Постковидный мукормикоз челюстно-лицевой области

Цель исследования.
В 2019 г. году мир столкнулся с глобальной пандемией Covid-19. На сегодняшний день имеются разработанные протоколы лечения и профилактики новой коронавирусной инфекции, однако проблема постковидных осложнений, в т.ч. тяжелых, остается до конца неизученной. В данном обзоре рассматривается довольно грозное осложнение новой коронавирусной инфекции, а именно: постковидный мукормикоз («черная плесень») челюстно-лицевой области, который вызывается разнообразными видами грибов семейства Mucorales. COVID-19-associated mucormycosis (САМ) возникает у иммунокомпроментированных пациентов через 1–3 недели после перенесенной короновирусной инфекции и характеризуется обширным поражением челюстно-лицевой области. Несвоевременное выявление и нерациональное лечение может приводить к осложнениям, таким как деформации лицевой области, потеря зрения, менингит, вплоть до летального исхода. Определяющим фактором развития тяжелых последствий является низкая информированность врачей о данном заболевании. Поэтому целью настоящего исследования является оценка распространенности, демографических характеристик САМ, профиля сопутствующих заболеваний и определение потенциальных факторов риска.

Результаты.
Рассмотрены данные 261 пациента, среди которых 193 (73,9%) мужчин и 68 (26,05%) женщин. Во всех случаях диагноз COVID-19 был основан на тесте полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой на мазках из носоглотки/ротоглотки, а мукормикоз был подтвержден гистопатологией и/или посевом. У 220 (84,3%) пациентов САМ наблюдался либо во время лечения, либо после выздоровления от COVID-19, а у 41 (15,7%) была сопутствующая инфекция COVID-19. Все случаи представлены рино-орбитальным или рино-орбито-церебральным типом, за исключением одного случая, который демонстрирует рино-орбито-церебральную форму с вовлечением легких, твердого неба и поражением верхнечелюстной пазухи одновременно. Внутричерепное распространение отмечено в 64 (24,5%) случаях. Всего сахарным диабетом (СД) страдали 224 (85,8%) пациента, из которых 68 (30,3%) имели плохой контроль гликемии. Из других сопутствующих заболеваний можно отметить артериальную гипертензию (31,03%), ишемическую болезнь сердца (3,4%), хронические поражения почек (4,9%), другие поражения сердца (5,3%), ВИЧ (0,7%), гематологические злокачественные новообразования (1,1%) и прием иммуномодулирующих препаратов (2,2%), при этом наличие СД могло не быть. Более одной сопутствующей патологии было отмечено в 153 (58,6%) случаях. Несколько пациентов не сообщали о каких-либо сопутствующих заболеваниях (n=5; 1,9%).

Выводы.
Вероятность инвазивных вторичных грибковых инфекций у пациентов с инфекцией COVID-19 на фоне ранее существовавших факторов риска высока. Для того чтобы избежать заболевания «черной плесенью», необходимо минимизировать использование антибиотиков и гормональных препаратов при легких и средних случаях тяжести COVID-19. Лечащие врачи должны быть осведомлены о вероятности мукормикоза у пациентов с неконтролируемым СД и тяжелой формой COVID-19, проявляющейся рино-орбитальным или рино-церебральным синдромами. Правильное антикоагулянтное и гормональное лечение позволит предотвратить грибковую инфекцию.

Ключевые слова:
постковидный остеонекроз, постковидный мукормикоз, рино-орбитальный мукормикоз, рино-орбито-церебральный мукормикоз, Ковид-ассоциированный мукормикоз, Ковид-ассоциированный остеонекроз

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Purpose. In 2019, the world faced the global Covid-19 pandemic. To date, protocols for the treatment and prevention of the novel coronavirus infection have been developed, but the problem of post-Covid complications, including severe ones, remains largely understudied. In this review, we discuss a rather formidable complication of the novel coronavirus infection, namely, post-Covid mucormycosis (“black mold”) of the maxillofacial region, which is caused by various species of fungi of the Mucorales family. CAM (COVID-19-associated mucormycosis) occurs in immunocompromised patients 1-3 weeks after the coronavirus infection and is characterized by an extensive involvement of the maxillofacial region. Untimely detection and irrational treatment can lead to complications, such as face deformities, loss of vision, meningitis, and even death. Low physician awareness of this disease is a determining factor in the development of severe sequelae. Therefore, the purpose of this study was to assess the CAM prevalence, demographic characteristics, profile of comorbidities, and to identify potential risk factors.

Results. Data from 261 patients were reviewed, including 193 (73.9%) males and 68 (26.05%) females. In all cases, the diagnosis of COVID-19 was based on the reverse transcriptase polymerase chain reaction testing of nasopharyngeal/ oropharyngeal swabs, and mucormycosis was confirmed by histopathology and/or culture. In 220 (84.3%) patients, CAM developed either during treatment or after recovery from COVID-19, and 41 (15.7%) had concomitant COVID-19 infection. All cases presented with rhino-orbital or rhino-orbital-cerebral type, except one case that demonstrated rhino-orbital-cerebral form with a simultaneous involvement of the lungs, hard palate, and maxillary sinus. Intracranial spread was noted in 64 (24.5%) cases. In total, 224 (85.8%) patients suffered from diabetes mellitus (DM), of which 68 (30.3%) had poor glycemic control. Other comorbidities included arterial hypertension (31.03%), coronary heart disease (3.4%), chronic kidney disease (4.9%), other heart diseases (5.3%), HIV (0.7%), hematological malignancies (1.1%), and ongoing immunomodulatory treatment (2.2%), with or without concomitant DM. More than one concomitant disorder was noted in 153 (58.6%) cases. Several patients did not report any comorbidities (n=5; 1.9%).

Conclusion. The likelihood of invasive secondary fungal infection development in high-risk patients with COVID-19 is high. To avoid the “black mold” spread, the use of antibiotics and hormonal medications in mild to moderate COVID-19 should be minimized. Treating physicians should be aware of the risk of mucormycosis in patients with uncontrolled DM and severe COVID-19 exhibiting rhino-orbital or rhino-cerebral syndromes. Proper anticoagulant and hormonal treatment can prevent fungal infection.

Key words: rhino-cerebral mucormycosis, rhino-orbital-cerebral mucormycosis, COVID-19–associated mucormycosis

Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.

Funding. There was no funding for this study

Введение
В 2019 г. мир столкнулся с глобальной проблемой заболевания COVID-19. На сегодняшний день имеются разработанные протоколы лечения и профилактики новой коронавирусной инфекции [17]. Проблематика постковидных осложнений еще не изучена до конца, однако врачи столкнулись с тяжелым осложнением – обширным поражением челюстно-лицевой области после перенесенной инфекции [13, 28]. Мукормикоз представляет собой заболевание, которое вызывается разнообразными видами грибов семейства Mucorales. Эти микроорганизмы являются сапрофитами и имеют широкую экологическую нишу: их можно обнаружить в почве, растительных тканях, а также в процессе декомпозиции фруктов и овощей [14]. По имеющимся данным, первые и частые случаи постковидного мукормикоза выявлены в Индии у переболевших COVID-19 [15, 27]. Большинство авторов предполагают, что этому способствует прием глюкокортикостероидов (ГКС) в большой дозировке, применяющихся при лечении новой короновирусной инфекции. Применение ГКС позволяет уменьшить воспаление легких, вызванное коронавирусом, но также снижает иммунитет и повышает уровень глюкозы в крови, по этим причинам в группе риска находятся пациенты с плохо контролируемым сахарным диабетом (СД) на фоне тяжелой формы COVID-19. Эпидемиологические факторы, клинические проявления, точность диагностики и исход у таких пациентов недостаточно хорошо описаны [16, 26].

Клинические проявления
Наиболее распространенные клинические проявления у больных мукормикозом – это заложенность или кровоточивость носа, изменение цвета кожи крыльев носа, опущение век, ухудшение зрения вплоть до слепоты [18]. В силу неосведомленности врачей и новизны данной патологии пациенты поступают в отделение челюстно-лицевой хирургии или ЛОР-отделения на поздней стадии заболевания, что может сопровождаться в т.ч. потерей зрения, поэтому таким пациентам требуется комплексное лечение [20]. При обширном поражении верхней челюсти, а именно она поражается чаще всего, приходится резецировать измененную костную ткань и мягкие ткани. В таких случаях перед специалистами стоит проблема необходимости реконструкции анатомической структуры и компенсации образовавшегося дефекта. Одним из имеющихся вариантов является реконструктивновосстановительная операция с использованием реваскуляризированного аутотрансплантата. Оптимальным донорским местом может быть наружный край и угол лопатки [21, 23, 25]. Данный трансплантат является методом выбора, поскольку у него есть важное преимущество: объема костной ткани трансплантата из латерального края лопатки достаточно для установки дентальных имплантатов, что позволяет восстановить функцию жевания, глотания, речи. В состав трансплантата могут быть включены кожно-фасциальные лоскуты: лопаточный и окололопаточный, кожно-мышечный торакодорсальный, реиннервированная зубчатая мышца, а также дополнительный костный фрагмент – угол лопатки, питаемый угловой артерией [22]. При этом каждый из перечисленных компонентов питает отдельный сосуд, что придает им большую подвижность относительно друг друга и позволяет ориентировать их в ране в зависимости от конкретной клинической ситуации [19]. Целью данной работы является оценка распространенности, демографических характеристик САМ (COVID-19-associated mucormycosis), профиля сопутствующих заболеваний, а также определение потенциальных факторов, способствующих развитию мукоромикоза.

Материал и методы
В настоящем обзоре был проведен электронный поиск в базе данных PubMed с использованием поисковых терминов мукормикоз или инвазивный грибковый синусит и COVID-19. Стратегия поиска была ограничена статьями на английском языке и исследованиями человека, опубликованными в период с 1 января 2020 г. по 1 января 2022 г. В исследование также были включены дополнительные релевантные записи. Статьи были отобраны на основе следующих критериев включения и исключения. Критерии включения: полнотекстовые статьи, описывающие риноорбитальный мукормикоз или рино-орбито-церебральный мукормикоз, статьи с достаточной информацией о пациентах, статьи, описывающие случаи с подтвержденными диагнозами COVID-19 и мукормикоз. Критерии исключения: повторяющиеся статьи, нерелевантные статьи, такие как описательные обзоры и мнения, отчеты о мукормикозе других локализаций, статьи с отсутствием данных о случаях мукормикоза и статьи о случаях COVID-19, связанных с другими грибковыми инфекциями [22, 51]. В общей сложности было получено 95 статей в соответствии с поисковой стратегией PubMed. В исследование также была включена одна подходящая статья из поиска Google Scholar, которая не была найдена в базе данных. Таким образом, изначально было отобрано 96 статей. После предварительного анализа повторяющиеся и нерелевантные элементы были исключены. В итоге в обзор были включены 33 полнотекстовых статьи на основе критериев включения и исключения.

Результаты
В общей сложности были рассмотрены данные 261 пациента, среди которых были 193 (73,9%) мужчины и 68 (26,05%) женщин. Во всех случаях диагноз COVID-19 был основан на тесте полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой на мазках из носоглотки/ротоглотки, а мукормикоз был подтвержден гистопатологией и/или посевом. У 220 (84,3%) пациентов САМ (COVID-19-associated mucormycosis) наблюдался либо во время лечения, либо после выздоровления от COVID-19, а у 41 (15,7%) была сопутствующая инфекция COVID-19. Все случаи были представлены рино-орбитальным или рино-орбито-церебральным типом, за исключением одного случая, который демонстрирует рино-орбито-церебральную форму с вовлечением легких, твердого неба и поражением верхнечелюстной пазухи одновременно. Внутричерепное распространение отмечено в 64 (24,5%) случаях. Всего СД страдали 224 (85,8%) пациента, из которых 68 (30,3%) имели плохой контроль гликемии. Среди больных СД диабетический кетоацидоз (ДКА) наблюдался в 22 (9,8%) случаях (из них у 5 пациентов ДКА развился на фоне лечения инфекции COVID-19). Из других сопутствующих заболеваний можно отметить артериальную гипертензию – АГ (31,03%), ишемическую болезнь сердца (3,4%), хронические поражения почек (4,9%), другие поражения сердца (5,3%), ВИЧ (0,7%), гематологические злокачественные новообразования (1,1%) и прием иммуномодулирующих препаратов (2,2%), при этом СД могло не быть. Более одной сопутствующей патологии было отмечено в 153 (58,6%) случаях. Несколько пациентов не сообщали о каких-либо сопутствующих заболеваниях (n=5, 1,9%).

Обсуждение
Обширная ангиоинвазия, приводящая к тромбозу сосудов и некрозу тканей, является отличительной чертой мукормикоза. Такое агрессивное поведение Mucorales объясняется врожденной термотолерантностью, быстрым ростом, сродством к поверхностям эндотелиальных клеток, способностью получать железо от хозяина и нарушением защитного механизма хозяина, участвующего в распознавании патогенов, восстановлении тканей и т.д. [2]. Таким образом, факторы риска, которые предрасполагают к мукормикозу, включают ослабленный иммунный ответ (наблюдаемый при неконтролируемом СД, ДКА и нейтропении), повышенный уровень свободного железа, нарушение метаболизма цинка и иммуносупрессивную терапию при трансплантации органов [3]. Точно так же степень и исход недавно возникшей инфекции COVID-19 были связаны с сопутствующими заболеваниями, такими как СД, хроническая обструктивная болезнь легких и иммуносупрессия (терапия ГКС, вентиляция легких и госпитализация в отделение интенсивной терапии (ОИТ). Следовательно, оппортунистические инфекции, такие как CAM, могут привносить дополнительные риски. Однако отсутствие ясности в отношении точного механизма такой заболеваемости побудило нас проанализировать сообщения о CAM. Согласно нашему обзору, большинство пациентов с САМ были мужчинами (73,9%). Аналогичные результаты были получены Patel и соавт. [4]. Несмотря на то что заболеваемость мукормикозом не зависит от пола, инфекция COVID-19 чаще регистрируется у мужчин [5, 30]. Наиболее распространенной формой мукормикоза, наблюдавшейся у пациентов данной группы, была рино-орбитальная или рино-орбито-церебральная (n=258). В то время как у одного пациента было выявлено поражение легких наряду с рино-орбитальной формой, был отмечен один случай с поражением только верхнечелюстной пазухи и один случай с поражением только твердого неба. По данным литературы, наиболее распространенной формой мукормикоза является рино-орбито-церебральная (44–49%), за которой следуют кожный, легочный, диссеминированный и желудочно-кишечный типы [6, 31]. Литературные сообщения предполагают, что рино-орбито-церебральная форма обычно связана с диабетом и ДКА [6, 29]. Когда была проанализирована географическая распространенность CAM, текущие данные показали, что в Индии наблюдается рост случаев мукормикоза (n=218, 83,5%). В качестве вероятных причин можно предположить плотность населения, огромное числво пациентов, пострадавших от COVID-19, вклад диабета, неизбирательное использование ГКС и т.д. Кроме того, известно, что сезонные климатические изменения влияют на распространенность грибковых спор. Жаркие и сухие летние условия в тропических странах, таких как Индия, способствуют тому, что мелкие спорангиоспоры Mucorales распыляются и рассеиваются в окружающей среде [4, 32]. У большинства пациентов САМ манифестировал во время лечения/выздоровления (84,2%), другие сопутствующие инфекции были отмечены у 15,8% пациентов. Существует вероятность того, что первоначальное бессимптомное течение COVID-19, диагностированное у пациентов с нарушениями врожденного иммунитета, могло способствовать росту видов Mucorales, что приводило к CAM. CAM во время лечения или периода восстановления может быть связан с побочными эффектами протоколов лечения, включая ГКС-терапию, оксигенотерапию с поддержкой искусственной вентиляции легких и длительное пребывание в ОИТ [7]. Использование ГКС должно быть ограничено и использоваться только у пациентов, получающих дополнительный кислород или аппарат искусственной вентиляции легких. Кроме того, в настоящее время уточняется и риск вторичного инфицирования [8, 33]. Нерациональное использование ГКС подавляет иммунитет, а длительное пребывание в ОИТ с дополнительным кислородом делает пациентов подверженными вторичным инфекциям, таким как мукормикоз [9, 34]. Более того, инфекция COVID-19, которая приводит к снижению грибкового иммунитета за счет снижения уровней CD4+, CD8+ и Т-клеток, создает благоприятную среду для роста оппортунистических патогенов, таких как Mucorales [10, 35]. Цитокиновый шторм, который возникает во время инфекции COVID-19, может индуцировать экспрессию ферритина, которая также может вызывать высвобождение про- и противовоспалительных цитокинов. По данным литературы известно, что H-субъединица ферритина является иммуномодулятором, который может приводить как к провоспалительным, так и к иммуносупрессивным реакциям. Следовательно, повышенный уровень ферритина усиливает иммуносупрессию, вызванную цитокиновым штормом. В настоящем исследовании наиболее частым сопутствующим заболеванием, обнаруженным у пациентов с CAM, был СД (85,8%), что аналогично исследованию Ravani и соавт. (96,7%) [7, 36]. Плохой контроль уровня гликемии наблюдался у 30,3% больных СД. Сообщалось, что даже у пациентов без CAM диабет был наиболее распространенным фактором риска (88,2%) [48, 49]. Напротив, согласно данным глобального регистра грибковых инфекций, гематологические злокачественные новообразования (63%) являются наиболее частым ассоциированным фактором риска развития грибковых инфекций. Возможно, это связано с географическими различиями. По данным Международной диабетической федерации, в 2017 г. во всем мире 451 млн взрослых живут с диабетом, а к 2025 г. прогнозируется увеличение этого числа до 693 млн. В общей популяции распространенность увеличивается с возрастом, а также прирост дает некоторое число пациентов с COVID-19. Индия занимает второе место с распространенностью 11,8% по данным на 2019 г. Неизбежное воздействие СД на иммунную систему включает нарушение функции нейтрофилов с ухудшением хемотаксиса и фагоцитоза [2, 10]. Кроме того, SARS-CoV-2 связывается с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), которые экспрессируются в β-клетках поджелудочной железы, что приводит к дисфункции β-клеток и резистентности к инсулину и приводит к нарушению гликемического контроля. Более того, SARS-CoV-2 также вызывает цитокиновый шторм, который усугубляет резистентность к инсулину и изменение функций β-клеток. ДКА наблюдался у 9,9% пациентов в текущем обзоре, у некоторых из них он развился на фоне лечения, что указывает на влияние SARS-CoV-2 на поджелудочную железу. Патель и соавт. обнаружили, что ДКА встречается реже у пациентов с САМ по сравнению с пациентами без САМ [12, 40]. Исследования показали, что SARS-CoV-2 прикрепляется к рецепторам ACE2, которые в большом количестве обнаружены в поджелудочной железе. Это приводит к дисфункции β-клеток и резистентности к инсулину, что приводит к гипергликемии [4]. ДКА усугубляет фагоцитарную дисфункцию, вызванную гипергликемией, что приводит к нарушению подвижности иммунных клеток и нарушению процесса уничтожения патогенов. Прикрепление Mucorales к эндотелиальным клеткам происходит через белки-гомологи оболочки спор (CotH), которые связываются с эндотелиальным рецептором хозяина GRP78. Ацидоз в свою очередь стимулирует экспрессию GRP78 и CotH, что способствует эндотелиальному прикреплению Mucorales [2, 37]. В литературе предполагается, что кислая среда, наблюдаемая при ДКА, также вызывает диссоциацию железобелковых комплексов, что приводит к повышению уровня свободного железа [4, 10, 38]. Недавние обновления патогенеза грибковых инфекций предполагают, что повышенная доступность свободного железа в тканях способствует росту Mucorales, влияя на фагоцитоз [2, 3]. Таким образом, ДКА способствует росту Mucorales, облегчая усвоение ими железа для метаболизма [1, 7, 39]. Помимо диабета, другие сопутствующие заболевания, такие как АГ (31,03%), ишемическая болезнь сердца (3,4%), почечная недостаточность (4,9%), другие поражения сердца (5,3%), ВИЧ (0,7%), гематологические злокачественные новообразования (1,1%) и прием иммуномодулирующих препаратов (2,2%) также наблюдались у нескольких пациентов, включенных в этот обзор. Около 153 (58,6%) пациентов имели более одной сопутствующей патологии. Данная тенденция прослеживается во всех подобных исследованиях [46, 47]. Как правило, сопутствующие заболевания угнетают иммунную функцию организма. Хотя точный механизм влияния этих заболеваний на распространенность SARS-Co-V-2 неясен, сообщается о некоторых потенциальных путях. SARS-CoV-2 нацелен на рецепторы ACE2, которые обусловливают физиологические противовоспалительные реакции, в частности в легких, сердце, почках, мозге и печени [49, 50]. Кроме того, предполагается, что некоторые методы лечения таких заболеваний, как АГ, увеличивают экспрессию рецепторов АПФ, способствуя тем самым прогрессированию инфекции [6]. Заместительная почечная терапия вызывает перегрузку железом [12], а роль железа в росте грибов уже упоминалась выше. Еще один важный фактор риска развития CAM – ожирение [44, 45]. Последствия ожирения включают в себя: а) пагубное рестриктивное действие абдоминального жира на адекватную вентиляцию легких, б) обеспечение протромботического состояния с диссеминированной коагуляцией, в) иммунную дисфункцию и хроническое воспаление, приводящее к полиорганной недостаточности и, наконец, г) высокую экспрессию рецепторов АПФ в эпикардиальной жировой ткани у пациентов с ожирением, которая способствует внедрению вируса в адипоциты и повышает высвобождение фактора некроза опухоли a и интерлейкина-6 [6, 41]. Кроме того, было замечено, что люди с ожирением физически неактивны, более резистентны к инсулину и демонстрируют дисбактериоз кишечника, который усиливает воспалительную реакцию на инфекцию SARS-CoV-2[42,43].

Выводы
Вероятность инвазивных вторичных грибковых инфекций у пациентов с инфекцией COVID-19 на фоне ранее существовавших факторов риска высока. Для того чтобы избежать заболевания мукормикозом («черной плесенью»), необходимо минимизировать использование антибиотиков и гормональных препаратов при легких и средних случаях тяжести COVID19. Лечащие врачи должны быть осведомлены о вероятности мукормикоза у пациентов с неконтролируемым СД и тяжелой формой COVID-19, проявляющейся рино-орбитальным или рино-церебральным синдромами. Правильное антикоагулянтное и гормональное лечение позволит предотвратить грибковую инфекцию.