХТ проводилась оценка эффекта с последующим решением вопроса о дальнейшей тактике лечения. ЛТ (до 65 Гр) проводили у пациентов с полным или частичным ответом, с клиническим и рентгенологическим эффектом более 50%, либо у нерезекта- бельных больных в качестве паллиативного лечения. Пациентам с эффектом менее 50% проводилось хирургическое лечение [23]. Считается, что карбоплатин оказывает меньшее влияние на желудочно-кишечный тракт, почки и обладает повышенным потенциалом противоопухолевого эффекта в сочетании с ЛТ. Так или иначе, общая и безрецидивная выживаемость существенно не отличалась от системного метода введения химиопрепарата [9, 23].
Учитывая достигнутые результаты, можно отметить, что ХТ в монорежиме не продемонстрировала высокой эффективности, вследствие чего взгляд ученых был направлен на использование комбинаций химиопрепаратов для интраартериального введе- ния. Так, в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина при проведении индукцион- ной интраартериальной полихимиотерапии трансфеморальным доступом в рамках комплексного и комбинированного лечения у пациентов с плоскоклеточным раком слизистой оболочки поло- сти рта (T2-4 N0-2c M0, Ст. II–IV) частота объективного ответа в отношении первичного опухолевого очага полости рта составила 100%, а частота полной регрессии опухолевого очага – 82,8%. На 1-м этапе лечения проводилась индукционная регионарная внутриартериальная ХТ по схеме DCF: в 1-й день – внутриарте- риальное введение цисплатина и доцетаксела в дозе 60 мг/м2, далее, со 2-го по 5-й дни – системная инфузия 5-фторурацила в дозе 1000 мг/м2 в сутки. Интервал между курсами составлял 21 день. Проводилось минимум 2 курса полихимиотерапии. В тех случаях, когда опухоль имела 2–3 и более артериальных источ- ников кровоснабжения, число курсов лечения увеличивалось до 3–4 [24, 25]. Также была продемонстрирована эффективность подобной схемы комбинированного лечения в отношении рака слизистой оболочки полости носа и придаточных пазух [26].
Подобная схема комбинированного лечения с использованием адьювантной ИАХТ использовалась в лечении больных местно- распространенным (T2-4N0) плоскоклеточным раком языка. Пациентам проводилась ЛТ в СОД 50–70 Гр (25–35 фракций) на фоне ИАХТ по схеме: цисплатин – 5 мг/м2 в сутки, суммарная доза – 125–175 мг/м2 (средняя доза 150 мг/м2); доцетаксел – 10 мг/м2 1 раз в неделю, суммарная доза – 50–70 мг/м2 (средняя доза 60 мг/м2); тиосульфат натрия (1 г/м2) вводили внутривенно для обеспечения эффективной нейтрализации после каждого введения химиотерапевтических препаратов. Полный ответ первичного очага был зарегистрирован в 100% случаев (n=42). Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости у больных раком языка T2, T3 и T4a стадий составили 100%, 90,0 и 83,3% соответственно [12].

Осложнения ИАХТ
По мнению ряда авторов, у пациентов, которым проводится ИАХТ, осложнения неврологического характера неизбежны за счет этапа проведения катетера через сонную артерию. Если во время проведения селективной доставки химиопрепарата катетер проходит через бифуркацию общей сонной артерии к наружной сонной артерии, то существует риск тромбообразо- вания в местах усиленного давления катетера на стенку артерии [10, 27]. С другой стороны, следует учитывать и анатомические особенности ряда артерии в области головы и шеи. Так, вос- ходящая глоточная артерия, ветви которой доходят до носо- глотки и основания черепа, имеет множество потенциальных внутричерепных анастомозов с внутренней сонной и позво- ночной артериями, вследствие чего попадание химиопрепа- рата в ее русло сопряжено с высоким риском возникновения инсультов. Согласно данным проведенного ретроспективного исследования, повторное введение катетера увеличивало риск неврологических осложнений, что приводило к острому нарушению мозгового кровообращения по ишемическому типу до 3,5% [27]. Что касается гематологических осложнений, то нет достоверной разницы в проявлении лейкопении 3–4 степеней, тромбоцитопении и анемии по сравнению с внутривенной ХТ [7]. Также не было значимой разницы в проявлении местных и системных реакций при интраартериальном (RADPLAT) и внутривенном режиме ХТ у пациентов с орофарингеальным раком [27]. Однако существуют исследования, утверждающие обратное, где среди осложнений местного характера при ИАХТ встречались некроз мягких тканей, дерматит, локализованный в области кровоснабжения используемой артерии до 30,8% [10, 12, 24].

Обсуждение
По данным большинства авторов, ИАХТ позволяет улучшить онкологические результаты органосохраняющего лечения у онкологических больных орофарингеальным раком [6, 8, 10, 27, 28]. Однако согласно ряду исследований, эффективность интраартериального способа введения химиотерапевтического агента по сравнению с внутривенным достоверно не отличается, несмотря на увеличение дозы цисплатина [22, 29]. Кроме того, необходимо учитывать местную распространенность опухоле- вого процесса при отборе больных для проведения ИАХТ. Так, у больных T4 стадией после адьювантной ИАХТ в большем проценте случаев проводилось хирургическое лечение ввиду невыраженного эффекта, тогда как у больных с Т2–3 стадией было возможным достижение полной регрессии опухоли за счет только химиолучевой терапии [28]. Одним из спорных вопросов использования ИАХТ может стать планирование последующего хирургического лечения реконструктивно-пластическим этапом при помощи свободных лоскутов, что связано с бóльшим риском (по сравнению с системной ХТ) дисциркуляторных осложнений вследствие развивающегося тромбоза артерий [30]. Решением обозначенной проблемы является тщательный выбор реципи- ентных сосудов шеи в областях, не подвергавшихся воздействию химиотерапевтических препаратов.
Исходя из всего вышесказанного, применение селективной ИАХТ наиболее перспективно при местнораспространенном опухолевом процессе (Т2–Т4), локализующемся на языке, дне полости рта, верхней челюсти, ввиду доступности целе- вых артерий и магистральном типе кровоснабжения. Режим RADPLAT сопряжен с развитием местных и системных ослож- нений, обусловленных высокой дозой цисплатина, что является стимулом к дальнейшему поиску эффективных и безопасных режимов ИАХТ.
С другой стороны, современная ХТ опухолей головы и шеи все больше ориентирована на персонализированный подход, с изуче- нием маркеров чувствительности к тому или иному химиотерапев- тическому препарату [31, 32]. Так, гиперэкспрессия эпирегулина и амфирегулина является предиктором высокой эффективности цетуксимаба при лечении пациентов с рецидивами плоскокле- точного рака области головы и шеи [31]. Сообщается о влиянии кишечной микробиоты на противоопухолевые иммунные реакции человека, что в целом может повлиять на эффективность проти- воопухолевой терапии и особенно на проводимую иммунотерапию ингибиторам PD-L1 рецепторов [32].
На сегодняшний день получены и накоплены новые фунда- ментальные данные касаемо развития и прогрессии опухолевого процесса, что послужило поводом для создания и успешного применения персонифицированного подхода к назначению лекарственного лечения. Однако подобный подход не получил своего развития в области ИАХТ, что, конечно, не может оста- ваться без внимания. Также накоплен опыт по использованию новых химиотерапевтических и таргентных препаратов в лечении больных опухолями головы и шеи, что, на наш взгляд, может быть экстраполировано и в область ИАХТ. Так, на сегодняшний день нет данных о применении таксанов, ингибиторов EGFR, PD-L1 при интраартериальном введении непосредственно к опухоли.

Заключение
Подводя итог, следует подчеркнуть, что до сих пор одним из стандартных методов лечения больных опухолями головы и шеи является комбинированный подход, где большая роль часто отводится хирургическому этапу, что сопряжено с обширной травматизацией, снижением качества жизни и необходимостью проведения социальной реабилитации пациента. Свое право на существование завоевывает комбинированный метод с исполь- зованием ИАХТ на первом этапе. Более выраженная регрессия опухоли, достижение лучшей безрецидивной и общей выжи- ваемости отмечается при проведении ИАХТ у пациентов с пло- скоклеточным раком придаточных пазух носа, гортаноглотки и языка. Эффективность персонализированного подхода к выбору лекарственной терапии с учетом молекулярных маркеров до сих пор не проводилась в ИАХТ, что подтверждает перспективность дальнейших исследований.