Опыт использования таргетной терапии при диффузно-склерозирующем остеомиелите челюстей у детей

Введение. Диффузносклерозирующий остеомиелит (ДСО) – редкое заболевание челюстей, трудно поддающееся лечению. В настоящее время предложено множество вариантов консервативного  и хирургического лечения, однако ни один из этих протоколов лечения не дает стабильных результатов. В последнее время рекомендуется использование бисфосфонатных препаратов (ибандроната) в качестве альтернативного купирования обострения остеомиелита. Подобный антирезорбтивный эффект отмечается при применении человеческого моноклонального антитела к рецептору-активатору лиганда каппа-B ядерного фактора (RANKL), деносумаба.

Материал и методы. Два пациента с гистологически подтвержденным ДСО нижней челюсти после безуспешных попыток консервативного лечения и проведения некрэктомии получили однократную подкожную инъекцию препарата деносумаб (60 мг) с последующим переводом на пероральный прием алендроновой кислоты.

Результаты. Использование препарата деносумаб позволило купировать болевой синдром, отмечалось уменьшение воспалительной активности в костях с увеличением плотности очагов в костной ткани  по данным контрольной компьютерной томографии.

Вывод. Антирезорбтивное лечение препаратом деносумаб можно рассматривать как альтернативное лечение для пациентов, страдающих упорно рецидивирующим течением ДСО. Однако необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы выяснить механизмы действия и определить необходимую дозу лекарства, а также интервалы применения.

Ключевые слова: диффузносклерозирующий остеомиелит, деносумаб, бисфосфонаты, алендронат, фиброзная дисплазия, хронический, остеомиелит

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Introduction. Diffuse sclerosing osteomyelitis is a rare and difficult to treat disease of the jaw. Currently, many options for conservative and surgical treatment have been proposed, but none of them has significant and stable results. Bisphosphonate drugs (ibandronate) has been recently recommended as an alternative for osteomyelitis exacerbation treatment. A similar antiresorptive effect was demonstrated for denosumab — human monoclonal antibody to the receptor-activator of the nuclear factor kappa-B ligand (RANKL).

Material and methods. Two patients with histologically confirmed diffuse sclerosing osteomyelitis of the lower jaw, after unsuccessful conservative treatment and necrectomy, received a single subcutaneous injection  of denosumab (60 mg), followed by transfer to oral administration of alendronic acid.

Results. The use of the denosumab allowed to stop the pain; the inflammatory activity in the bones decreased and the density of foci in the bone tissue decreased, according to control computed tomography data.

Conclusion. Antiresorptive treatment with denosumab can be considered as an alternative treatment for patients suffering from persistent recurrent osteomyelitis. However, further studies are necessary to find out the mechanisms of action and determine the necessary dose of the drug, as well as the intervals of use.

Key words: diffuse sclerosing osteomyelitis, denosumab, bisphosphonates, alendronate, fibrous dysplasia, chronic, osteomyelitis

Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.

Funding. There was no funding for this study.

Введение

Диффузносклерозирующий остеомиелит (ДСО) нижней челюсти – редкое хроническое заболевание, причина которого плохо изучена. Триггерным фактором является хроническая инфекция в полости рта, которая позже трансформируется в стерильный хронический остеомиелит [1–3]. Типичными проявлениями являются наличие рецидивирующего болевого синдрома, тризма, отека, вызванных воспалением в костномозговом канале с вовлечением кортикального слоя и периостальной реакцией [4, 5]. При рентгенологическом исследовании выявляют остеолиз и склероз нижней челюсти в зависимости от стадии заболевания с расширением компактной пластинки и границы нижнечелюстного канала [6, 7]. По мере прогрессирования заболевания склероз костей нарастает [3, 8].

Современные протоколы лечения варьируются от длительного применения нестероидных противовоспалительных средств, антибиотиков, кортикостероидов, гипербарической оксигенации до перехода к более инвазивным протоколам хирургического лечения, включая кортикотомию или обширную резекцию пораженного участка [9, 10, 23–26]. Однако в настоящее время ни один из вышеупомянутых протоколов лечения не привел к предсказуемым и удовлетворительным результатам [11, 10, 27]. Проведенные исследования S. Otto показали многообещающие результаты при применении ибандроната в острых случаях ДСО [28, 29]. Ибандронат является высокоэффективным азотсодержащим бисфосфонатом. После внутривенного введения период полувыведения ибандроната из плазмы составляет 10–60 часов [30]. После этого приблизительно 50% введенной дозы связывается с гидроксиапатитом кости, в т.ч. челюстей, откуда препарат выделяется остеокластами, что приводит к последующему апоптозу соответствующего остеокласта. Период полураспада в кости очень длинный (~10 лет) [30, 31]. По сравнению с ибандронатом деносумаб имеет более короткий период полувыведения (~26 дней) и менее выраженные побочные эффекты, в т.ч. нарушение функции почек. В отличие от ибандроната, блокирующего остеокласты в костях, деносумаб является моноклональным антителом человека к рецептору-активатору лиганда каппа-B ядерного фактора (RANKL). Связывая RANKL, он блокирует взаимодействие RANKL и рецептора RANK на остеокластах, тем самым ингибируя созревание и активацию остеокластов, что веден к уменьшению резорбции кости [15]. Из тяжелых побочных эффектов описано несколько случаев некроза нижней челюсти при использовании онкологических схем дозирования, в связи с чем необходимы дальнейшие исследования для оценки риска некроза нижней челюсти при различных схемах использования данного препарата [32–34]. Несмотря на разные механизмы действия бисфосфонатов и деносумаба, препараты имеют схожий конечный физиологический эффект – подавление функции остеокластов и уменьшение резорбции костей, а в высоких дозах могут прекратить склеротическую рецессию [31, 35, 36]. Несмотря на выявленную связь развития ДСО c переактивацией RANKL-системы [19], в литературе имеются единичные сообщения об эффективности терапии ДСО с помощью препарата деносумаб [20, 22, 47].

Материал и методы

В отделении челюстно-лицевой хирургии РДКБ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ Москвы с 2011 по 2020 г. 13 детей проходили стационарное лечение по поводу ДСО. Все пациенты были проинформированы о возможных альтернативных методах лечения, включающих анальгетики, стероидные препараты и хирургическое лечение. В исследование были включены 2 пациента (девочка 14 лет и мальчик 8 лет) с упорно рецидивирующим течением ДСО на фоне проводимого комбинированного лечения. Во всех случаях диагноз основывался на истории заболевания, клинических симптомах, результатах лучевой диагностики и гистопатологического исследования. Инициально пациентам были сделаны ортопантомограммы и конусно-лучевая компьютерная томография (КТ) по месту жительства с последующим проведением КТ с трехмерной реконструкцией. В отделении проводилось лечение по протоколу, включающему проведение декортикации и удаление 7–8-х молярных зубов, вовлеченных в воспалительный процесс, с бактериологическим и патологоанатомическим исследованиями удаленных материалов. В послеоперационном периоде проводилась эмпирическая антибактериальная терапия с последующим переводом на прием алендроновой кислотой в течение одного года. В связи с кратковременным эффектом используемой комбинированной терапии пациентам предложена терапия моноклональными антителами по схеме однократного введения с последующим контролем показателей кальциево-фосфорного обмена. Перед введением моноклональных антител пациентам было проведено рутинное биохимическое исследование крови и мочи для исключения нарушений функции почек. Отслеживалось развитие осложнений, а также симптомы, связанные с заболеванием. Период наблюдения за пациентами составил 24 месяца.

Клинический случай 1

Мальчик К. 8 лет болен с марта 2017 г. Начало заболевания связывают с удалением зуба, после которого стали прогрессировать боль и лихорадка. Ребенок обследован по месту жительства, сделана мультиспиральная КТ (МСКТ), 2-кратная попытка кюретажа (2017 и 2018 гг.). По данным гистологического исследования удаленного материала выставлен диагноз «фиброзная дисплазия». Несмотря на проводимое лечение, сохранялись рецидивирующие боли и отек, по данным КТ отмечалось распространение воспалительного процесса на скуловые кости. В марте 2018 г. с предварительным диагнозом «первичный иммунодефицит» пациент был обследован и получил курс антибактериальной терапии (левофлоксацин) в отделении иммунологии РДКБ – диагноз иммунодефицита снят, начато обследование и лечение в отделении челюстнолицевой хирургии. В связи с обострением справа ребенку проведена ревизия верхней и нижней челюстей справа с проведением эмпирической антибактериальной терапии и последующим переводом на терапию алендроновой кислотой. Данный подход позволил подавить процесс в зоне обострения, однако через 3 месяца после окончания терапии появились отек, тризм и боли справа, что потребовало повторного лечения. При оценке данных КТ отмечено купирование воспалительного процесса слева, увеличение плотности костной ткани с 603±121 до 696±108 HU и начинающаяся перестройка костей, однако наблюдалось нарастание поражения справа (рис. 1). При пересмотре гистологических препаратов выявлен хронический остеомиелит с очагами некроза костной ткани, формированием неспецифических гранулем. В связи с этим ребенок прошел обследование у фтизиатра – диагноз туберкулеза снят.

Ребенку проведена декортикация справа верхней и нижней челюстей с повторением эмпирической антибактериальной терапии с учетом данных посева удаленного материала – Streptococcus mitis. По результатам посева у ребенка выявлена резистентность к левофлоксацину, который он получал ранее в отделении иммунологии для купирования обострений. В связи с рецидивом на фоне проводимого комбинированного лечения, ребенку введено 60 мг препарата деносумаб. В течение 14 месяцев наблюдения обострений у ребенка не отмечалось. При контрольном исследовании через 6 месяцев после введения препарата деносумаб отмечалась стойкая положительная динамика в виде нарастания костной плотности в зонах поражения (рис. 2).

Клинический случай 2

Девочка Ф., 15 лет наблюдалась по месту жительства с 2015 г. с жалобами на увеличение нижней челюсти слева с рецидивирующим болевым синдромом.

Данные    симптомы родители связывали с началом ортодонтического лечения на брекет-системе. В связи с подозрением на артрит височно-нижнечелюстного сустава слева по месту жительства проводилась консервативная  терапия с временным эффектом

Впервые девочка была обследована в январе 2016 г. (МСКТ, магнитно-резонансная томография и биопсия нижней челюсти). По данным обследования заподозрена фиброзная дисплазия восходящей ветви нижней челюсти слева (рис. 3). Проводилась антибактериальная терапия (клиндомицин, амоксиклав, метронидозол) и симптоматическая терапия (нимесулид, финлепсин). Однако, несмотря на проводимую терапию, у девочки сохранялся болевой синдром, в связи с чем она повторно получила многократные курсы нестероидных противовоспалительных средств и витаминотерапию без эффекта.

В 2017 г. ребенок впервые поступил на лечение в отделение ЧЛХ РДКБ. При внешнем осмотре у ребенка определялась деформация нижней зоны лица за счет увеличения левых отделов нижней челюсти. Визуальных изменений кожных покровов и слизистых оболочек отмечено не было. Зубы – в прикусе, подвижности зубов нет, открывание рта до 3 см. Пальпаторно – кость гладкая, данных за наличие дополнительных образований получено не было, однако отмечалась болезненность в проекции угла нижней челюсти слева (рис. 4). По данным иммуногистохимического исследования биоптата с места жительства: часть клеток воспалительного инфильтрата экспрессировали MPO, гистиоциты и остеокласты – CD68+, клетки с остеобластической дифференцировкой – SATB2+, реакции с CD1a и Langerin не выявлено. Данные изменения расценены как наиболее соответствующие хроническому продуктивному воспалению. Учитывая очаг в области зуба 3.8, ребенку было выполнено оперативное вмешательство в объеме декортикация нижней челюсти с удалением зачатка зуба наружным доступом с иссечением старого послеоперационного рубца (рис. 5). В послеоперационном периоде пациентка получила курс левофлоксацина.

В межгоспитальном периоде у ребенка сохранялась непостоянная болезненность без нарастания отека, пациентка получала курсы антибактериальной терапии препаратами цефалоспоринового ряда второго поколения с кратковременным эффектом. В декабре 2017 г. у ребенка отмечено обострение воспалительного процесса с усилением болей, преходящим нарастанием отека без интоксикации, что было купировано после курса антибактериальной терапии (рис. 6). В январе 2018 г. ребенок повторно поступил в отделение ЧЛХ, выполнено МСКТ черепа, отмечена отрицательная динамика в виде распространения патологического процесса (рис. 7). Проведена декортикация внутриротовым доступом с взятием удаленного материала на посев, по результатам    которого получен обильный рост S. mitis, резистентного к амоксицилину, меронему, пеницилину G, цефепиму, цефотаксиму и цефуроксиму. В связи с чувствитель-  ностью к гентамицину, проведен курс антибактериальной терапии.   В послеоперационном периоде ребенку назначена алендроновая кислота курсом на 6 месяцев, в течение которых повторных эпизодов обострений у ребенка не отмечалось. Однако через 2 месяца после окончания терапии у ребенка вновь появились обострения в виде отека, тризма и болей, которые стали повторяться в периоды месячных. Ребенок повторно поступил в отделении ЧЛХ. При обследовании на контрольной МСКТ отмечена положительная динамика в виде нарастания плотности костной ткани с 1004±120 (Me 999 HU) до 1107±79 HU (Me 1120 HU) (рис. 8). Учитывая рецидивирующий характер болей, привязанных к месячным, предположена компрессия n. mentalis в склерозированном канале. Проведена декомпрессия нижнечелюстного канала с последующим введением препарата деносумаб 60 мг.

Послеоперационный период осложнился формированием свища в полость рта через 1 месяц после операции с полиаденопатией, которая была купирована антибактериальной (цефепим) и местной терапией. Однако сохранялось скудное отделяемое в полость рта, рецидивирующий лимфаденит, по поводу которого ребенок получил хирургическое лечение по месту жительства. При повторном обращении в клинику пациентку беспокоило периодическое гноевидное отделяемое в полость рта в области угла нижней челюсти, а также боли в скуловисочной области слева и тризм. При обследовании у ребенка обнаружено нарастание плотности костной ткани до 1213+87 HU (Me 1226 HU), очаг деструкции в области ветви нижней челюсти, что потребовало проведения ревизии наружным доступом с иссечение гнойного свища (рис. 9). При бактериологическом исследовании гнойного очага получен рост Gemella morbillorum. Ребенку проведен курс антибактериальной терапии тигециклином с положительной динамикой. Заживление послеоперационной раны первичным натяжением, отделяемого в полость рта больше не отмечалось, однако сохранялась умеренная болезненность в области височно-нижнечелюстного сустава, что потребовало короткого курса терапии нестероидными противовоспалительными средствами (нимесулид) с положительной динамикой.

С учетом длительного, упорного рецидивирования, наличия в анамнезе васкулитоподобной реакции в 2014 г. (лечения не проводилось), потенциальных возбудителей из оппортунистической флоры ротоглотки ребенок консультирован иммунологом, выявлена сниженная функция фагоцитов, однако других признаков иммунодефицита, учитывая локальный воспалительный процесс, получено не было (см. таблицу). Иммунологического лечения показано не было. Из-за множественной пиодермии на лице (acne vulgaris), ребенку проведено исследование уровня фракций половых гормонов в лютеиновую фазу (22-й день), выявлено повышение уровня прогестерона в 1,5 раза и эстрогенов на 100 ед. Начато лечение у гинеколога-эндокринолога.

В течение дальнейших месяцев наблюдения у ребенка не отмечалось повторных эпизодов воспаления за исключением периодических болей в деформированном височно-нижнечелюстном суставе. Пациентка переведена на лечение к ортодонту для купирования явлений артроза и болевого синдрома на сплинтсистеме. Через 16 месяцев после применения моноклональных антител больную стали беспокоить боли в проекции зуба 48. При контрольном проведении МСКТ данных за прогрессирование заболевания не получено, однако наличие очага разрежения в данной области потребовало однократного введения препарата деносумаб в дозе 60 мг. В течение 1 месяца после введения препарата у ребенка появились боли в подчелюстной области, которые пациентка связала с обострением остеомиелита, появились отек, флуктуация, что потребовало дренирования гнойной полости. При контрольном МСКТ отрицательных изменений костной структуры нижней челюсти не обнаружено и данное осложнение расценено как сопутствующий гнойный подчелюстной лимфаденит (рис. 10). К сожалению, дальнейшее лечение и наблюдение было невозможно по причине достижения ребенком совершеннолетия.

Обсуждение

Качество жизни пациентов с ДСО выраженно страдает от рецидивирующего болевого синдрома, а также функциональных нарушений, включающих тризм и отек лица [37]. Патофизиология ДСО до сих пор остается в значительной степени неизвестной [38, 39]. Терапия включает медикаментозное лечение с длительным внутривенным или пероральным применением антибиотиков, стероидных или нестероидных противовоспалительных среств, а также хирургического лечения с проведением декортикации и удалением инфицированной кости или резекции пораженной части. Часто требуется сочетание консервативного и хирургического лечения.

Консервативная терапия ДСО длится несколько месяцев и не дает анальгезирующего эффекта. Хирургическое лечение с декортикацией, включающее удаление инфицированной кортикальной кости и надкостницы, направлено на увеличение кровотока в пораженной области для улучшения заживления.

Недавно несколько исследователей получили многообещающие результаты при использовании бисфосфонатов в качестве альтернативного варианта лечения ДСО [8, 9, 11, 28, 29, 40, 42–44]. В исследовании S. Otto у 10 из 11 пациентов отмечалось уменьшение боли после инфузии ибандроната. В одном случае в связи с рецидивом в течение одного года после первоначального лечения бисфосфонатом подкожно введено 60 мг деносумаба, на фоне которого отмечалось уменьшение боли и снижение воспалительной активности [8, 11, 28, 29]. Более короткий период полувыведения из плазмы и костей деносумаба по сравнению с ибандронатом является положительной характеристикой этого антирезорбтивного препарата, что отражает благоприятную кинетику элиминации распределения и, таким образом, имеет потенциально ниже риск тяжелого нефротоксического действия [30, 31]. Кроме того, после лечения бисфосфонатом риск остеонекроза нижней челюсти существует в течение нескольких лет, в то время как риск развития этого осложнения после лечения деносумабом имеется только в течение шести месяцев. Однако облегчение симптомов возникает позже (7–10 дней), чем при использовании бисфосфонатов (48–72 часа) [28, 29]. В наших случаях мы использовали деносумаб 60 мг в произвольной дозе, которая широко используется при лечении остеопороза и которая была доказана как безопасная и надежная. Однако неясно, сработала бы более высокая доза (например, 120 мг деносумаба) или повторные инъекции (например, через 3 или 6 месяцев в течение 1 или 2 лет) еще эффективнее или быстрее. Это означает, что необходимы дальнейшие исследования оптимальной дозы и продолжительности лечения. Однако даже однократное введение препарата позволяет уменьшить риск рецидивирования, купирует болевой синдром в отличие от других методов лечения, проводимых ранее этим пациентам, в т.ч. с применением бисфосфонатов.

У пациентов в нашем исследовании нельзя исключить влияния алендроновой кислоты, назначаемой за 1 год до первого применения деносумаба. Однако, учитывая, что алендронат применялся в таб- летированной форме курсами и рецидивирование симптомов ДСО, оставшийся эффект алендроната кажется незначительным, несмотря на теоретически очень длительный период полураспада бисфосфонатов в костях. На основании предыдущих исследований, описывающих успех бисфосфонатов в лечении ДСО, в сочетании с успехом, наблюдаемом при лечении деносумабом, мы выдвигаем гипотезу, что остеокласт и система RANK/RANKL/OPG имеют решающее значение для положительного действия этих препаратов и, возможно, занимают центральное место в патофизиологии ДСО, как предполагалось ранее S. Otto [28, 29, 41]. В предыдущих теориях патогенеза ДСО основная роль отводилась этиологическим факторам: бактериальной инфильтрации и травме, однако их наличие не приводит к развитию ДСО [28, 29]. Чрезмерная активность остеокластов или нарушение взаимодействия и связи между остеокластами и остеобластами в конечном итоге приводит к увеличению активности остеобластов и в свою очередь – к возможному склерозу [19]. По этим причинам антирезорбтивное лечение может привести к уменьшению выраженности боли и отека у пациентов в результате прямого подавления активности остеокластов. Это является наиболее вероятной причиной эффективности как азотсодержащих бисфосфонатов, так и деносумаба при лечении пациентов с высоким уровнем боли. Деносумаб приводит к последующему апоптозу остеокластов и ингибирует экскрецию медиатора остеокластической боли. В любом случае эффективность обоих антирезорбтивных препаратов, а именно ибандроната и деносумаба, делает центральную роль остеокластов в патомеханизме ДСО весьма вероятной. Тем не менее необходимо подчеркнуть, что диагноз диффузного склерозирующего остеомиелита должен быть подтвержден, особенно при проведении дифференциального диагноза с бактериальным остеомиелитом, перед рассмотрением возможности лечения антирезорбтивными препаратами. Кроме того, другие потенциальные инфекционные состояния, особенно одонтогенные инфекции, должны быть исключены или должны быть адекватно пролечены, в т.ч. удалены зубы мудрости до начала антирезорбтивного лечения, чтобы минимизировать риск развития остеонекроза нижней челюсти, связанного с приемом лекарств [28, 29, 45, 46]. Необходимо избегать дентоальвеолярной травмы и операций в полости рта после лечения деносумабом. У обоих пациентов, получавших лечение, доза деносумаба была минимальной (60 мг), что обусловлено как массо-ростовыми показателями, так и стремлением снизить риск развития остеонекроза челюстей. Безусловно, необходимо дальнейшие исследование с контрольной группой и увеличение срока наблюдения. Однако широкое исследование данного заболевания затруднено в связи с редкостью и неправильной диагностикой, т.к. при патологоанатомическом исследовании не всегда проводится дифференциальная диагностика в группе фиброзно-костных поражений.

Заключение

Антирезорбтивное лечение моноклональными антителами можно рассматривать как альтернативное лечение для пациентов, страдающих упорно рецидивирующим течением ДСО. Однако необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы выяснить механизмы действия и определить необходимую дозу лекарства, а также интервалы применения.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Otto S., Troeltzsch M., Burian E., et al. Ibandronate treatment of diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible: pain relief and insight into pathogenesis. J. Craniomaxillofac. Surg. 2015;43(9):1837–42.

2. Yoshii T., Nishimura H., Yoshikawa T., et al. Therapeutic possibilities of long‐term roxithromycin treatment for chronic diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible. J. Antimicrob. Chemother. 2001;47(5):631–7.

3. Zhelezny P.A., Kolybelkin M.V., Izyumov A.O., Apraksina E.Yu., Zheleznaya A.P. Characteristics of odontogenic and non‐odontogenic inflammatory processes of the maxillofacial region in children treated in the maxillofacial hospital. Siberian Med. Sci. 2018; 3: 31–9 / Железный П.А., Колыбелкин М.В., Изюмов А.О., Апраксина Е.Ю., Железная А.П. Характеристика одонтогенных и неодонтог енных воспалительных процессов челюстно‐лицевой области у детей, проход ивших лечение в челюстно‐лицевом стационаре. J. Siberian Med. Sci. 2018;3:31–9.

4. Montonen M., Lindqvist C. Diagnosis and treatment of diffuse sclerosing osteomyelitis of the jaws. Oral Maxillofac. Surg. Clin. North. Am. 2003;15(1):69–78.

5. Rohlin M. Diagnostic value of bone scintigraphy in osteomyelitis of the mandible. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1993;75(5):650–7.

6. White S.C., Pharoah M.J. Oral radiology: principles and interpretation, 7th edn. Louis: Mosby/Elsevier; 2014.

7. Montonen M., Kalso E., Pylkkären L., Lindströrm B.M., Lindqvist C. Disodium clodronate in the treatment of diffuse sclerosing osteomyelitis (DSO) of the mandible Int. J. Oral Maxillofac. 2001;30(4):313–7.

8. Jacobsson S. Diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible. J. Oral Surg. 1984;13(5):363–85.

9. Van Merkesteyn J.P., Bakker D.J., Van der Waal I., et al. Hyperbaric oxygen treatment of chronic osteomyelitis of the jaws. Int. J. Oral Surg. 1984;13(5):386–95.

10. Kuijpers S., de Jong E., Hamdy N., van Merkesteyn J. Initial results of the treatment of diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible with bisphosphonates. Craniomaxillofac. Surg. 2011;39(1):65–8.

11. Yamazaki Y., Satoh C., Ishikawa M., Notani K., Nomura K., Kitagawa Y. Remarkable response of juvenile diffuse sclerosing osteomyelitis of mandible to pamidronate. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2007;104(1):67–71.

12. Allen M.R., Burr D.B. The pathogenesis of bisphosphonate‐related osteonecrosis of the jaw: so many hypotheses, so few data. Oral Maxillofac. Surg. 2009;67(Suppl. 5):61–70.

13. Allen M.R., Burr D.B. Bisphosphonate effects on bone turnover, microdamage, and mechanical properties: what we think we know and what we know that we don’t know. 2011;49(1):56–65.

14. Cummings S.R., Martin J.S., McClung M.R., et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2009;361(8):756–65.

15. Hallmer F., Bjornland T., Andersson G., Becktor J.P., Kristoffersen A.K., Enersen M. Bacterial diversity in medication‐related osteonecrosis of the jaw. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. 2017;123(4):436–44.

16. Hallmer F., Bjørnland T., Nicklasson A., Becktor J.P., Andersson G. Osteonecrosis of the jaw in patients treated with oral and intravenous bisphosphonates: experience in Sweden. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. 2014;118(2):202–8.

17. Van Merkesteyn J.P., Groot R.H., Bras J., Bakker D.J. Diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible: clinical radiographic and histologic findings in twenty‐seven patients. Oral Maxillofac. Surg. 1988;46(10):825–9.

18. Montonen M., Li T.‐F., Lukinmaa P.‐L., et al. RANKL and cathepsin K in diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible. J. Оral Pathol. Med. 2006;35(10):620–5.

19. Otto S., Burian E., Troeltzsch M., Kaeppler G., Ehrenfeld M. Denosumab as a potential treatment alternative for patients suffering from diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible‐A rapid communication. Craniomaxillofac. Surg. 2018;46(4):534–7.

20. Kobayashi E., Setsu N. Osteosclerosis induced by denosumab. 2015;385(9967):539.

21. Hallmer F., Korduner M., Møystad A., Bjørnland T. Treatment of diffuse sclerosing osteomyelitis of the jaw with denosumab shows remarkable results – A report of two cases. Case Rep. 2018;6:2434–7. https://doi.org/10.1002/ccr3.1894.

22. Montonen M., Iizuka T., Hallikainen D., Lindqvist C. Decortication in the treatment of diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible. Retrospective analysis of 41 cases between 1969 and 1990. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1993;75(1):5–11.

23. Marí A., Morla A., Melero M., Schiavone R., Rodríguez J. Diffuse sclerosing osteomyelitis (DSO) of the mandible in SAPHO syndrome: a novel approach with anti‐TNF therapy. Systematic review. J. Craniomaxillofac. Surg. 2014;42(8):1990–6. doi: 10.1016/j.jcms.2014.09.004. [Epub 2014 Sep 23].

24. Suei Y., Taguchi A., Tanimoto K. Radiographic evaluation of possible etiology of diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 1997;84(5):571–7.

25. Jacobsson S., Hollender L. Treatment and prognosis of diffuse sclerosing osteomyelitis (DSO) of the mandible. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1980;49(1):7–14.

26. Groot R.H., van Merkesteyn J.P., van Soest J.J., Bras J. Diffuse sclerosing osteomyelitis (chronic tendoperiostitis) of the mandible. An 11‐year follow‐up report. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1992;74(5):557–60.

27. Otto S., Hafner S., Mast G., et al: Bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaw: is pH the missing part in the pathogenesis puzzle? Oral Maxillofac. Surg. 2010;68(5):1158e1161.

 

28. Otto S., Pautke C., Opelz C., et al: Osteonecrosis of the jaw: effect of bisphosphonate type, local concentration, and acidic milieu on the pathomechanism. J. Oral Maxillofac. Surg. 2010;68(11):2837e2845.

29. Barret J., Worth E., Bauss F., Epstein S. Ibandronate: a clinical pharmacological and pharmacokinetic update. Clin. Pharmacol. 2004;44(9):951e965.

30. Bartl L., von Tresckow E. Pharmacological aspects of antiresorptive drugs: bisphosphonates and denosumab. In: Otto S (ed.), Medication‐related osteonecrosis of the jaw, 1st ed. Berlin Heidelberg: Springer 2014;1:17.

31. Saad F., Brown J.E., Van Poznak C., et al: Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded activecontrolled phase III trials in cancer patients with bone metastases. Oncol. 2012;23(5):1341e1347.

32. Aghaloo T.L., Felsenfeld A.L., Tetradis S. Osteonecrosis of the jaw in a patient on denosumab. Oral Maxillofac. Surg. 2010;68:959.

33. Taylor K.H., Middlefell L.S., Mizen K.D. Osteonecrosis of the jaws induced by antiRANK ligand therapy. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009;48(3):221e223.

34. Otto S., Ristow O., Pache C., et al. Fluorescenceguided surgery for treatment of medication‐related osteonecrosis of the jaw: a prospective cohort study. J. Craniomaxillofac. Surg. 2016;44(8):1073e1080.

35. Otto S., Kwon T.G., Assaf A.T. Definition, clinical features and staging of medicationrelated osteonecrosis of the jaw. In: Otto S (ed.), Medication‐related osteonecrosis of the jaw, 1st ed. Berlin Heidelberg: Springer. 2014. Р. 43–55.

36. Yoshii T., Nishimura H., Yoshikawa T., et al. Therapeutic possibilities of long‐term roxithromycin treatment for chronic diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible. J. Antimicrob. Chemother. 2001;47(5):631–7.

37. Mantyh P. Bone cancer pain: causes, consequences, and therapeutic opportunities. 2013;154(Suppl. 1):54–62.

38. El‐Mofty S. Chronic diffuse sclerosing osteomyelitis. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1973;36(6):898e904.

39. Kuijpers S.C., De Jong E., Hamdy N.A., van Merkesteyn J.P. Initial results of the treatment of diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible with bisphosphonates. Craniomaxillofac. Surg. 2011;39(1):65e68.

40. Montonen M., Kalso E., Pylkk€ aren L., Lindstrorm B.M., Lindqvist C. Disodium clodronate in the treatment of diffuse sclerosing osteomyelitis (DSO) of the mandible.Int J. Oral Maxillofac. 2001;30(4):313e317.

41. Sugata T., Fujita Y., Myoken Y., Kiriyama T. Successful management of severe facial pain in patients with diffuse sclerosing osteomyelitis (DSO) of the mandible using disodium clodronate. J. Oral Maxillofac. Surg. 2003;32(5):574e575.

42. Soubrier M., Dubost J.J., Ristori J.M., Sauvezie B., Bussiere J.L. Pamidronate in the treatment of diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2001;92(6):637e640.

43. Compeyrot‐Lacassagne S., Rosenberg A.M., Babyn P., Laxer R.M. Pamidronate treatment of chronic noninfectious inflammatory lesions of the mandible in children. Rheumatol. 2007;34(7):1585e1589.

44. Hoefert S. Microbiology and antibiotics in the context of medication‐related osteonecrosis of the jaw. In: Otto (ed.), Medication‐related osteonecrosis of the jaw, 1st ed. Berlin: Springer. 2014;43:55.

45. Yamazaki Y., Satoh C., Ishikawa M., Notani K., Nomura K., Kitagawa Y. Remarkable response of juvenile diffuse sclerosing osteomyelitis of mandible to pamidronate. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2007;104(1):67–71.

46. Otto S., Burian E., Troeltzsch M., Kaeppler G., Ehrenfeld, M. Denosumab as a potential treatment alternative for patients suffering from diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible – A rapid communication. Cranio‐Maxillofac. Surg. 2018;46(4):534–7. doi: 10.1016/j.jcms.2017.10.011.

47. Детская терапевтическая стоматология. Национальное руководство. Под ред. В.К. Леонтьева, Л.П. Кисельниковой. 2‐е изд., перераб. и доп. М., 2017. 952 с. /Children’s therapeutic dentistry. National guideline. Ed. by V.K.

Leontiev, L.P. Kiselnikova. 2nd ed., Rev. and add. M., 2017.952 p.

Поступила 28.04.20

Принята в печать 06.07.20

Received 28.04.20

Accepted 06.07.20

Вклад авторов: Кугушев А.Ю. – написание текста рукописи, анализ данных, обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных. Лопатин А.В. – разработка дизайна исследования. Грачев Н.С. – дифференциальная диагностика со злокачественными процессами. Ясонов С.А. – предоставление цифрового архива пациентов.

Рецензия на статью

Информация об авторах:

А.Ю. Кугушев – к.м.н., врач пластический хирург, детский хирург, детский онколог отделения челюстно‐лицевой хирургии РДКБ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, доцент кафедры хирургии с курсом онкологии и реконструктивно‐пластической хирургии детского возраста ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава РФ, Москва; e‐mail: drkugushev@gmail.com https://orcid.org/0000‐0002‐6881‐7709

А.В. Лопатин – д.м.н., профессор, заведующий отделением челюстнолицевой хирургии РДКБ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава РФ, Москва https://orcid.org/0000‐0003‐0043‐9059

С.А. Ясонов – к.м.н., врач челюстно‐лицевой хирург отделения челюстнолицевой хирургии РДКБ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва

 https://orcid.org/0000‐0003‐0319‐3103

Н.С. Грачев – д.м.н., заведующий отделением онкологии и хирургии, РДКБ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, ФГБУ НМИЦ ДГОИ

им. Дмитрия Рогачева Минздрава РФ, Москва https://orcid.org/0000‐0002‐4451‐3233

Рукопись на тему «Опыт использования таргетной терапии при диффузно-склерозирующем остеомиелите челюстей у детей» является законченным научно-исследовательским трудом. Проблема выбора тактики лечения, а именно таргетной терапии, является одной из наиболее активно обсуждаемых в научном мире. Авторами проведен достаточно подробный анализ. Работа легко читаема, изложение материала последовательное, грамотное с литературной и научной точки зрения. Внедрение в практическое здравоохранение результатов позволит улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения, а, следовательно – и его эффективность. Сама работа, безусловно, является интересной как с научной, так и с практической точки зрения.

Скачать статью в DPF