Принципы комплексной терапии ювенильного респираторного папилломатоза

Respiratory papillomatosis is a complex, unresolved problem of modern otorhinolaryngology. At the moment, there is no consensus on the principles of therapy for this disease, both surgical approaches and anti-relapse conservative therapy.
Key words:* juvenile respiratory papillomatosis, complex therapy, Recombinant interferon, Bevacizumab, Cidofovir, Immunomax 

Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. There was no funding for this study.

Введение 

Ювенильный респираторный папилломатоз (ЮРП) – самое распространенное, склонное к рецидивированию опухолевое заболевание дыхательных путей (преимущественно гортани) у детей. Респираторный папилломатоз (РП) представляет собой сложную, до настоящего времени неразрешенную проблему современной оториноларингологии. Среди доброкачественных заболеваний гортани папилломатоз составляет до 57,5% [1]. Заболевание характеризуется рецидивирующим ростом папил- лом на слизистой оболочке гортани, а также в других отделах (верхних и нижних) дыхательных путей. 

В США регистрируют от 1500 до 2500 вновь заболевших ежегодно [2, 3]. Уровень распространенности среди детей оценивают в 4,3 на 100 тыс., среди взрослых – в 1,8 [4–6]. В России РП не подлежит обязательному учету, поэтому соответ- ствующие данные отсутствуют. 

В настоящее время идентифицировано более 200 типов ВПЧ. Большинство типов ВПЧ инфицируют эпителий кожных покровов, около 40 типов инфицируют слизистые оболочки. Рецидивирующий РП чаще всего вызывается ВПЧ типов 6 и 11 [7, 8]. В некоторых случаях ЮРП вызывается ВПЧ типов 16 и 18, еще реже – 31 и 33 типами [9]. 

У большинства детей с ЮРП присутствует охриплость голоса, что делает ЮРП второй по распространенности причиной охрип- лости у детского населения. 

Частота поражения слизистой оболочки дыхательных путей у больных ЮРП различна. По нашим наблюдениям, наибо- лее часто встречается изолированное поражение гортани – 55–60,7%. В 12–15,4% случаев заболевания наблюдаются пора- жения трахеи и гортани. Изолированное поражение трахеи и гортани встречается крайне редко, лишь в 0,4% (рис. 1). 

При тяжелых формах заболевания процесс распространения на слизистую оболочку бронхов и легких – 1,2% случаев (рис. 2), что может быть фатально для больного, т.к. во взрослом воз- расте чаще происходит малигнизация [1]. 

При анализе состояния иммунной системы у детей с ЮРП наблюдается уменьшение числа NK-клеток, возрастание числа В-лимфоцитов, умеренное снижение уровней иммуноглобу- лина G(IgG) и IgA, снижение относительного и абсолютного числа CD4+, CD8+ клеток, уровень лизоцима в слюне снижен в 3–4 раза, нарушение в системе интерферонов (ИФН): сни- жение уровня продукции эндогенных ИФН α и γ, как правило, в 4 раза ниже нормы у 77% больных [10]. 

Проникая в клетку, вирус ВПЧ использует клеточные сис- темы человека для получения собственных пептидных систем и репликации своего ДНК. Гены, кодирующие белки виру- са, носят название ранних, обозначаются E1-E8. Е5 облег- чает уклонение вируса от иммунного ответа макроорга- низма путем нарушения регуляции генов главного ком- плекса гистосовместимости (МНС) класса 1, снижая распознание Т-цитотоксическими лимфоцитами (клет- ками с фенотипом СD8) ВПЧ-инфицированных клеток (рис. 3). 

Белок Е6 ингибирует регуляторный фактор 3 ИФН а (IRF3) – транскрипционный (регуляторный) фактор 3 ИФН, который подавляет экспрессию ИФН-чувствительных генов. Белки Е6 и Е7 интегрируются в геном клетки-хозяина, вызывают про- лиферацию, блокируют противоопухолевые эффекты белков р53 и РБ. Белок Е7 обладает уникальными свойствами, он ингибирует транскрипцию гена, ответственного за синтез распознающе- го рецептора TLR-9 (Toll-подобного рецептора), способного вызывать индукцию ИФН и провоспалительных цитокинов интерлейкина-8 (ИЛ-8), ИЛ-1В. TLR-1, -9 – ключевые молекулы иммунного ответа (врожденного и адаптивного), присутствующие в цитоплазме, распознающие антигенные структуры, они патогенетические связаны с развитием опухоли и ее прогрессией. Таким образом, в патогенезе ВПЧ-инфекции доказана патогенетическая роль TLR-4, -9 [11]. В период с 1995 по 2021 г. в ЛОР-отделении РДКБ были про- лечены более 400 детей с папилломатозом различных отделов дыхательных путей (рис. 4). Известно, что при любом хирургическом способе удаления папиллом гортани возникают рецидивы заболевания. Разработан метод контактной лазерной фонохирургии (С.А. Карпищенко, 2004), описан и запатентован метод удаления папиллом при помощи СО2-лазера с последующей фотодинамической терапией (И.И. Нажмудинов, 2012). Однако данные методы применимы только у взрослых. В связи с этим в детском ЛОР-отделении РДКБ предпочтение отдается комбинированной методике лечения, когда проводится и хирургическое удаление папиллом различным способом, и противорецидивная терапия. Несмотря на то что отделение оториноларингологии РДКБ является плановым стационаром, часто хирургические вмешательства проводят по срочным или экстренным показаниям. Около 43% первичных больных поступают в состоянии стеноза 1–2-й степеней, 10% – с явлениями стеноза 2–3-й степеней. Такие дети требуют экстренного или срочного оперативного вмешательства. В отделении оториноларингологии РДКБ удаление папиллом гортани и трахеи происходит при помощи микрохирургического инструментария с использованием холодноплазменной коблации аппаратом Coblator II, микродебридера (шейвер) под контролем ригидного эндоскопа, а также при помощи СО2-лазера под контролем микроскопа. В последние годы проведены многочисленные исследова- ния, которые доказали, что гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и/или фаринголарингеальный рефлюкс (ФЛР) обнаружили у 100% больных ЮРП [12]. Поэтому в терапию всех пациентов с ЮРП следует добавлять терапию, направленную на нивелирование симптомов ГЭРБ/ФЛР. Для лечения ЮРП применялось множество иммуностимулирующих, иммуномодулирующих, противовирусных препаратов. Мы выделяем несколько, на наш взгляд, наиболее эффективных. Рекомбинантный ИФН-α ИФН-α-2а – высокоочищенный белок, содержащий 165 аминокислот, с молекулярной массой около 19 000 Дальтон. Обладает свойствами природных ИФН-α человека. С 1980-х гг. ИФН используется в качестве наиболее рас- пространенной адъювантной терапии при ЮРП. V. Gerein и соавт. [13] сообщили о снижении чувствительности к терапии ИФН у пациентов с ВПЧ 11 типа по сравнению с пациентами с ВПЧ 6 типа [14]. Дает положительный результат в 70% случаев и является препаратом выбора при лечении ЮРП в РФ. Однако выраженный положительный эффект на фоне интерферонотерапии наблюдается только в первые 6–12 месяцев заболевания на начальной стадии заболевания. Препараты рекомбинантного ИФН-α вводят внутримышечно или подкожно из расчета 100–150 тыс. МЕ на кг массы тела (но не более 3 млн МЕ) на инъекцию. Наиболее частым побоч- ным эффектом инъекционных форм препаратов ИФН является гриппоподобный синдром и кратковременная лихорадочная реакция (от субфебрильных цифр до 39 °C и выше), которая обычно проявляется через несколько часов после первых 5–7 инъекций.

Иммуномакс В последнее время хорошо себя зарекомендовал в противо- рецидивной терапии ЮРП отечественный препарат Иммуномакс, который относится к группе иммуномодуляторов и представляет собой кислый пептидогликан массой 1000–4000 ЕД. По механизму действия Иммуномакс – TLR-4-агонист, он способен активировать гены сигнальных путей TLR-3, TLR-4, TLR-9, RIG-I (retinoicacid-induciblegene-I). Роль Иммуномакса в активации генов RIG-I очень важна, поскольку RIG, являясь продуктом гена человека DDX58, участвует в антивирусном ответе системы врожденного иммунитета организма путем распознавания вирусного антигена. RIG-I распознает 5’-три- фосфорилированные одноцепочечные РНК, двухцепочечные РНК и короткие фрагменты двухцепочечных РНК, участвует в запуске антивирусного клеточного ответа [11]. Начиная с августа 2019 г. в ЛОР-отделении РДКБ Иммуномакс получили 40 пациентов. У всех на фоне терапии был отме- чен выраженный положительный результат. У 12 больных в настоящее время отмечена клинико-эндоскопическая ремиссия с эллиминацией вируса из слизистой оболочки гортани, что мы определяли путем проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР) к ВПЧ. Наблюдение за остальными пациентами продолжается. Благодаря выраженным противовоспалительному, антипро- лиферативному действиям препарата, у 2 пациентов удалось избежать наложения трахеостомы! У всех пациентов наблюда- ется увеличение межгоспитальных промежутков в 1,5–2 раза, что ведет за собой меньшее число оперативных вмешательств, и как следствие, меньшее число госпитализаций. Курс лечения составляет 6 инъекций, в отличие от многоме- сячного регулярного введения препаратов ИФН. Использование препарата также может быть показано для лечения пациентов, имеющих противопоказания для введения препаратов ИФН, такие как аллергические реакции, выраженный в течение дли- тельного периода гриппоподобный синдром, эпилепсия, орга- ническое поражение центральной нервной системы. 

Клинический случай 1 Пациентка В., больна с 3 месяцев. В возрасте 7 месяцев диагностирован папилломатоз гортани (ПГ). Впервые поступила в РДКБ в декабре 2019 г. в тяжелом состоянии с явлениями стеноза 2–3-й ст. В связи с формированием хронического инфильтративно- рубцового стеноза гортани на фоне массивного роста папиллом (рис. 5) после эндохирургического вмешательства с удалением папиллом дважды проводилась продленная назотрахеальная интубация в течение 2–3 суток с целью стентирования дыха- тельного просвета в послеоперационном периоде. По данным ПЦР – ВПЧ 11 тип. В качестве противорецидивного лечения получала ИФН-α-2а (Реаферон) 1 000 000 МЕ подкожно, ежедневно 1 месяц, затем – 3 раза в неделю в течение 1 года. Иммуномакс внутримышечно 50 ЕД №6, 4 курса. Зафиксирована клинико-эндоскопическая ремиссия с элими- нацией вируса в слизистой оболочке гортани (рис. 6). 

Цидофовир Цидофовир – аналог цитозинового нуклеотида, который, как известно, обладает значительной противовирусной активностью отношении различных вирусов герпеса. Противовирусный эффект цидофовира связан с его взаимодействием с ДНК- полимеразой вируса. Это противовирусный препарат широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении вируса простого герпеса-1 (ВПГ-1), ТК-негативного ВПГ-1, ВПГ-2, виру- сов Varicella Zoster, Эпштейна–Барр, цитомегаловируса, вирусов герпеса человека 6-го и 8-го типов, аденовирусов человека, вируса оспы, гепадна- и паповавирусов (к чьей группе относятся типы ВПЧ). FDA (Food and Drug Administration) одобрило цидофовир для лечения цитомегаловирусного ретинита у пациентов с приобретенным иммунодефицитом [16]. Первое применение цидофовира для лечения ЮРП было описано R. Snoeck и соавт. [17] в 1996 г. В их в исследовании 8 из 11, в основном взрослых пациентов, показали отличные результаты. В 2000 г. S.M. Pransky и соавт. [18] наблюдали за 11 детьми с ЮРП, получавшими эндоларингеальное введение цидофовира в течение 6 лет, и определили, что у 5 паци- ентов средние показатели тяжести по шкале DERKAY снизились с 17,8 до 4,0 и больше не требуется введения цидофовира [19]. Подслизистое введение цидофовира, по данным зару- бежных исследователей, наиболее эффективно проводить в область роста папиллом после их удаления в дозе 3,75–7 мг/мл. Кратность введения – 6 инъекций с интервалом от 2 недель до 2 месяцев, что обеспечит постоянное поддержание концен- трации препарата в месте введения. В ЛОР-отделении РДКБ пролечены 10 пациентов, 8 из которых вышли в стойкую ремиссию, которая длится уже более 5 лет. Препарат вводился эндоларингеально в дозе 3,75 мг/мл с интер- валом в 2 месяца из-за удаленности места жительства наших пациентов от Москвы. 

Бевацизумаб Бевацизумаб – гиперхимерное моноклональное антитело, гума- низированное рекомбинантное, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов VEGF (vascular endothelial growth factor) и нейтрализует его. 

Бевацизумаб ингибирует связывание VEGF с его рецепторами 1 и 2 типов (Flt-1 KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли [16]. Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркас- ные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной дезок- сирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в системе для экспрес- сии представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 Дальтон. В 2009 г. бевацизумаб был применен в США для лечения ЮРП у взрослых S.M. Zeitels и соавт. [20, 21], с 2010 г. он используется у детей. Бевацизумаб в основном используется путем эндоларингеаль- ного подслизистого введения в место роста папиллом, однако при агрессивном течении заболевания с распространением патологического процесса на трахею, бронхи и легкие препарат используется внутривенно с положительным эффектом, по дан- ным некоторых авторов. Так, Rachbar и соавт. показали сильную экспрессию VEGF-A в эпителии папиллом у пациентов с ЮРП, а также экспрессию РНК-мессенджеров VEGFR-1 и VEGFR-2 в нижележащих эндотелиальных клетках сосудов. В пилотном исследовании и последующем проспективном исследовании S.M. Zeitels и соавт. показали хорошие результаты при исполь- зовании бевацизумаба у взрослых и детей. Эндоларингеально бевацизумаб вводится в дозе 2,5–10 мг/мл с интервалом от 2 до 4 недель. При системном введении препарата доза составляет 5–10 мг/кг массы тела с таким же интервалом введения. Поскольку препарат действует на VEGF, одним из частых и грозных осложнений являются кровотечения. Поэтому после инфузии нежелательно проведение хирургического вмешатель- ства в течение 28 дней. На момент декабря 2021 г. в отделении оториноларинголо- гии РДКБ лечение препаратом бевацизумаб (Авегра) получили уже 9 детей. До 2021 г. публикаций и данных об использовании бева- цизумаба при папилломатозе гортани и трахеи в РФ не было.

Клинический случай Пациентка Г. Девочка больна с первого года жизни. По поводу ПГ была обследована и получала лечение. К 2021 г. по поводу ПГ оперирована, всего более 70 раз. В связи с ухудшением состояния и формирования рубцового стеноза гортани в 2009 г. наложена трахеостома. Получала длительными курсами препараты ИФН-α. Несмотря на проводимую терапию, патологический процесс распростра- нился на трахею, бронхи и легкие. По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки от 2019 г. диагности- рован папилломатоз легких (рис. 7). Было проведено 3 этапа вакцинации вакциной Гардасил. Ребенок проходил лечение в ЛОР-отделении РДКБ каждые 2–3 месяца с хирургическим лечением. В марте 2020 г. при эндоско- пии гортани была в очередной раз констатирована полная обтурация всех отделов гортани папилломами (видео 1), а также значительное поражение трахеи папилломами с обтурацией обоих главных брон- хов (видео 2). После длительной операции удалось восстановить просвет гортани (рис. 8, видео 3), трахеи и бронхов (видео 4). 

Однако, несмотря на хорошо проведенную операцию, через 2–3 месяца эндоскопическая картина гортани (рис. 9, видео 5), а также трахеи и бронхов (видео 6) была идентична предыдущей до операции. Результата не было видно, рост папиллом прогрес- сировал. Очередная операция каждые 2–3 месяца приводила к тому, что при прямой ларингоскопии было видно тотальное поражение гортани (видео 7). В 2020–2021 гг. к терапии был добавлен Иммуномакс. По данным КТ органов грудной клетки от 10.06.2021, отмечалась отрицательная динамика в течении патологического процесса. Учитывая тяжелое течение заболевания, отсутствие эффекта от проводимой терапии, распространение процесса на бронхи и легкие, после проведения консилиума по решению ВК (рис. 10) в августе 2021 г. начата инфузия бевацезумаба (Авегра) по жизненным показаниям «off-lable» в дозе 5 мг/кг. После двух курсов БЕЗ хирургического вмешательства! была проведена фиброларингоскопия под местной анастези- ей (м/а) (видео 8) – отмечался практически полный регресс заболевания: папилломы в гортани практически отсутство- вали, наблюдалась выраженная положительная динамика. При фибротрахеоскопии через трахеостомическую трубку под местной анестезией (видео 9) отмечался практически пол- ный регресс заболевания: папилломы в трахее и бронхах в единичном количестве, практически отсутствовали, наблю- далась выраженная положительная динамика (рис. 11). В процессе инфузии и после побочных эффектов не наблю- далось. Мы расцениваем действие бевацизумаба как крайне высоко- эффективное лечение у пациентов с тяжелой формой пораже- ния дыхательных путей папилломами.

Заключение Подходы к лечению ЮРП являются очень важной дискута- бельной проблемой во всем мире. В отделении оторинола- рингологии РДКБ мы отдаем предпочтение комбинирован- ному подходу к лечению, который позволяет восстановить просвет дыхательных путей за счет хирургического метода и применить консервативную противорецидивную терапию, направленную на звенья патогенеза ЮРП, позволяющие улуч- шить работу иммунной системы для подавления репликации и элиминации ВПЧ. Оценка результатов лечения представляет определенные трудности из-за особенностей течения РП: в процессе течения ЮРП могут наступать как длительные ремиссии, так и периоды бурного роста. Это связано с персистенцией вируса в организме и возможностью течения болезни в латентной форме длитель- ное время. В целом, у 73% больных, используя комплексную тера- пию, нам удается достичь хороших результатов, что по клас- сификации проф. Д.Г. Черешкина подразумевает ремиссию от 1 года и более. Сотрудники ЛОР-отделения РДКБ планируют дальше исполь- зовать современные методы хирургического лечения папил- ломатоза в комбинации с консервативной терапией, особенно уделяя внимание такому важному препарату, как бевацизумаб для лечения самых тяжелых детей с папилломатозом гортани, трахеи, бронхов и легких