Клинические, морфологические и молекулярно-биологические прогностические биомаркеры и иммунотерапевтические предикторы плоскоклеточного рака ротоглотки: обзор литературы

Цель. Оценить клинические, морфологические и молекулярно-биологические прогностические маркеры плоскоклеточного рака ротоглотки (SCCOP) и определить их значение для персонализированной оценки прогноза и оптимизации лечебной тактики.
Материал и методы. Проведен аналитический обзор современных научных публикаций, посвященных прогностическим факторам SCCOP. Проанализированы клинические, гистологические и молекулярно- биологические параметры, включая степень дифференцировки опухоли (G), глубину и характер инвазии, лимфоваскулярную и периневральную инвазию, степень терапевтического патоморфоза, а также молеку- лярные маркеры – статус вируса папилломы человека (ВПЧ), показатели апоптоза, регуляторы клеточного цикла и характеристики местного иммунного микроокружения опухоли.
Результаты. Установлено, что как морфологические, так и молекулярно-биологические параметры ока- зывают существенное влияние на течение и прогноз SCCOP. Гистологические признаки агрессивности опухоли, включая низкую степень дифференцировки, выраженную инвазию, наличие лимфоваскулярной и периневральной инвазии, ассоциированы с неблагоприятными клиническими исходами. В то же время ВПЧ-позитивный статус, особенности апоптотической активности, регуляции клеточного цикла и иммунного микроокружения опухоли оказывают значимое влияние на ОВ и БРВ. Мультифакторный анализ, ин- тегрирующий клинические, морфологические и молекулярные показатели, демонстрирует более высокую прогностическую ценность по сравнению с использованием отдельных критериев.
Заключение. Комплексная оценка клинических, морфологических и молекулярно-биологических фак- торов позволяет более точно прогнозировать течение SCCOP и способствует персонализации лечения. Интеграция данных различных уровней открывает перспективы для создания надежных прогностических моделей, улучшения стратификации риска и оптимизации клинических решений, что в конечном итоге может повысить эффективность терапии и улучшить исходы лечения пациентов с SCCOP.
Ключевые слова: плоскоклеточный рак головы и шеи, биомаркеры, p53, Ki-67, PD-L1, CD73, прогностиче- ский биомаркер, TDO2, вирус папилломы человека, OLR1, микроокружение опухоли
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Objective: To evaluate clinical, morphological, and molecular biological prognostic markers of oropharyngeal squamous cell carcinoma (OSCC) and determine their value for personalized prognosis assessment and treatment optimization.
Materials and methods: An analytical review of current scientific publications on prognostic factors in OSCC was conducted. Clinical, pathological, and molecular biological parameters were analyzed, including tumor grade (G), depth and pattern of invasion, lymphovascular and perineural invasion, and tumor response grade, as well as molecular markers such as human papillomavirus (HPV) status, apoptosis indicators, cell cycle regulators, and characteristics of the local immune microenvironment of the tumor.
Results. We established that both morphological and molecular biological parameters significantly influence the course and prognosis of OSCC. Histological features of tumor aggressiveness, including high grade, severe invasion, and the presence of lymphovascular and perineural invasion, are associated with adverse clinical outcomes. At the same time, HPV positivity, apoptotic activity, cell cycle regulation, and tumor immune microenvironment significantly impact OS and RFS. Multivariate analysis integrating clinical, morphological, and molecular parameters demonstrates higher prognostic value compared to the use of individual criteria.
Conclusion. A comprehensive assessment of clinical, morphological, and molecular biological factors allows for a more accurate prognosis of the course of OSCC and facilitates personalized treatment. Integration of data at various levels offers the potential for developing reliable prognostic models, improving risk stratification, and optimizing clinical decisions, which ultimately may improve treatment efficacy and outcomes for patients with OSCC.
Keywords: head and neck squamous cell carcinoma, biomarkers, p53, Ki-67, PD-L1, CD73, prognostic biomarker, TDO2, human papillomavirus, OLR1, tumor microenvironment
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Funding. The study was performed without external funding.

Введение Несмотря на значительный прогресс в профилактике, диаг- ностике и лечении за последние годы, рак остается одной из основных проблем мирового здравоохранения. Прогнозируется, что к 2050 г. число новых случаев заболевания раком возрастет на 77% и составит 35 млн, что будет обусловлено в первую очередь старением населения, и такими факторами риска, как употребление табака, употребление алкоголя, ожирение и загрязнение воздуха [1]. Наиболее часто в области головы и шеи встречаются плоскоклеточные карциномы головы и шеи (HNSCC – head and neck squamous cell carcinoma), которые возникают из эпителия слизистой оболочки полости рта, глотки и гортани (рис. 1). Употребление табака и алкоголя, высокий индекс массы тела (ИМТ) и воздействие УФ-излучения явля- ются традиционными факторами риска окружающей среды, связанными с раком [2]. По данным Глобальной статистики рака, распространенность рака головы и шеи во всем мире составляет 7,6% всех случаев рака и 4,8% всех случаев смер- ти, связанных с раком [3]. Хотя распространенность HNSCC варьируется в зависимости от страны или региона, его обычно связывают либо с чрезмерным употреблением алкоголя, либо с воздействием канцерогенов, полученных из табака, либо с обо- ими этими факторами. Опухоли ротоглотки все чаще связаны с наличием в анамнезе инфицирования онкогенными штаммами вируса папилломы человека (ВПЧ), в основном ВПЧ-16, а также, в меньшей степени, ВПЧ-18 и другими штаммами [4]. Плоскоклеточная карцинома ротоглотки (SCCOP – squamous cell carcinoma of the oropharynx) остается значимой онкологи- ческой проблемой из-за ее вариабельного прогноза и ответа на лечение. Повышение показателей выживаемости и изменение схем лечения по-прежнему зависят от определения надежных прогностических показателей. Недавние достижения в области иммунотерапии и полигеномных исследований выявили новые биомаркеры, которые могут улучшить прогностическую оценку и терапевтические стратегии. Сложная природа рака раскрыва- ется при микроскопическом исследовании сóлидных опухолей, которое показывает, что микроокружение опухоли (TME – Tumor Microenvironment) представляет собой высокоупорядоченную экосистему, состоящую из раковых клеток, окруженных различными видами нераковых клеток, все из которых заключены в модифицированный васкуляризированный внеклеточный матрикс (рис. 2). Опухоль растет в многоклеточной среде, которая богата и сложна. Инфильтрирующие иммунные клетки (Т-клетки, В-клетки, естественные клетки-киллеры – NK-клетки, дендрит- ные клетки – DC, макрофаги и миелоидные супрессорные клет- ки – MDSC) [6] и генетически модифицированные стромальные клетки, такие как ассоциированные с раком фибробласты (CAF), эндотелиальные клетки (EC), адипоциты, нейроэндокринные клетки, клетки крови и лимфатических сосудов и другие, входят в число клеточных компонентов (рис. 2) [7, 8]. В результате механистических исследований, в т.ч. в докли- нических моделях опухолей, TME и их секретируемые молекулы считаются играющими важную роль в патогенезе рака и, таким образом, представляют собой привлекательные терапевтические цели [8]. В этом обзоре объединены результаты современных иссле- дований по оценке клинических, морфологических и молеку- лярных предикторов с целью устранения пробелов в понимании и предоставления комплексной основы для прогностической оценки при SCCOP. Эпидемиология По данным GLOBOCAN, рак головы и шеи является седьмым, наиболее распространенным видом рака во всем мире, на долю которого приходится 450 тыс. ежегодных смертей и 890 тыс. новых случаев (рис. 3). Злокачественные новообразования головы и шеи могут развиваться в полости рта, горле, гортани, слюнных железах, околоносовых пазухах и носовой полости. Географическое положение и демографические факторы оказывают значительное влияние на заболеваемость и показатели смертности от HNSCC. При соотношении мужчин и женщин примерно 2:1 и у лиц старше 50 лет HNSCC чаще встречается у мужчин, чем у женщин во всем мире [1]. По оценкам, к 2030 г. заболеваемость HNSCC будет ежегодно увеличиваться на 30% в нескольких странах, особенно среди молодого населения (рис. 4, 5) [1]. Рост заболеваемости HNSCC, связанный с ВПЧ, и изменения в образе жизни, такие как рост употребления алкоголя и табака в развивающихся странах, частично являются причиной этой тенденции. Прогнозируется, что заболеваемость HNSCC превзойдет заболеваемость раком полости рта, который в основном вызывается употреблени- ем табака, поскольку, как прогнозируется, ВПЧ заменит табак в качестве основной причины мирового бремени рака HNSCC [1, 10]. Гистологические критерии и их прогностическое значение При патогистологическом анализе следует указывать критиче- ски важные сведения о биологии опухоли. Некоторые ключевые гистологические факторы отражены в табл. 1. Молекулярные маркеры прогноза В дополнение к гистологической оценке молекулярные био- логические маркеры, такие как p53, Ki-67 и PD-L1 позволяют предложить более глубокое понимание поведения опухолей, прогноз и терапевтические результаты SCCOP. Благодаря своему уникальному молекулярному и иммунологическому профиль ВПЧ-положительный SCCOP связан с лучшим прогнозом [11, 12]. Прогностические маркеры включают белки, регуляторы клеточного цикла, такие как p53; Ki-67 в качестве пролифератив- ного маркера, а также нарушение регуляции в апоптотических путях, таких как сверхэкспрессия антиапоптотических белков, таких как bcl-2 [13]. Опухолевый супрессор p53 часто называют «хранителем генома». Это связано с его важнейшей ролью в поддержании целостности генома посредством регуляции кле- точного цикла, апоптоза и репарации ДНК [14, 15]. Исследования показывают, что мутации TP53 коррелируют с высоким уровнем агрессивности опухолей [16–18], резистентностью к терапии [14], снижением общей выживаемости (OВ) [19, 20]. Важно отметить, что мутантный p53 участвует в активации иммунных контрольных точек, таких как PD-L1, что подчеркивает его роль в иммунном уклонении и терапевтической резистентности. Мутации TP53 является одним из наиболее распространенных генетических изменений при раке, включая HNSCC [21–23]. Функция TP53 заключается в реагировании на повреждение ДНК и предотвращении размножения поврежденных клеток [14] Неблагоприятный прогноз для пациентов с HNSCC связан с поте- рей или мутацией гена TP53 [24]. Согласно исследованиям, мутации гена TP53 связаны со снижением OВ и безрецидивной выживаемости (БРВ), повышенной агрессией и высоким риском метастазирования [25, 26] Способность p53 прогнозировать низкую выживаемость при HNSCC является одним из его пре- имуществ. Однако его главный недостаток заключается в том, что он неоднороден среди типов опухолей. Ki-67 – это ядерный белок, который служит маркером клеточ- ной пролиферации. Высокие уровни экспрессии Ki-67 указывают на быстрый рост опухоли и более низкую дифференцировку [14, 18, 28]. Исследования показывают, что повышенные уровни Ki-67 в значительной степени связаны с более низкой ОВ, более короткой БРВ, повышенной агрессивностью опухоли и более высокими показателями рецидивов у пациентов с SCCOP [29, 30, 32, 33]. При многих видах рака, включая HNSCC, экспрессия ядерного белка Ki-67, связанного с пролиферацией клеток, используется в качестве индикатора роста опухоли и прогноза [32]. Значение Ki-67 как биомаркера заключается в его корреля- ции с ростом опухоли и прогрессированием клеточного цикла, что делает его надежным индикатором агрессивности опухоли [34]. Тем не менее отсутствие валидности и интерпретации измерений является одним из его недостатков [35]. Кроме того, Ki-67 также экспрессируется в нормальных пролиферирующих клетках, он не обладает специфичностью в отношении HNSCC, хотя и предоставляет полезную прогностическую информацию результаты для пациентов, получающих иммунотерапию, были алкоголя), инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ), плохая [36, 37]. Oral squamous cell Лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1) играет carcinoma (OSCC) / Плоскоклеточная ключевую роль в уклонении от иммунного надзора, взаимо- карцинома полости рта действуя со своим рецептором PD-1 на Т-клетках и подавляя (ПКПР) противоопухолевые иммунные реакции [38]. Сверхэкспрессия PD-L1 при SCCOP была связана с подавлением иммунитета в пределах TME. Иммунотерапия ИИКТ показала многообеща- ющие результаты в усилении иммунного ответа и улучшении клинических результатов [8, 39]. Кроме того, совместная Diagnostic, prognostic and predictive biomarkers / Диагностические, экспрессия PD-L1 с такими маркерами, как Ki-67 и p53, под- прогностические и предиктивные черкивает его сложную роль в TME [25]. Как ключевой белок биомаркеры иммунной контрольной точки, PD-L1 контролирует иммун- ный ответ, прикрепляясь к рецепторам PD-1 Т-клеток и пре- дотвращая активацию иммунных клеток [40]. Повышенная Immunohistochemical markers экспрессия PD-L1 часто наблюдается при HNSCC, где она / Иммуногистохимические маркеры способствует уклонению опухоли от иммунного ответа [38]. Уровень экспрессии PD-L1 является не только важнейшим P16: Predictive biomarker; therapeutic target / P16: Предиктивный биомаркер; терапевтическая мишень прогностическим биомаркером; но и потенциальной мишенью PD-L1: Prognostic and predictive biomarker; therapeutic target / для назначения и выбора режима терапии ИИКТ [41] PD-L1: Прогностический и предиктивный биомаркер; терапевтиче- ская мишень Прогнозирование ответа на иммунотерапию является основ- EGFR: Prognostic and predictive biomarker; therapeutic target / EGFR: ной прогностической особенностью маркера PD-L1. Лучшие результаты. По данным E.V. King и соавт. (2020), опухоли с силь- ным иммунным ответом лучше реагируют на лечение [30]. Прогностическая ценность повышается, когда клинические, гистологические и молекулярные маркеры компонуются Serological markers / с формированием мультипараметрических моделей прогноза. Серологические маркеры Исследования, учитывающие такие факторы, как иммунологиче- ские маркеры, глубина инвазии и статус ВПЧ, показали заметные CEA: Possible diagnostic value / РЭА: Возможное диагностическое значение успехи в прогнозировании как ОВ, так и БРВ [43]. Создание VEGF: Prognostic and predictive biomarker / VEGF: Прогностический индивидуальных моделей прогнозирования риска включает и предиктивный биомаркер CA-125: Possible diagnostic and prognostic value / СА-125: ряд факторов для точной классификации пациентов. Достигая Возможное диагностическое и прогностическое значение баланса между интенсивностью лечения и индивидуальным риском, эти модели позволяют применять индивидуальные подходы к максимально эффектной терапии [2, 43]. Целью обзора является качественный анализ и обобщение накопленных данных о клинических, морфологических, моле- кулярно-биологических и иммунологических факторах прогноза с особым акцентом на роль ВПЧ и опухолевого микроокружения. Материал и методы Настоящая работа представляет собой аналитический обзор современной научной литературы, посвященной прогностиче- ским биомаркерам и иммунотерапевтическим предикторам при SCCOP. Поиск научных публикаций осуществлялся в междуна- родных электронных базах данных PubMed, Scopus и Web of Science. Основное внимание уделялось публикациям, отража- ющим современные представления и актуальные клинические подходы, фундаментальные и концептуальные исследования более ранних лет, имеющие принципиальное значение для понимания биологии заболевания, роли ВПЧ и механизмов опухолевого прогрессирования. В ходе поиска использовались следующие ключевые слова и их комбинации (на английском языке): “oropharyngeal squamous cell carcinoma”, “OPSCC”, “HPV”, “prognostic biomarkers”, “immune microenvironment”, “PD-L1”, “apoptosis markers”, “cell cycle”, “immunotherapy predictors”, “survival”, “recurrence”. Для расширения охвата применялись логические операторы AND и OR. Критерии включения и исключения: • оригинальные клинические исследования, обзоры и мета- анализы; • статьи, посвященные SCCOP; • исследования, оценивающие клинические, морфологические, молекулярные и иммунологические прогностические факто- ры; • публикации на английском языке; • наличие полнотекстового доступа. Критериями исключения являлись: • публикации, посвященные исключительно другим опухолям головы и шеи без стратификации по ротоглотке; • отдельные клинические наблюдения, тезисы конференций без полного текста; • дублирующие публикации. Отбор публикаций осуществлялся на основании анализа названий, аннотаций и полнотекстовых версий. Для каждой включенной работы оценивали дизайн исследования, харак- теристики исследуемой когорты, методы оценки биомаркеров и клинические исходы (ОВ и БРВ). Данные были подвергнуты качественному аналитическому обобщению. Количественный мета-анализ не проводился в связи с выраженной методологи- ческой гетерогенностью включенных исследований, различиями в используемых биомаркерах, методах их оценки и критериях клинических исходов. Настоящий обзор не является система- тическим, в связи с чем методология PRISMA не применялась. Поскольку исследование основано исключительно на анализе опубликованных данных, получения одобрения локального этического комитета не требовалось. Результаты TP53 – это ген-супрессор опухоли, часто мутирующий при плоскоклеточной карциноме. TP53 играет двойную роль прогно- стического маркера и потенциальной терапевтической мишени [24]. Мутации в этом гене обнаруживаются более чем в 50% случаев плоскоклеточного рака преимущественно миссенс- типа, что приводит к утрате функции опухолевого супрессора. Нарушение работы TP53 способствует канцерогенезу через дефекты репарации ДНК и апоптоза, повышая геномную нес- табильность [15, 16]. Ki-67 является маркером клеточной пролиферации. Повышенная экспрессия Ki-67 наблюдается в агрессив- ных случаях HNSCC, при этом более высокие уровни ассо- циируются с большим размером опухоли и более низкой дифференцировкой [35, 33], а также с более высокой частотой рецидивов и худшими показателями выживае- мости [31]. Экспрессия PD-L1 служит ключевым маркером иммунной контрольной точки, что имеет значение для выбора режима иммунотерапии. И. Тодзьо и соавт. (2019) сообщают о поло- жительной корреляции между экспрессией PD-L1 и p53 при HNSCC, что указывает на механизм уклонения от иммунного ответа. Подчеркнута важность прогностической роли PD-L1 при терапии ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), такими как пембролизумаб и ниволумаб, особенно в запущен- ных случаях [43]. PD-L1 может указывать на лучший контроль заболевания: более низкий риск смерти или рецидива, или лучший ответ на лечение в определенных группах пациентов (например, у пациентов с положительным результатом на ВПЧ и у пациентов с высокой инфильтрацией TILs), но его стабиль- ность в качестве отдельного прогностического маркера все еще ограничена и он больше подходит как часть комбинированной иммунной оценки [38]. Шен и соавт. (2022) провели мультиомный анализ, включа- ющий транскриптомные и геномные данные для оценки роли CD73 как биомаркера HNSCC [19]. В исследовании рассмотре- ли связи между иммунологическими профилями, результа- тами выживаемости и экспрессией CD73. Одним из наиболее важных выводов является то, что гиперэкспрессия CD73 была связана с иммунологическим подавлением, худшим ответом на иммунотерапию. Иммуносупрессивный ТМЭ, характеризу- ющийся инфильтрацией регуляторных Т-клеток и снижением противоопухолевого иммунитета, был связан с повышенной экспрессией CD73 [19]. Эти результаты выделяют CD73 как прогностический инди- катор иммуномодулирующей терапии и повышения эффек- тивности ИИКТ при HNSCC. Стратегия мульти-омикс гаранти- рует тщательную проверку биомаркеров, но ретроспективный дизайн исследования ограничивает его непосредственную клиническую значимость. Целесообразность использова- ния CD73 в принятии терапевтических решений должна быть подтверждена более проспективными клиническими испы- таниями. Согласно исследованию S. Hu и соавт. (2022), миофибробла- сты TDO2+ способствуют иммунологическому подавлению путем выработки иммуносупрессивного TME. Экспрессия TDO2 в стро- мальных миофибробластах способствует иммунному уклоне- нию и подавляет активность цитотоксических Т-клеток, что способствует росту опухолей. Показано, что TDO2-позитивные клетки способствуют опухолеобразованию в экспериментальных моделях на животных [20]. Результаты показывают, что TDO2 является перспективной мишенью для комбинированного лече- ния, призванного повысить эффективность ИИКТ и помешать иммунному подавлению. Обсуждение В этом исследовании мы описали прогностические биомар- керы и иммунотерапевтические предикторы при SCCOP. Белок р53 является важным прогностическим и терапевтическим мар- кером, поскольку мутации в TP53 вызывают геномную неста- бильность и устойчивость к апоптозу. Потенциальные синергии в комбинированных стратегиях предполагают взаимодействие между p53 и иммунными маркерами, такими как PD-L1. Уровень пролиферативной активности с оценкой экспрессии Ki-67 воз- можно использовать для оценки агрессивности опухоли. PD-L1 является ключевым биомаркером для иммунотерапии из-за его функции в иммунном уклонении. Это утверждение согласуется с выводами D.C. Whiteman и соавт. (2016), которые обнаружили корреляцию между подавлением иммунитета в микросреде опу- холи и сверхэкспрессией PD-L1 [2]. Его значимость для прогноза и лечения дополнительно подтверждается корреляцией между его экспрессией и агрессивностью опухоли. Д. Ханахан и соавт. (2011) предположили, что мутации p53 являются отличительным признаком рака, поскольку повышают выживаемость клеток в условиях генотоксического стресса, одновременно подав- ляя апоптоз [13]. S. Zeng и соавт. (2020) представили данные о высокой прогностической ценности Ki-67, преимущественно при его сочетании с другими биомаркерами [26]. N. McGranahan и С. Swanton (2015) подчеркнули, что мутации TP53 способст- вуют гетерогенности опухоли и резистентности к ИИКТ [43]. Согласно исследованию K.K. Ang и соавт. (2010), при ВПЧ- отрицательном OPSCC (Oropharyngeal squamous cell carcinoma) мутации p53 связаны с худшими результатами выживаемости [11]. Функция PD-L1, как предиктивного биомаркера эффектив- ности ИИКТ была подчеркнута L. Bejarano и соавт. (2021) [8]. Экспрессия PD-L1 повышена при ВПЧ-положительном OPSCC, как показали V. Cristina и соавт. (2019) что указывает на то, что этот маркер имеет как прогностический, так и терапевтический потенциал. [7] Одной из основных сильных сторон использования комбина- ции этих биомаркеров является возможность более персонали- зированного терапевтического подхода. Хотя p53, Ki-67 и PD-L1 имеют индивидуальные ограничения, их совместное использова- ние может улучшить прогностическую точность, позволяя лучше стратифицировать пациентов и более индивидуально подбирать схемы лечения. Например, высокий уровень пролиферативной активности Ki-67 и мутированный p53 могут указывать на более агрессивную опухоль, в то время как высокая экспрессия PD-L1 может предполагать восприимчивость к ИИКТ. Однако необ- ходимо учитывать ограничения каждого биомаркера. Мутации TP53 могут не коррелировать с клиническими результатами в случаях с положительным результатом на ВПЧ, а изменчивость Ki-67 может приводить к непоследовательным результатам. Шен и соавт. (2022), предлагают надежный мультиомный под- ход, объединяющий транскриптомику, геномику и протеомику, для уточнения прогностического значения CD73. Интеграция различных наборов данных в исследовании усиливает его выво- ды о двойной роли CD73 в прогнозировании и предсказании ответа на иммунотерапию. Хотя в понимании прогноза SCCOP достигнут значительный прогресс, проблемы остаются. Будущие исследования долж- ны быть сосредоточены на проверке прогностических моде- лей в различных популяциях, включении новых биомаркеров и интеграции данных мультиомики для целостного профилиро- вания. Сотрудничество между патологами, онкологами и биоло- HEAD AND NECK RUSSIAN JOURNAL Vol 14, №2 – 2026 LITERATURE REVIEWS 123 гами биологами является ключом к переводу этих результатов в клиническую практику. Ограничения Настоящий обзор имеет ряд ограничений, которые следу- ет учитывать при интерпретации полученных результатов. Во-первых, анализ основан на опубликованных данных, что может обусловливать влияние публикационного смещения, поскольку исследования с отрицательными или статистически незначимыми результатами публикуются реже. Во-вторых, в обзор были включены публикации, различающи- еся по дизайну исследований, численности выборок, методам оценки биомаркеров и критериям анализа клинических исхо- дов, что ограничивает возможность прямого сопоставления результатов. В-третьих, поиск литературы был ограничен публикация- ми на английском языке и временным интервалом послед- них лет, что могло привести к исключению отдельных реле- вантных исследований, опубликованных ранее или на других языках. Кроме того, отсутствие стандартизированных подходов к оценке некоторых морфологических и молекулярно-биоло- гических маркеров, а также различия в используемых методах иммуногистохимического анализа и молекулярного тестиро- вания могут влиять на воспроизводимость и обобщаемость полученных выводов. Несмотря на указанные ограничения, представленный обзор позволяет обобщить современные данные о прогностических биомаркерах и иммунотерапевтических предикторах при SCCOP и подчеркивает необходимость дальнейших проспективных и многоцентровых исследований. Кроме того, большинство включенных исследований носи- ли ретроспективный характер, а прогностическая значимость отдельных биомаркеров, таких как PD-L1, Ki-67 и TP53, может варьироваться в зависимости от ВПЧ-статуса и особенностей опухолевого микроокружения. Заключение Интеграция биомаркеров, таких как p53, Ki-67 и PD-L1, в прогностические модели обеспечивает всестороннее пони- мание биологии SCCOP. Эти маркеры не только повышают точность прогнозирования OВ и БРВ, но и открывают воз- можности для персонализированных терапевтических вме- шательств. Кроме того, PD-L1 обеспечивает возможность иммунотерапевтических вмешательств, тогда как p53 и Ki-67 предлагают понимание биологии и агрессивности опухолей. При коллективной оценке эти биомаркеры позволяют пол- ностью понять поведение опухоли, направляя индивидуаль- ные планы лечения и улучшая результаты для пациентов. Последующие исследования должны быть сосредоточены на включении этих биомаркеров в клинические процедуры, изучении их комбинаторного применения в планах лечения и использовании неинвазивных диагностических инструментов для непрерывного наблюдения. Будущие исследования должны сосредоточиться на изучении терапевтических последствий этих биомаркеров, подтверждении их в клинических испыта- ниях, изучении их потенциальных терапевтических применений и включении результатов в тактику персонализированной медицины.