Оценка информативности лучевых методов исследования при лечении опухолей головы и шеи с использованием неоадъювантной химиотерапии

Рак органов головы и шеи занимает 6–7-е место по распространенности среди всех злокачественных новообразований в мире. В 90–95% случаев выявляется плоскоклеточный рак различной степени диф- ференцировки. При этом больные, как правило, трудоспособны, средний возраст составляет около 60 лет. На сегодняшний день одну из ключевых ролей в лечении злокачественных опухолей полости рта и ротоглотки играет химиотерапия, которая может применяться как в качестве комбинированного химио- лучевого лечения (неоадъювантная химиотерапия с последующей лучевой терапией и одновременная химиолучевая терапия), так и в качестве самостоятельного метода лечения рецидивных, нерезекта- бельных форм рака и регионарных метастазов. Неоадъювантная химиотерапия представляет собой проведение химиотерапевтического этапа лечения до основного лечения (хирургического или лучевого) и является одним из основных и наиболее перспективных направлений химиотерапевтического лечения злокачественных новообразований полости рта и ротоглотки, при этом вопрос оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии является мало изученным. В статье проведен анализ существующих на сегодняшний день публикаций по использованию лучевых методов диагностики в оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии. 

Ключевые слова: опухоли головы и шеи, плоскоклеточный рак, неоадъювантная химиотерапия, лучевая диагностика, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследо- вание, радиоизотопная диагностика 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Head and neck cancer ranks 6th–7th in incidence among all cancers worldwide. In 90-95% of cases, head and neck cancer is presented by squamous cell carcinoma of various degrees of differentiation. The mean age at the time of diagnosis is approximately 60 years. Nowadays, chemotherapy plays a key role in the treatment of malignant tumors of oral cavity and pharynx and can be used both as part of chemoradiotherapy (neoadjuvant chemotherapy followed by radiotherapy or concomitant chemoradiotherapy) and as an independent treatment option for recurrent, unresectable disease and regional metastasis. Neoadjuvant chemotherapy is a form of medical treatment applied before surgery or radiotherapy and is one of the most promising treatment options for oral and oropharyngeal cancer. Currently, the criteria for neoadjuvant chemotherapy response assessment with radiation imaging are not well-defined. The article analyzes the current data on the use of radiation diagnostic methods in assessing the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy. 

Key words: head and neck tumors, squamous cell carcinoma, neoadjuvant chemotherapy, radiation diagnostics, computed tomography, magnetic resonance imaging, ultrasound, diagnostics 

Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. There was no funding for this study

Рак органов головы и шеи занимает 6–7-е место по распро- страненности среди всех злокачественных новообразований в мире. В 90–95% случаев выявляется плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки [1–4]. При этом больные, как правило, трудоспособны – средний возраст составляет около 60 лет [1, 5]. 

На сегодняшний день одну из ключевых ролей в лечении злокачественных опухолей полости рта и ротоглотки играет химиотерапия (ХТ), которая может применяться как в качестве комбинированного химиолучевого лечения (неоадъювантная ХТ с последующей лучевой терапией и одновременная хими- олучевая терапия), так и в качестве самостоятельного метода лечения рецидивных, нерезектабельных форм рака и регионар- ных метастазов [6–9]. 

Неоадъювантная ХТ представляет собой проведение химиоте- рапевтического этапа лечения до основного лечения (хирургиче- ского или лучевого) и является одним из основных и наиболее перспективных направлений химиотерапевтического лечения злокачественных новообразований полости рта и ротоглотки, при этом вопрос оценки эффективности неоадъювантной ХТ является мало изученным [10, 11]. 

Важнейшим аспектом в лечении злокачественных опухолей головы и шеи является оценка эффективности лечения, в т.ч. и химиотерапевтического, которая осуществляется по следующим критериям: ответ опухоли, токсичность и наличие побочных эффектов на лечение и выживаемость пациентов. Ответ на лечение может проявляться в виде полной или частичной рег- рессии, продолженного роста и стабилизации [12]. 

Несмотря на общепринятые критерии оценки опухолевого ответа, наиболее сложным аспектом является интерпретация данных диагностических методов с целью определения даль- нейшей тактики лечения. Ориентиром для оценки эффекта лечения могут служить международные критерии оценки ответа сóлидных опухолей на терапию RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) последняя версия 1.1. 2016 г., разрабо- танные исходно для клинических исследований и основанные на определении размера опухоли методами лучевой диагностики, таких как: мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ), а также критерии ВОЗ [13]. Критерии RECIST 1.1, разработанные Национальным институтом рака и EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), определяют частичный ответ как уменьшение наибольшего диаметра опухоли на 30%. Для округлых опухолей этот показатель эквивалентен уменьшению на 50% [14]. На практике для оценки эффективности лечения допустимо применение методов ультразвуковой диагностики, рентгеногра- фии, эндоскопии и объективного физикального обследования. Для получения достоверных данных о динамике процесса необ- ходимо использовать один и тот же диагностический метод, выбранный до начала терапии и позволяющий качественно визуализировать опухолевые очаги, с подробным описанием выявленных изменений в процессе лечения [12]. 

Исторически, эффективность результата лечения сóлидных опухолей оценивалась исключительно по уменьшению разме- ра опухоли. В дальнейшем учитывалось уменьшение разме- ра опухоли более чем на 25% от исходной величины, позже было введено понятие полной (полное исчезновение опухоли) и частичной (уменьшение размера опухоли на 50% и более) регрессии. С течением времени стали учитывать не только факт получения эффекта, но и его длительность. 

Возможности применения МСКТ и МРТ в оценке эффективности ХТ лечения опухолей головы и шеи 

В современной практике МСКТ и МРТ являются основны- ми методами визуализации для оценки опухолевого ответа на [15–17]. Для оценки эффективности лечения оба этих метода используют морфометрические параметры (изменение разме- ров опухоли), а такие методы диагностики, как диффузионно- взвешенная МРТ (ДВ-МРТ), перфузионная компьютерная томо- графия (ПКТ) и МРТ-перфузия позволяют оценить не только динамику размеров опухоли, но и функциональный ответ на лечение, который проявляется в виде изменения кровотока и метаболических процессов в опухоли, тем самым позволяя оценить эффективность лечения еще до уменьшения размеров опухоли [18]. Это не только может служить прогностическим фактором эффективности, но также может позволить адапти- ровать окончательный план лечения в то время, когда это еще возможно [19]. 

Важнейшим параметром оценки первичного состояния опухо- ли и ее динамики в результате лечения является степень инвазии в окружающие здоровые ткани [20, 21]. МСКТ позволяет выя- вить инвазию опухоли в костные структуры эффективнее, чем МРТ, МРТ же в свою очередь лучше подходит для диагностики прорастания опухоли в мягкотканные структуры, однако может быть полезна и при оценке вовлеченности в патологический процесс костной ткани (так, МРТ лучше, чем МСКТ позволяет оценить инвазию в костный мозг) [20, 22]. Определение степени инвазии в костные структуры является особенно важным при лечении злокачественных опухолей полости носа, околоносовых синусов и полости рта, где имеется тесная связь слизистой оболочки с подлежащей костной тканью, а инвазия в костные структуры не только определяет стадийность опухолевого про- цесса, но и влияет на прогноз заболевания, выбор тактики и эффективность лечения. 

Возможности применения ДВ-МРТ в оценке эффективности лечения опухолей головы и шеи 

ДВ-МРТ является методом выявления ранних изменений в опухоли после лечения [27–29]. ДВ-МРТ не позволяет оценить перфузию и истинный эффект, связанный с диффузией [30]. Визуализация интравоксельного некогерентного дви- жения (IVIM) характеризуется тремя параметрами: чистым коэффициентом диффузии, объемной долей микрососудов и связанной с перфузией некогерентной микроциркуляцией. Параметры, полученные на основе IVIM, могут более точно охарактеризовать фактический статус диффузии в опухолях, чем ДВ-МРТ, поскольку они обеспечивают измерения как пер- фузии, так и истинной диффузии. В недавнем исследовании W. Guo и соавт. измерения IVIM были выполнены до и после 2 циклов индукционной ХТ паклитакселом и цисплатином у 28 пациентов с далеко зашедшей стадией рака глотки. Ответ классифицировали в соответствии с RECIST через 3 недели после второго цикла индукционной ХТ с помощью стандартной МРТ. Измеряемый коэффициент диффузии (ИКД карты) после лечения и коэффициент чистой диффузии были значительно выше у пациентов, отвечающих на терапию, в то время как связанная с перфузией некогерентная микроциркуляция была у них значительно ниже, а объемная доля микрососудов суще- ственно не различалась. Изменения (между предварительным лечением и 3 неделями после индукционной ХТ) на ИКД картах чистого коэффициента диффузии и связанной с перфузией некогерентной микроциркуляции были значительно выше у пациентов, ответивших на лечение, а доля объема микро- сосудов – нет [31]. ДВ-МРТ рассматривается перспективной последовательностью с целью оценки опухолевого ответа на лечение, но для возможного внедрения в клиническую практику необходимы дальнейшие исследования с использованием стандартизированного протокола [29]. 

Применение КТ-перфузии и МРТ-перфузии при объемных образованиях 

Перфузионная КТ – метод визуализации, который может оцени- вать такие параметры в опухоли, как средняя скорость кровотока, объем кровотока, среднее время прохождения и произведение площади поверхности проницаемости капилляров. Для измере- ния перфузии с помощью КТ можно использовать несколько алгоритмов [32]. D. Gandhi и соавт. исследовали, коррелируют ли эти параметры перфузии КТ с ответом на индукционную ХТ, и сравнивали эти данные с результатами эндоскопии. У 9 паци- ентов с распространенным раком головы и шеи уменьшение объема крови более 20% при КТ-перфузии через 3 недели после 1 цикла индукционной ХТ (цисплатин и 5-фторурацил) показало существенную корреляцию с клиническим ответом (уменьшение объема опухоли на 50% и более), что подтверждалось данными эндоскопии. Корреляция между снижением (≥20%) кровотока, снижением (≥20%) проницаемости капилляров и увеличением (≥20%) среднего времени прохождения и клинического ответа была удовлетворительной. Основываясь на этих результатах, авторы предположили, что параметры перфузии КТ могут потен- циально заменить инвазивные диагностические процедуры в качестве предиктора ответа опухоли [33]. 

G. Petralia и соавт. обнаружили корреляцию между снижением кровотока и объема крови на перфузионной КТ и уменьшением объема опухоли у 20 пациентов с запущенной стадией рака головы и шеи после 2 курсов цисплатина и 5-фторурацила в качестве индукционной ХТ [34]. 

При применении перфузионной МРТ используются следующие параметры: константа переноса, объем внесосудистого внеклеточного пространства на единицу объема ткани, начальная площадь под кривой гадолиния (IAUGC60) и усиливающая фракция. C. Powell и соавт. сообщили о значительном падении константы переноса константы переноса и IAUGC60 после ХТ [35]. Имеющиеся данные свидетельствуют о перспективности данных методов, однако имеющихся данных недостаточно для более подробного анализа [32]. 

 Возможности применения позитронно- эмиссионной томографии в оценке эффективности ХТ лечения опухолей головы и шеи 

Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с ком- пьютерной томографией (ПЭТ-КТ), преимущественно является методом количественной оценки опухолевого ответа на лечение и зависит от количества живых опухолевых клеток и накопления 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-ФДГ). Несмотря на это дан- ный метод имеет множество различных показателей, таких как standardized uptake value (SUV), отношение удельной радиоактив- ности в измеряемой области интереса (ROI) к общей введенной удельной радиоактивности, позволяющих оценить ранний ответ на лечение. Тем не менее данный метод является лишь допол- нением к традиционной МСКТ, результаты которой являются основополагающими по критериям RECIST 1.1. Полный ответ с помощью ПЭТ-КТ определяется тогда, когда отмечается полное отсутствие накопления 18F-ФДГ. Функциональная визуализация с использованием 18F-ФДГ-ПЭТ является многообещающей, но внедрение в рутинную клиническую практику ограничено из-за вариабельности результатов исследования и отсутствия единых протоколов исследования [23–26]. 

В работах Р.В. Зельчана и соавт., посвященных однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ), были продемонстрированы возможности данного метода в оценке эффективности неоа- дъювантной ХТ. При этом наиболее информативным полуко- личественным показателем определения результатов лечения является динамика индекса опухоль/подчелюстная слюнная железа (о/п) [36]. 

Ультразвуковая диагностика злокачественных опухолей головы и шеи имеет определенные преимущества ввиду своей неинвазивности и безопасности. По данным ряда авторов, вышеуказанный метод обладает высокой чувствительностью в диагностике опухолей языка, локализованных преимущественно в его передних отделах. Что же касается оценки эффективности лечения, то ультразвуковое исследование позволяет оценить динамику размера опухоли, и оценить состояние регионарных лимфоузлов [37]. 

Таким образом, несмотря на обилие неинвазивных мето- дов, имеющихся данных недостаточно для создания единого протокола диагностики с целью оценки эффективности ХТ. Традиционные МСКТ и МРТ позволяют оценить лишь умень- шение объема опухолевой ткани, в то время как перфузионные КТ и МРТ и ДВ-МРТ позволяют оценить метаболические, пер- фузионные и биологические изменения в опухоли, тем самым повысить эффективность и оптимизировать алгоритм химиоте- рапевтического лечения, однако для этого требуется выработка единых протоколов диагностики.