Опухоли, поражающие основания черепа – результаты комплексного лечения

Цель работы. Оценка результатов хирургического лечения пациентов с плоскоклеточным раком (ПКР) синоназальной локализации, пролеченных в период с 2009 по 2019 г.

Материалы и методы . Настоящее исследование представляет собой ретроспективный анализ результатов хирургического лечения 56 пациентов с ПКР основания черепа, оперированных в ФГАУ НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава РФ с 2009 по 2019 г. Анализировались следующие показатели: демографические данные, локализация и размеры опухоли, клиническая симптоматика и ее динамика в послеоперационном периоде, особенности и объем операции, гистология опухоли, развитие осложнений,рецидив или продолженный рост опухоли, характер последующего лечения.

Результаты. Радикальность оценивалась по данным компьютерной и магнитно-резонансной томографий, выполненных в раннем и позднем послеоперационном периодах. В 26 случаях выполнена расширенная биопсия опухоли, в 15 случаях опухоль удалена частично, в 12 – субтотально, а в 3 – тотально. Средняя продолжительность операции составила 130 минут (70–860 минут). В 19 случаях интракраниальный фрагмент был удален, а в 25 – нет. В 20 случаях в конце оперативного лечения потребовалась пластика твердой мозговой оболочки или лобной пазухи. За 3 месяца после операции болевой синдром практически у всехпациентов регрессировал. Динамика функций черепных нервов (ЧН) также за трехмесячный период имела положительный характер. Из 56 пациентов у 7 возникли ранние послеоперационные осложнения в различной комбинации. У 3 пациентов возник менингит, который был вылечен антибактериальной терапией. У 2 возник абсцесс в месте хирургического вмешательства – это были пациенты после краниофациальной резекции.

У 3 пациентов возникла несостоятельность послеоперационной раны, у 3 развилась назальная ликворея. Кроме того, у 1 пациента возникло отторжение перемещенного надкостничного лоскута в отсроченном периоде. В 10 случаях потребовалось повторное хирургическое лечение в отсроченном периоде направленное на повторное удаление опухоли. У 4 пациентов проводилось удаление имеющихся метастазов. Четверым понадобилось наложение трахеостомы, а одному гастростромы. Катамнез прослежен у 50 пациентов. Средний его срок составил 60,32 месяца (от 4 до 168 месяцев). Лучевая терапия проведена 44 пациентам. В 38 случаях была проведена химиотерапия (ХТ) до проведения лучевой терапии, 13 пациентам была проведена ХТ после проведения лучевой терапии, а в 5 случаях химиолучевое лечение проводилось одновременно.

Обсуждение. Представленная работа посвящена анализу результатов комплексного лечения пациентов с ПКР основания черепа. Эти опухоли составляют более 50% от всех злокачественных новообразований синоназальной локализации.

Известно, что в развитии ПКР этой локализации важную роль играют факторы промышленной среды, курение, а также в развитии ПКР имеет наличие вируса папилломы человека.

Гистологическая картина ПКР неоднородна. Иммуногистохимия эпителия имеет решающее значение для различения подтипов ПКР. Часто для этого необходимо определение p63, p40 и цитокератина. Расположение опухоли в полости носа и околоносовых пазухах обусловливает стертость клинической картины, ввиду чегодиагноз ПКР не устанавливается в течение довольно долгого времени, пока опухоль не достигнет поздней стадии. Лечение ПКР требует полидисциплинарного подхода. Современные стратегии лечения обычно включают комбинацию хирургического лечения, лучевой и ХТ.

Заключение. Несмотря на внедрение новых хирургических техник, прогресс химио- и лучевой терапии плосклоклеточный рак остается актуальной проблемой и на сегодняшний день. ПКР основания черепа является полидисциплинарной проблемой. Большинство опухолей данной локализации удаляются либооткрытым путем (в т.ч. краниофациальная резекция), либо с использоанием эндоскопической техники. На сегодняшний день удаление опухоли под контролем эндоскопа является эффективным методом с сопоставимыми показателями общей и безрецидивной выживаемости, однако с меньшим числом осложнений.

Ключевые слова: плоскоклеточный рак, хирургия основания черепа, краниофациальная нейрохирургия, эндоназальная эндоскопическая хирургия

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Финансирование исследования проводилось из собственных средств авторов.

Objective. Evaluation of the results of surgical treatment of patients with squamous cell carcinoma sinonasal localization, treated in the period from 2009 to 2019.
Material and methods. The present study represents a retrospective analysis of results of surgical treatment of 56 patients with squamous cell carcinoma of the skull base, operated in FGAU “SMRC neurosurgery them. AK. N.N. Burdenko” of the Ministry of health of Russia from 2009 to 2019. The following indicators were analyzed: demographic data, localization and size of the tumor, clinical symptoms and its dynamics in the postoperative period, features and volume of surgery, tumor histology, development of complications, relapse or continued tumor growth, the nature of subsequent treatment.
Results. T he radic alit y was assessed ac c ording to CT and M R I data p er formed in the early and late postop erative periods. In 26 cases, an extended tumor biopsy was performed, in 15 cases the tumor was partially removed, in 12 — subtotally, and in 3 – totally. The average duration of the operation was 130 minutes (70-860 minutes).
In 19 cases, the intracranial fragment was removed, and in 25 it was not. In 20 cases(Figure 6), plastic surgery of the dura mater or frontal sinus was required at the end of surgical treatment.

Dynamics of pain syndrome: regressed in almost all patients for 3 months after surgery. The dynamics of cranial nerve functions also had a positive character over a three-month period. Out of 56 patients, 7 had early postoperative complications in
various combinations. 3 patients had meningitis, which was cured by antibacterial therapy. 2 had an abscess of the surgical site – these were patients after CF resection. In 3 patients, there was a failure of the postoperative
wound. Also, 3 developed nasal liquorrhea. In addition, the 1st patient experiencedrejection of the displaced periosteal flap in the delayed period. In 10 cases, repeated surgical treatment in adelayed period aimed at repeated
removal of the tumor was required. Removal of existing metastases was performed in 4 patients. Four needed a tracheostomy, and one needed gastrostroms. Catamnesis was traced in 50 patients. Its average term was 60.32
months (from 4 to 168 months). Radiation therapy was performed in 44 patients. In 38 cases, chemotherapy was performed before radiation therapy, 13 patients underwent chemotherapy after radiation therapy, and in 5 cases
chemoradiotherapy was performed simultaneously.
Discussion. The presented work is devoted to the analysis of the results of complex treatment of patients with squamous cell carcinoma of the base of the skull. These tumors account for more than 50% of all malignant
neoplasms of sinonasal localization. It is known that factors of the industrial environment, smoking play an important role in the development of RCC of this localization, as well as the presence of human papillomavirus (HPV) in
the development of RCC. The histological picture of RCC is heterogeneous. Epithelial immunohistochemistry is crucial for distinguishing RCC subtypes. This often requires the determination of p63, p40 and cytokeratin. The location of the tumor in the nasal cavity and paranasal sinuses causes the erasure of the clinical picture, which is why the diagnosis of RCC is not established for quite a long time and until the tumor reaches a late stage. Treatment of RCC requires a multidisciplinary approach. Modern treatment strategies usually include a
combination of surgical treatment, radiation and chemotherapy.
Conclusion. Despite the introduction of new surgical techniques, the progress of chemo- and radiation therapy for squamous cell carcinoma remains an urgent problem today. The RCC of the skull base is a multidisciplinary
problem. Most tumors of this localization are removed either by an open method (including craniofacial resection), or using endoscopic technique. To date, the removal of a tumor under the control of an endoscope is an effective
method, with comparable indicators of overall and relapse-free survival, but withfewer complications.
Key words: squamous cell carcinoma, skull base surgery, craniofacial neurosurgery, endonasal endoscopic surgery
Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. The research was funded from the authors’ own funds.

Введение
Плоскоклеточный рак (ПКР) синоназальной локализации составляет более 50% от всех опухолей этой области [1], являясь при этом достаточно редкой опухолью головы и шеи (от 3 до 5%) [2]. ПКР возникают из слизистой оболочки любых отделов околоносовых пазух носа и полости носа, где встречается чаще всего [3]. Одним из предикторов возникновения опухоли
является вирус папилломы человека (ВПЧ) [1, 4].Заболеваемость ПКР полости носа и околоносовых пазух у мужчин составляет 0,52 случая на 100 тыс. пациентов, а у женщин – 0,23 случая на 100 тыс. пациентов с соотношением
заболеваемости мужчин и женщин 1,85–2,26:1 [1]. Клиническая картина заболевания неспецифична и представлена головной болью, носовыми кровотечениями, ринореей, болью в области лица. Учитывая скудную неспецифическую симптоматику, ПКР основания черепа часто диагностируется на поздних стадиях при значительных размерах опухоли. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) для пациентов с ПКР синоназальной локализации колеблется от 40 до 53%, и этот показатель принципиально не меняется в течение последних трех десятилетий, несмотря на новые схемы лечения, улучшенную диагностику заболевания [5–8].

На сегодняшний день существуют несколько подходов к лечению этой патологии: хирургическое лечение, химиотерапия (ХТ) и лучевая терапия (ЛТ). Прогноз при исключительно хирургическом лечении остается плохим. Мультимодальный подход, включающий в себя неоадъювантную ХТ, с последующей максимально допустимой резекцией опухоли и адъюватной ЛТ является методом выбора в лечении данных опухолей [9]. Также представлены данные о том, что хирургическое лечение с последующей адъювантной ЛТ является более предпочтительным [2]. Хирургическое лечение ПКР синоназальной локализации имеет 2 основных направления: обширная блок-резекция и эндоскопическое трансназальное удаление. Традиционно считается, что блок-резекция обеспечивает лучшие показатели ОВ и безрецидивной выживаемости (БРВ), однако к настоящему времени и эндоскопические технологии позволяют достичь схожих результатов. Кроме того, эндоскопическое удаление ПКР имеет меньшее число инфекционных и косметических осложнений [6, 10–13]. В представленной работе описан опыт
лечения пациентов с ПКР синоназальной локализации в ФГАУ НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко Минздрава РФ.

Материал и методы
Настоящее исследование представляет собой ретроспективный анализ результатов хирургического лечения 56 пациентов с ПКР основания черепа, оперированных в ФГАУ НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко Минздрава РФ с 2009 по 2019 г. Анализировались следующие показатели: демографические данные, локализация и размеры опухоли, клиническая
симптоматика и ее динамика в послеоперационном периоде, особенности и объем операции, гистология опухоли, развитие осложнений, рецидив или продолженный рост опухоли, характер последующего лечения. Все пациенты были обследованы по стандартному протоколу, включающему в себя клинические, лабораторные методы и методы нейровизуализации. У каждого пациента до и после операции исследовался неврологический статус. Всем больным перед операцией проводилось магнитно-резонансное (МРТ) исследование с контрастом в различных режимах. В первые сутки после операции всем больным проводилась контрольная компьютерная томография (КТ). В период катамнестического наблюдения МРТ исследование с контрастом проводилось каждые 4–6 месяцев после операции.

В исследование вошли 37 мужчин и 19 женщин, средний возраст пациентов составил 54,9 года (29–77 лет). Среднее время от появления первых симптомов до обращения в клинику составило 1,74 года (1 месяц – 7 лет). Только у 3 пациентов выявлен ВПЧ, у 50 из них он не обнаружен, а у 3 больных статус ВПЧ неизвестен. По локализации опухоли разделялись
на новообразования средней локализации (основная пазуха, ячеи решетчатых лабиринтов, лобная пазуха) и латеральной локализации (все локализации, неподходящие под среднюю локализацию, включая крылонебную и подвисочную ямки) (рис. 1). Как правило, у пациентов в нашей серии опухоли занимали несколько областей основания черепа (рис. 2). Кроме того, у 44
больных опухоль прорастала в полость черепа, 10 из которых имели интрадуральное распространение. У 2 пациентов отмечался перифокальный отек мозгового вещества (рис. 3). У 37 пациентов была стадия T4b по классификации TNM, у 10 – T4a, у 7 – T3, у 1 – T2 и у 1 – T1 стадия. При этом среди мужчин были 34 пациента с 4-й стадией и 3 пациента не с 4-й стадией заболевания. Среди женщин у 13 была 4-я стадия и у 6 не 4-я (разница
при этом достоверная, p<0,05, точный критерий Фишера).Клиническая симптоматика была представлена болевым синдромом (n=53), нарушением носового дыхания (n=38), носовыми кровотечениями (n=11), экзофтальмом (n=11). Также отмечалось поражение ЧН (табл. 1).
Метастазы на этапе хирургического лечения зарегистрированы у 24 пациентов (табл. 2).Удаление опухолей производилось с применением различных доступов. В 35 случаях удаление опухоли проводилось из эндоскопического трансназального доступа (опухоли преимущественно срединной локализации без распространения в латеральные отделы средней черепной ямки, подвисочную, крыловиднонебную ямки), в 12 случаях потребовалось выполнение трепанации черепа (локализация новообразований была преимущественно в латеральных отделах передней и средней черепных ямок), у 3 была выполнена краниофациальная (КФ) резекция, 6 пациентам потребовалась комбинация эндоскопического доступа и трепанации черепа. Все операции были проведены в 1 этап. В 7 случаях также проводилась неоадъюватная ХТ с целью уменьшения размеров опухоли для улучшения условий ее удаления.
Радикальность удаления опухоли оценивалась по следующей шкале: тотальное удаление – 95–100%, субтотальное – 80–95%, частичное – 50–80%, расширенная биопсия – удалено не более 50% опухоли.Статистический анализ данных выполнялся с помощью программы Statistica 10. Выживаемость оценивалась по методу Каплан–Майера. Результаты тестирования статистических гипотез признавались статистически значимыми на уровне значимости p<0,05.

Результаты
Радикальность оценивалась по данным КТ и МРТ, выполненных в раннем и позднем послеоперационном периодах. В 26 случаях выполнена расширенная биопсия опухоли, в 15 случаях опухоль удалена частично, в 12 – субтотально, а в 3 тотально (рис. 4).Средняя продолжительность операции составила 130
минут (70–860 минут). В 19 случаев интракраниальный фрагмент был удален, а в 25 – нет (рис. 5). В 20 случаях (рис. 6) в конце оперативного лечения потребовалась пластика твердой мозговой оболочки или лобной пазухи
(рис. 6).Как правило, формировались сложносоставные материалы из собственных тканей (табл. 3).Динамика болевого синдрома представлена на рис. 7. За 3 месяца после операции практически у всех пациентов он регрессировал.Динамика функций ЧН представлена на рис. 8. Также за
3-месячный период отмечена значимая положительная динамика у большинства пациентов.Из 56 пациентов у 7 возникли ранние послеоперационные осложнения в различной комбинации. У 3 пациентов (у одного после КФ-резекции, у одного после транскраниального удаления и у одного после эндоскопического трансназального удаления; у 2 опухоль распространялась интрадурально, у одного нет) возник менингит, который был вылечен антибактериальной терапией. У 2 возник абсцесс в месте хирургического вмешательства – это были пациенты после КФ-резекции. У 3 пациентов возникла несостоятельность послеоперационной раны. Также у 3 развилась назальная ликворея (у двух после транскраниального удаления опухоли, у одного после трансназального трансфеноидального удаления, у одного пациента опухоль имела интрадуральный рост, у двух не имела). Кроме того, у 1 пациента возникло отторжение перемещенного надкостничного лоскута в отсроченном периоде. В 10 случаях потребовалось повторное
хирургическое лечение в отсроченном периоде, направленное на повторное удаление опухоли. У 4 пациентов проводилось удаление имеющихся метастазов. Четверым понадобилось наложение трахеостомы, а одному гастростромы. Катамнез прослежен у 50 пациентов. Средний его срок составил 60,32 месяца (от 4 до 168 месяцев). ЛТ проведена 44 пациентам. Из них шестерым ЛТ была проведена до хирургического лечения (СОД составила 10–68 Гр), 41 пациенту была проведена ЛТ после операции, у 8 из них СОД составила до 40 Гр (30–40 Гр), у остальных более 40 Гр (40–72 Гр). Средний промежуток времени между операцией и ЛТ составил 3,8 месяца (1–36 месяцев). У 36 пациентов был проведен 1 курс ЛТ, у 8 – 2 курса, у 2 – 3 курса, а у 1 – 6 курсов. Среди 6 пациентов, прошедших предоперационное облучение, у 2 развились осложнения: у 1 несостоятельность раны (СОД 10 Гр), у 1 менингит и абсцесс. Только у 1 пациента, прошедшего облучение после операции, отмечено отсроченное осложнение (отторжение перемещенного лоскута при СОД 66 Гр). Влияния проведения как предоперационного, так и послеоперационного облучения на хирургические осложнений не обнаружено (p>0,05, точный критерий Фишера для обоих показателей). Однако отмечались осложнений самого лучевого лечения в виде эпидермита и эпителиита у 10 пациентов после курса ЛТ.В 38 случаях была проведена ХТ до проведения ЛТ (в 11 случаях из них ХТ проведена до операции), 13 пациентам была проведена ХТ после проведения ЛТ, а в 5 случаях химиолучевое лечение проводилось одновременно (табл. 4). При этом предоперационное проведение ХТ не повлияло на развитие хирургических осложнений (p>0,05, точный критерий Фишера).ХТ проводилась по различным схемам (циспластин+5-Фторурацил,винкристин+циклофосфан+фарморубицин/эпирубицин/ доксорубицин, цисплатин+паклитаксел+карбоплатин) (табл. 5). Среднее значение индекса Карновского до операции состави- ло 60 баллов (20–80). Среднее значение индекса Карновского после операции составило 70 баллов (0–90).Средняя продолжительность жизни после оперативного лечения составила 2,4 года (0,86–6,9).Общая одно- и трехлетняя выживаемость пациентов (n=41), прошедших комплексное лечение (хирургия+облучение+ХТ в различных последовательностях выполнения), составила 73,7 и 39,7% соответственно. Одно- и трехлетняя безпрогрессивная выживаемость в этой же группе пациентов составила 61,9 и 36,8% соответственно (рис. 9). Влияния на ОВ и беспрогрессивную выживаемость (БПВ) пациентов, прошедших комплексное лечение таких факторов, как радикальность удаления, наличие метастазов, интрадуральный рост опухоли, возраст (порог 40 лет) не обнаружено. Четвертая стадия заболевания, мужской пол и непроведение ЛТ достоверно ухудшали прогноз лечения. Проведение ХТ повысило БПВ (табл. 6).

Обсуждение
Представленная работа посвящена анализу результатов комплексного лечения пациентов с ПКР основания черепа. Эти опухоли составляют более 50% от всех злокачественных новообразований синоназальной локализации. Известно, что в развитии ПКР этой локализации важную роль играют факторы промышленной среды (текстильная пыль, сварочный дым, мышьяк, клеи и адгезивные материалы и т.д.) [14]. Также внешним фактором в развитии ПКР является курение. Кроме того, большинство исследований отмечает наличие зависимости «доза-реакция», а также снижение риска, связанного со временем курения. Важно отметить, что данные свидетельствуют о том, что курение табака может увеличить риск развития ПКР синоназальной локализации в два – три раза, что значительно меньше, чем для многих други, связанных с табаком, видов рака [4, 15–17].Важную роль в развитии ПКР имеет наличие ВПЧ. Особенно это выражено в развитии опухоли области ротоглотки. До 92% опухолевых узлов ткани миндалин (язычные и небные миндалины), 80% ПКР ротоглотки и 5% других узлов верхних отделов пищеварительного тракта ВПЧ опосредованы [1, 3, 18, 19].Гистологическая картина ПКР неоднородна. Lewis провел обзор различных подтипов ПКР околоносовых пазух носа и обнаружил, что ороговеваюший и некератинизирующий ПКР составляют более 83% подтипов ПКР носовых пазух, остальные подтипы (папиллярный, веретеноклеточный) составляют 17%. Иммуногистохимия эпителия имеет решающее значение для различения подтипов ПКР. Часто для этого необходимо определение p63, p40 и цитокератина [3, 18, 19].Расположение опухоли в полости носа и околоносовых пазухах обусловливает стертость клинической картины, ввиду чего диагноз ПКР не устанавливается в течение довольно долгого времени, пока опухоль не достигнет поздней стадии [20]. По данным литературы, как и в нашем исследовании, первые симптомы развиваются при распространении и инвазии местных структур и/или обструкции носовых путей. Чаще симптомы являются односторонними, такими как заложенность носа, ринорея или кровянистые выделения. При поражении подглазничного нерва возникают боль в лице или парастезии, а в случаи роста опухоли в орбиту может возникают диплопия и/или экзофтальм. В случае инвазии либо сдавления опухолью кавернозного синуса возникают симптомы поражения проходящих в них ЧН [13, 21–23].Лечение ПКР требует полидисциплинарного подхода. Современные стратегии лечения обычно включают комбинацию хирургического лечения, ЛТ и ХТ. Традиционно хирургическое лечение ПКР основания черепа и придаточных носовых пазух проводилось через открытый трансфациальный доступ, обычно в сочетании с трепанацией черепа (черепно-лицевой резекцией). Также все более распространенным становится эндоскопическое удаление ПКР срединной локализации [20, 24]. В ряде случаев применяется комбинация трепанации черепа и эндоскопического доступа [21]. Недавние хирургические исследования были сосредоточены на сравнительной эффективности открытого и эндоскопического доступов. Проведенный Kilic анализ пациентов с ПКР придаточных пазух носа (2010–2014) не обнаружил значимых различий в хирургических границах резекции или 5-летней ОВ [11]. В нашем исследовании пациенты оперированы с использованием транскраниального, эндоназального доступов и их комбинации. Радикального удаления удалось достичь только в 3 (5%)
лучаях. Согласно данным литературы, радикального удаления сотрицательными краями удается достичь в 50–70% случаев [3, 11, 12]. При этом радикальное удаление, по данным литературы, является одним из факторов положительно влияющих на ОВ и БРВ [3, 21, 25–28]. По нашим данным, это не подтверждается, ввиду, вероятнее всего, небольшого числа наблюдений. С другой стороны, мы выявили, что четвертая стадия заболевания, мужской пол и непроведение ЛТ достоверно ухудшали прогноз лечения. По нашему мнению, одной из причин отрицательного влияния мужского пола может быть их меньшая приверженность лечению и несвоевременность обращения ко врачу, что подтверждается тем, что в нашей серии мужчины обращались достоверно чаще с 4-й стадией заболевания, нежели женщины (p<0,05, точный критерий Фишера). В литературе представлены схожие данные. Также описано влияние таких факторов, как наличие ВПЧ у пациента [3, 11, 13].В целом одно- и трехлетняя ОВ пациентов (n=41), прошедших комплексное лечение, составила 73,7 и 39,7% соответственно, и является слегка ниже данных мировой литературы [3, 11, 12, 29, 30]. По всей видимости, это обусловлено распределением пациентов в группах по классификации TNM: так, в представленных исследованиях распределение опухолей равномерно, в то время как в нашем исследовании абсолютное большинство пациентов проходили лечение уже на поздних стадиях роста опухоли (Т4). В ряде исследований показано эффективное применение неоадъювантной ХТ, которая позволяет уменьшить размеры опухоли и более комфортно выполнять ее удаление [21]. В нашем исследовании 11 пациентам проведена предоперационная ХТ, при этом эффекта уменьшения опухоли нами не отмечено.
Выводы
Несмотря на внедрение новых хирургических техник, прогресс химио- и ЛТ ПКР остается актуальной проблемой и на сегодняшний день. ПКР основания черепа является полисциплинарной проблемой. Большинство опухолей данной локализации удаляются либо открытым путем (в т.ч. КФ-резекция), либо используя эндоскопическую технику. На сегодняшний день удаление опухоли под контролем эндоскопа является эффективным методом
с сопоставимыми показателями ОВ и БРВ, однако с меньшим
числом осложнений.