Морфологическая характеристика амелобластомы со смешанным гистологическим строением

Амелобластома (АБ) – одонтогенная опухоль с местнодеструирующим ростом, способная давать рецидивы, формирование которых зависит от морфологического варианта строения. В основном опухоль локализуется
на нижней челюсти. Нередко образование растет бессимптомно, и впервые его выявляют после проведения рентгенологического исследования, на снимках выявляется картина «мыльных пузырей». Опухоль имеет
размеры от 1 до 16 см и приводит к асимметрии лица, изменению прикуса, смещению зубного ряда. Выделяют плексиформный, фолликулярный, акантоматозный, базальноклеточный, десмопластический, монокистозный, зернистоклеточный и внекостный варианты АБ. Однако в классификации отсутствует смешанный тип строения. По данным различных авторов смешанные варианты строения встречаются от 3,3% случаев до
20%. В проведенных нами ранее исследованиях показано, что прогноз заболевания во многом зависит от гистологического варианта АБ.
Цель исследования: определить гистологическую характеристику АБ с выявлением смешанных вариантов строения и изучить взаимосвязь с агрессивным клиническим течением.

Материал и методы. Общее число исследованных образцов составило 92, по ним были собраны клинические данные. Выявленные случаи со смешанной гистологической структурой в количестве 32 были направлены на иммуногистохимическое исследование с моноклональными кроличьими антителами к белку Ki-67. Статистическое исследование проведено с учетом параметров: пол, средний возраст, размеры опухоли и гистологическая структура.

Результаты. В настоящем исследовании было рассмотрено 92 случая АБ с ростом в кости, из которых 32 (35%) были со смешанным гистологическим строением. Сочетания различных структур были различны.
Среди комбинаций встречались сочетания фолликулярного варианта с акантоматозным, плексиформным и зернистоклеточным. В 65,6% случаев смешанное гистологическое строение выявлено у женщин. Средний
возраст, при котором было выявлено заболевание, составил 43,4 года, а диапазон от 8 до 74 лет. Более высокий процент пролиферативной активности по белку Ki-67 отмечался в фолликулярном, плексиформном
и акантоматозном типах, а максимальное значение маркера отмечалось при базальноклеточном. Наиболее часто в смешанном варианте строения АБ наблюдался фолликулярный паттерн – в 78,1% и плексиформный –
в 62,5%, десмопластический отмечен в 6,2% случаев. Из 32 случаев АБ смешанного гистологического строения в 28 отмечался рецидив. Оценка риска развития рецидива при фолликулярном паттерне составила 86,4%.

Заключение. Таким образом, смешанный вариант АБ с включением фолликулярного компонента можно рассматривать как один из агрессивных типов опухоли. Некоторые авторы отмечают, что при выявлении аг-
рессивного варианта АБ может проводиться широкая резекция челюсти, т.е. при выявлении фолликулярного компонента в составе смешанной АБ можно рекомендовать более обширное оперативное вмешательство.
Ключевые слова: рецидив заболевания, амелобластома, белок Ki-6, плексиформная амелобластома, фолликулярная амелобластома, акантоматозная амелобластома, базальноклеточная амелобластома,
десмопластическая амелобластома, монокистозная амелобластома, зернистоклеточная амелобластома, переферическая амелобластома

Ameloblastoma is an odontogenic tumor with locally destructive growth, capable of relapsing. The relapse occurrence depends on the morphological variant of the tumor structure. Most commonly, the tumor is localized in the lower jaw.
Often, the formation grows asymptomatically and is initially detected at an X-ray examination, with a “soap bubble” pattern revealed on the scan. The tumor may have a size from 1 to 16 cm and lead to facial asymmetry, bite change,
and dentition displacement. There are plexiform, follicular, acantomatous, basal cell, desmoplastic, monocystic, granular cell and extraosseous variants of ameloblastoma. However, the classification lacks a mixed type of structure.
According to various authors, mixed variants of the structure are found in 3.3% to 20% of cases. In our earlier studies, it was shown that the prognosis of the disease largely depends on the histological variant of ameloblastoma.
Purpose of the study. To determine the histological characteristics of ameloblastoma with the identification of mixed variants of the structure and to study the relationship with an aggressive clinical course.

Material and Methods. The total number of samples studied was 92, and clinical data were collected for them.
The identified cases with a mixed histological structure in the amount of 32 were sent for immunohistochemical study with monoclonal rabbit antibodies to the Ki-67 protein. The statistical analysis was carried out considering
the following parameters: gender, average age, tumor size and histological structure.
Results. In the present study, 92 cases of ameloblastoma with bone involvement were considered, of which 32 had a mixed histological structure, which amounted to 35%. The combinations of the various structures were different. Among the combinations, there were combinations of the follicular variant with acantomatous, plexiform and granular cells. In 65.6% of cases, a mixed histological structure was found in women. The average age at diagnosis was 43.4 years, and the range was from 8 to 74 years. A higher percentage of proliferative activity for the Ki-67 protein was noted in the follicular, plexiform, and acantomatous types, and the maximum value of the marker expression was noted in the basal cell type. In the mixed variant of the structure of ameloblastoma, follicular (78.1%) and plexiform (62.5%) patterns were more common, while desmoplastic pattern was observed
only in 6.2% of cases. Of 32 cases with mixed histological ameloblastoma, 28 had a relapse. The estimated risk of relapse for the follicular pattern was 86.4%.

Conclusion. Thus, a mixed variant of ameloblastoma with a follicular component can be considered one of the aggressive tumor types. Some authors have recommended a wide resection of the jaw in cases of an aggressive ameloblastoma type detection, thus, a more extensive surgical intervention can be recommended if a follicular
component is detected in the composition of a mixed ameloblastoma.

Вступление
Различные одонтогенные опухоли изучаются в течение десятилетий [1]. Особый интерес как одонтогенная опухоль с признаками инфильтративного роста вызывает амелобластома (АБ) [2, 3]. Опухоль относится к доброкачественным новообразованиям с медленным ростом [4]. АБ встречаются в разных возрастных группах, с одинаковой частотой у мужчин и женщин [2, 5]. В 80% случаев опухоль локализуется на нижней челюсти в области третьих моляров, вовлечение верхней челюсти наблюдается редко [4, 6, 7]. Для АБ характерно бессимптомное течение, может наблюдаться отечность лица в области зоны роста, нередко опухоль впервые обнаруживают на рентгеновском снимке [2, 8]. Опухоль имеет различные размеры – от 1 до 16 см, образование приводит к асимметрии лица и изменению прикуса, вызывая смещение зубного ряда и даже патологический перелом [5, 9]. На ортопантомограмме (ОПТГ) или компьютерной томографии (КТ) при АБ выявляется картина «мыльных пузырей» [2, 10]. При диагностике используется также магнитно-резонансная томография (МРТ), на которой четко прослеживается степень вовлечения мягких тканей [4]. 

Дифференциальную диагностику проводят на основании рентгеновских снимков с одонтогенной кератокистой, миксомой, центральной гигантоклеточной гранулемой и простой костной 
кистой [5, 11].

 

Из-за смешанного гистологического строения АБ возникают сложности в оценке ее агрессивности [2]. В классификации Всемирной организации здравоохранения выделяют доброкачественную и злокачественную АБ [11, 12]. Классификация 2017 г.

включает доброкачественную АБ, уникистозную АБ и внекостную – периферический ее тип [13]. Среди гистологических вариантов АБ выделяют фолликулярный, плексиформный, акантоматозный, зернистоклеточный, базальноклеточный и десмопластический 14]. Наиболее распространенным является фолликулярный вариант АБ. В монокистозной АБ может обнаруживаться интрамуральный компонент, что приводит к тому, что ее рассматривают как обычную АБ с кистозными изменениями [13, 15].

 

В настоящее время в исследованиях различных ученых имеются данные о смешанных вариантах АБ [11]. В исследовании D. Hertog и соавт. в Нидерландах за 40-летний период было обнаружено 20% случаев со смешанной морфологической структурой

АБ. В работе R. Chawla и соавт., проведенной среди индийского населения, процент выявленной АБ смешанного типа составляет 3,3%. В современной классификации АБ смешанные варианты не описаны [16].

 

В наших исследованиях показано, что прогноз течения АБ во многом зависит от ее гистологического варианта. Так, показано, что базальноклеточный и плексиформный морфологические типы АБ характеризуются более обширными поражениями и относятся к агрессивным гистологическим вариантам [17, 18].Для прогноза течения заболевания рекомендуют исследование с маркером пролиферации Ki-67, показатели которого выше

в рецидивирующих опухолях при инвазивном росте [19–23].

 

Цель исследования. Целью настоящего исследования является определение гистологической характеристики АБ с выявлением смешанных вариантов строения и изучение взаимосвязи с агрессивным клиническим течением.

 

Материал и методы

В лаборатории патологической анатомии ФГБУ НМИЦ «ЦНИИС и ЧЛХ» были отобраны 92 образца АБ. Были собраны клинические данные пациентов с рецидивом. Было выявлено 32 случая со смешанной гистологической структурой, с этими образцами

проводилось иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с моноклональными кроличьими антителами к белку Ki-67 (SP6, фирма Cell Marque). Маркер определялся в ядрах опухолевых клеток. Измерение размеров опухоли проводилось на основании

рентгенологических способов исследования (ОПТГ, КТ) и выражалось в условных единицах, где 1 условная единица соответствует участку челюстной кости, занимаемому 2 молярами [18].

 

Статистическое исследование было проведено с учетом таких параметров, как пол, средний возраст, размеры опухоли и их гистологическая структура. Статистический анализ проводился с помощью c помощью пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 11. Для описания числовых показателей использовали сравнения двух групп по числовым переменным, которые проводили с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Сравнение трех и более групп по числовым переменным проводили с помощью непараметрического критерия Краскела–Уоллеса. Уровень статистической значимости был зафиксирован менее или равным 0,05. Для сравнения по количественным переменным использован непараметрический критерий Манна–Уитни, а для сравнения по бинарным и номинальным показателям – χ2-критерий Пирсона. Гипотеза о нормальном распределении отклонена на основании критерия Шапиро–Уилка. Для описания структуры данных по каждому показателю использовались медиана и квартили в формате «Me [LQ; UQ]», минимум и максимум для оценки диапазона разброса значений переменной в формате «(Min; Max)», V – вариация, процентное выражение разнородности выборки. Данный показатель характеризует однородность показателя и позволяет сравнивать однородность разных переменных,независимо от их масштаба и единиц измерения.

 

Результаты

Из 92 случаев АБ было выявлено 32 (35%) со смешанной гистологической структурой. Средний возраст всех пациентов составляет 43,4 года, в случаях, которые имеют рецидив – 46,1 года. Средний возраст пациентов со смешанным строением АБ

составил 43,1 года и в этой же группе при сочетании с рецидивом – 43,5 года.

В настоящем исследовании наблюдались различные сочетания вариантов АБ. Среди возможных комбинаций наиболее часто встречалось сочетание фолликулярного типа с плексиформным, фолликулярного с акантоматозным, фолликулярного с зернистоклеточным. На рис. 1) представлено сочетание зернистоклеточного,фолликулярного и плексиформного варианта. На рис. 2 ИГХ реакция того же случая с антителами к белку Ki-67. На рис. 3 представлен вариант АБ смешанного строения, включающий фолликулярный и десмопластический компоненты, рис. 4 – та же АБ при ИГХ реакции с антителами к белку Ki-67. После статистической обработки 32 случаев, отобранных для исследования, было оценено гендерное распределение АБ со смешанные строением. Из полученных результатов следует, что данная патология чаще встречается у женщин (65,6%), у мужчин выявление такого типа АБ примерно в 2 раза ниже (34,4%).

 

При сравнении переменной «пол» с уровнем маркера Ki-67 и с оценкой наличия определенного гистологического варианта статистически значимых различий не выявлено. Была проведена оценка экспрессии Ki-67 в различных гистологических паттернах и размера опухоли, выраженного в условных единицах [18]. Данные оказались однородными и отражены в табл. 1, где N – это число случаев с известным размером

опухоли, а % отражает долю образцов из рабочей выборки.

Статистический анализ данных о гистологическом строении опухоли позволил выделить варианты, наиболее часто встречаемые в АБ смешанного строения и выразить их в процентах (табл. 2). Во втором столбце табл. 2 данные по количественным переменным отражены в формате n (%), где n – число пациентов с наличием соответствующего паттерна, с указанием в скобках их доли из всех выявленных случаев АБ. Наибольшая однородность данных выявлена у показателей «Плексиформный», а самыми неоднородными являются «Десмопластический», «Базальноклеточный» и «Акантоматозный».

 

Всего исследовали 32 случая АБ смешанного строения, из которых 28 были с рецидивом. При сравнении показателя «рецидив» с размером опухоли и с экспрессией маркера Ki-67 в различных гистологических компонентах, статистически значимых различий обнаружено не было. Однако для двух групп по наличию/отсутствию рецидива были посчитаны доли каждого морфологического типа АБ в составе смешанного варианта (табл. 3) (Table 3). При сравнении двух групп (по наличию и отсутствию рецидива) в каждом паттерне выявлено, что фолликулярный тип имеет статистически значимое значение относительно случаев с рецидивом (p=0,0195).

 

В 86,4% случаев из выявленных смешанных форм с наличием фолликулярного типа в строении наблюдалось развитие рецидива (табл. 4). При этом коэффициент достоверности различий (p) для данного фактора составил 0,0078, что позволяет

говорить о статистически значимом влиянии на прогнозирование рисков. При сравнении показателей рисков развития рецидива и экспрессии маркера белка Ki-67 (табл. 2), появляется гипотеза о влиянии умеренной пролиферативной активности

на рецидивирование опухоли. При этом наиболее высокий уровень пролиферативной активности по Ki-67 выявляется при базальноклеточном варианте, что не позволяет использовать его для подтверждения гипотезы.

 

Обсуждение

В исследовании S. Patsa и соавт. АБ была выявлена в возрасте от 6 до 75 лет, средний возраст составил 32,75 года, так, 59,45% пациентов были мужчинами и 40,55% женщинами [16]. В нашем исследовании средний возраст составил 43,4 года, АБ

встречалась в диапазоне от 8 до 74 лет. Среди пациентов 65,6% составляли женщины и 34,4% мужчины. Относительно случаев выявления смешанного типа АБ имеются отдельные сообщения. Авторы S.K. Bhuyan и соавт. описывают случай акантоматозной

АБ, рецидивирующей после 17 лет, при первоначальном диагнозе – плексиформная АБ в той же локализации. Случай был описан как изменение гистологической картины [24]. Среди солидных/ поликистозных АБ плексиформный вариант встречается в 33,8%, фолликулярный – в 27,7% и в 10% случаев выявили смешанную разновидность АБ, в которой отмечалось сочетание плексиформного и фолликулярного типов без преобладания определенного типа. В 22,97% случаев встречалась монокистозная АБ. По данным различных исследований, смешанная разновидность АБ варьируется от 3,3 до 20% случаев. Так, в работе ученых в Шри- Ланке в 2010 г. упоминается о смешанной структуре АБ в 6,99% случаев [2, 16], также сообщается о комбинации фолликулярной, плексиформной и монокистозной структур [2]. В нашем исследовании проводился анализ при выявлении смешанной структуры АБ. Так, были выявлены сочетания различных гистологических вариантов. Наиболее часто встречаемыми паттернами являются фолликулярный (78,1%) и плексиформный (62,5%). Наиболее редко в составе смешанной АБ встречался–десмопластический вариант (6,2%). Рецидив АБ смешанного гистологического строения отмечен в 75% случаев.

 

Индекс пролиферации Ki-67 рассматривают как прогностический фактор рецидива АБ, т.к. имеются данные, что при статистическом анализе выявляют корреляцию между рецидивом и экспрессией Ki-67 (p<0,001) [19]. При изучении нами экспрессии белка Ki-67 наибольшее значение было обнаружено у базальноклеточного варианта, в данном варианте медиана составило 10%, а максимальное значение уровня маркера Ki-67 – 20%.

 

В нашей работе было выявлено, что при фолликулярном варианте в составе смешанного строения АБ частота рецидива выше, что являлось статистически значимым (p=0,0195). По результатам проведенного однофакторного анализа рисков целевого показателя рецидива можно сделать вывод, что ключевым статистически значимым фактором развития риска рецидивирования АБ является фолликулярный паттерн в составе структуры. Уровень развития риска рецидива составил 86,4%. Следовательно, в случае смешанной АБ с фолликулярным вариантом повышен уровень риска развития рецидива более чем в 2,6 раза.Отдельные авторы приводят данные, что в случаях с более агрессивными вариантами, такими как фолликулярный, зернистоклеточный и акантоматозный может потребоваться широкая резекция челюстных костей [4, 25].

 

Настоящее исследование показало, что смешанный вариант, в составе которого есть фолликулярный компонент, можно отнести к агрессивным гистологическим вариантам, при лечении которых следует рекомендовать более обширное оперативное вмешательство, чем цистотомию

 

Заключение

При хирургическом лечении АБ необходимо рассматривать гистопатологические варианты АБ и проводить ИГХ исследование для составления прогноза относительно рецидива заболевания после оперативного вмешательства. При выявлении АБ смешанного строения наиболее высокие риски возникновения рецидива наблюдаются при наличии фолликулярного компонента.

Скачать статью в PDF