Этиология, патогенез, основные принципы лечения плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта

В обзоре представлены современные представления о причинах возникновения плоскоклеточного рака (ПКР) полости рта, об основныхметодах лечения. Бóльшая часть злокачественных новообразований, до 90%, приходится на ПКР слизистой оболочки. Плоскоклеточная карцинома полости рта является одной из формы рака полости рта с плохим прогнозом и высокой смертностью. Молекулярный патогенез ПКР сложен и является результатом широкого спектра событий, которые включают взаимодействие между генетическими мутациями и измененными уровнями транскриптов, белков и метаболитов. Установлена достоверная связь между рядом внешних и внутренних факторов, воздействующих на слизистую оболочку полости рта (СОПР), и развитием рака. Предопухолевые заболевания СОПР напрямую связаны с наличием дисплазии эпителия полости рта: хроническая травматизация СОПР разрушенными зубами и их корнями, некачественно изготовленными протезами, предопухолевые процессы (болезнь Боуэна, веррукозная дейкоплакия, лейкокератоз), хронические инфекции полости рта (ВИЧ, СПИД, папилломавирусы, в первую очередь ВПЧ-16, и в меньшей степени ВПЧ-18 и другими штаммам; вирусы герпеса, грибковые заболевания и др.); биологические канцерогены: вредные привычки (курение/жевание смесей, в т.ч. табачных, употребление алкогольной продукции);производственные вредности. Медиаторы воспаления при
заболеваниях пародонта способствуют разрушению мягких и твердых тканей рта, активируя остеокласты, что способствует инвазии опухолевых клеток в соседние ткани и может приводить к злокачественной трансформации, ведущей к раку. Доказано влияние N-нитрозонорникотина, обычно находящегося в табачных изделиях, на развитие онкопатологии головы и шеи. Отмечено взаимодействие между генетическими полиморфизмами, связанными с метаболизмом алкоголя и употреблением алкоголя, с риском рак головы и шеи. Показано, что не столько производственные вредности связаны с плохой выживаемостью пациентов с ПКР, сколько низкий социально-экономический статус, пожилой возраст и неправильный образ жизни. Многочисленные исследования по оценке влияния хронической травмы при канцерогенезе показали, что, с одной стороны, стойкое механическое раздражение вызывает повреждение ДНК, что
сопровождается повышенной активностью поли-АДФ-рибозной полимеразы, с другой стороны – воспаление приводит к окислительному стрессу и сопровождается высвобождением химических медиаторов цитокинов, простагландинов и фактора некроза опухоли. Признанным стандартом противоопухолевого лечения ПКР СОПР является комбинация или избирательное применение одного из способов лечения,
таких как хирургическое вмешательство, химиотерапия, лучевая терапия, комбинированное лечение, таргетная терапия. При этом на сегодняшний день единого дизайна полноценного лечения все еще не существует, однако лечение можно представить в виде алгоритма. Очень важно определить необходимый метод/режим терапии, т.к. тяжелые токсические побочные эффекты несут значительную болезненность, и их преимущество в улучшении исходов требует дальнейшей оценки.
Ключевые слова: плоскоклеточный рак полости рта, слизистая оболочка полости рта
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента РФ для молодых ученых – докторов наук № МД-36.2020.7.

The review describes the current knowledge about the etiology and the main treatment methods of the oral squamous c ell c arc inoma (SCC). Up to 9 0% of the oral malignant neoplasms are presented by SCC of the muc ous membrane.
Squamous cell carcinoma of the oral cavity is a form of oral cancer with a poor prognosis and high mortality. The molecular pathogenesis of SCC is complex and results from a wide range of events that include interactions between genetic mutations and altered levels of transcripts, proteins, and metabolites. A reliable relationship has been established between a number of external and internal factors affecting the oral mucosa (OM) and the development of cancer. Precancerous conditions of the OM are directly related to the presence of dysplasia of
the oral epithelium: chronic traumatization of the oral mucosa (decayed teeth and their roots, poorly manufactured prostheses); precancerous lesions (Bowen’s disease, verrucous leukoplakia, leukokeratosis); chronic infections
involving the oral cavity (HIV, AIDS, human papillomaviruses, primarily HPV-16, and to a lesser extent, HPV-18 and other strains; herpes viruses, fungal diseases, etc.); biological carcinogens: bad habits (smoking / chewing mixtures, including tobacco, consumption of alcoholic beverages); industrial hazards. In periodontal diseases, inflammatory mediators contribute to the destruction of the soft and hard tissues of the mouth, activating osteoclasts, which promotes the invasion of tumor cells into adjacent tissues and can lead to malignant transformation and cancer. The
role of N-nitrosonornicotine, usually found in tobacco products, in the development of head and neck cancer has been proven. An interaction has been noted between genetic polymorphisms associated with alcohol metabolism and alcohol consumption and the risk of head and neck cancer. It has been shown that low socioeconomic status, old age, and improper lifestyle have a stronger association with poor survival of patients with oral squamous cell carcinoma than the occupational hazards. Numerous studies evaluating the contribution of chronic trauma in carcinogenesis have shown that, while persistent mechanical irritation causes a DNA damage accompanied by increased activity of poly-ADP-ribose polymerase, at the same time, inflammation leads to oxidative stress and is accompanied by the release of chemical mediators — cytokines, prostaglandins, and tumor necrosis factor. The
recognized standards of antitumor treatment of oral mucosa SCC include combined treatment or selective use of one of the treatment methods, such as surgery, chemotherapy, radiation therapy, concomitant therapy, targeted therapy. To date, there is still no single treatment design of choice, however, the treatment can be presented in an algorithm. It is very important to select the appropriate therapy method/regimen, as severe toxic side effects lead to significant pain, while the benefit in improving outcomes requires evaluation.
Key words: squamous cell carcinoma of the oral cavity, oral mucosa Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. The study was funded by the Russian Federation President Grant for young scientists –Doctors of Sciences. MD-36.2020.7.

Плоскоклеточный рак (ПКР) слизистой оболочки полости рта
(СОПР) является одной из форм рака полости рта с плохим прогнозом и высокой смертностью. Молекулярный патогенез ПКР сложен и является результатом широкого спектра событий, которые включают взаимодействие между генетическими мутациями и измененными уровнями транскриптов, белков и метаболитов [1, 2]. Этиология многогранна и включает множество аспектов [3]. Установлена достоверная связь между рядом внешних и внутренних факторов, воздействующих на СОПР, и развитием рака. Основными факторами риска возникновения ПКР являются хронические инфекции полости рта (ВИЧ, СПИД, папилломавирусы разных типов, грибковые заболевания и др.) [4], хроническая травматизация СОПР (разрушенными зубами и их корнями, некачественно изготовленными протезами), предопухолевые процессы (болезнь Боуэна, веррукозная
дейкоплакия, лейкокератоз), биологические канцерогены: вредные привычки (курение/жевание смесей, в т.ч. табачных, употребление алкогольной продукции); производственные вредности (рис. 1) [5].Несмотря на антитабачную рекламу, заболеваемость раком полости рта практически не изменилась [6, 7]. Известно, что табачные изделия содержат более 70 известных канцерогенов, каждый из которых связан с увеличением заболеваемости раком у потребителей табака. Доказано влияние N-нитрозонорникотина, обычно находящегося в табачных изделиях, на развитие онкопатологии головы и шеи [8, 9]. Международное агентство Всемирной организации здравоохранения по изучению рака классифицировало табак (курящий и бездымный) как канцероген 1 группы при раке полости рта [10–12]. Никотин влияет на пролиферацию раковых клеток полости рта через α7-субъединицу никотинового ацетилхолинового рецептора. Рост и миграция клеток происходят посредством передачи сигналов эпидермального фактора роста [13, 14].Отмечено взаимодействие между генетическими поли- морфизмами, связанными с употреблением, метаболизмом алкоголя с риском возникновения рака головы и шеи [15]. Исследования показывают, что безопасного нижнего предела потребления алкоголя не существует [16]. Также риск увеличивается в зависимости от дозы-ответа: этиловый спирт увеличивает проницаемость СОПР для канцерогенов [17]. Хотя бóльшая часть алкоголя метаболизируется в печени, внепеченочный метаболизм алкоголя до ацетальдегида происходит в СОПР, накапливается в тканях [18, 19], что вызывает повреждение эпителиальных клеток, препятствует восстановлению ДНК и вызывает системные нарушения клеточного метаболизма, подавляет местный иммунитет [20, 21].Исследователи в работах за последние 5 лет показали, что значительное влияния на плохую выживаемость пациентов с ПКР оказывают не производственные вредности, а низкий социально-экономический статус, пожилой возраст и неправильный образ жизни. Чаще всего это мужчины (77,4%) с низким уровнем образования (67,5%), которые употребляют алкоголь (73,9%) и табак (79,7%), при этом наиболее распространенная локализация – область языка (45,4%) [22].
Предопухолевые заболеваний СОПР, которые имеют большой потенциал малигнизации, напрямую связаны с наличием дисплазии эпителия полости рта [23, 24].Красный плоский лишай слизистой оболочки рассматривают как предопухолевое состояние с низким уровнем злокачественной трансформации, при этом риск повышается при курении и употреблении алкоголя или в сочетании с вирусом гепатита С [25]. В таких случаях малигнизация красного плоского лишая полости рта имеет неблагоприятные прогностические параметры, особенно в отношении уровня смертности [26].
Малигнизация лейкоплакии встречается в 3–36% случаев в зависимости от формы патологии, но у большинства пациентов она не прогрессирует до рака. Точная скорость злокачественной трансформации лейкоплакии в ПКР полости рта неизвестна [27]. Факторами, повышающие риск малигнизации лейкоплакии, являются пожилой возраст, наличие Candida albicans, поражения более 200 мм2 в диаметре, длительность течения болезни, курение, женский пол [28]. Эритроплакия полости рта встречается реже, чем лейкоплакия (менее 1% случаев), и возникает у пожилых людей и у пациен-
тов, употребляющие табак и алкоголь [29].Риск распространенности ПКР в области ротогортаноглотки чаще всего связан с вирусом папилломы человека (ВПЧ), в первую очередь ВПЧ-16, и в меньшей степени – ВПЧ-18 и другими штаммами. Примерно 33–40% пациентов с ПКР СОПР являются носителями ВПЧ-16, а 14,3% – ВПЧ-18. Источником ВПЧ в полости рта, как правило, является зубной камень [30, 31]. Наличие вируса может использоваться в качестве биомаркера для раннего обнаружения рака. Помимо ВПЧ исследователи отмечают, что вирус герпе-са (HSV-2) тоже может стать причиной возникновения ПКР. Предполагается, что частота герпесного происхождения ПКР является следствием изменения в сексуальном поведении у мужчин и женщин. Отмечается противовирусное метилирование
ДНК с сигнатурой экспрессии генов, особенно HSV-2 [35].Вирус герпеса 4-го типа (вирус Эпштейна–Барр – ВЭБ) также был обнаружен при ПКР. При исследовании пациентов с ПКР при помощи с помощью полимеразной цепной реакции и флуоресцентной гибридизации in situ в 45% случаев находили геном ВЭБ. При использовании транскриптомных подходов ВЭБ обнаруживали в 80% [36].

Бактерии полости рта также активируют воспалительные пути, связанные с различными стадиями трансформации клеток, ведущих к развитию ПКР [37]. Микробиом полости рта можно считать идеальным показателем наличия опухолевой прогрессии [38].
Количество Lactobacillus vaginalis, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus salivarius и Lactobacillus rhamnosus растет при развитии онкопатологического процесса и коррелирует со стадией рака по классификации TNM. При этом количество Campylobacter jejuni,
Prevotella melaninogenica и Prevotella pallens корреляцинно уменьшается [39, 40].Главенствующими факторами развития ПКР СОПР также является травма слизистой оболочки щек и боковых поверхностей языка острыми краями протезов или зубов, парафункциональные привычки, такие как прикусывание щеки и толкание языка [41]. Вследствие этих факторов малигнизация боковой поверхности языка у некурящих встречается вдвое выше (66%), чем у курильщиков. Показано, что при хронической травме у молодых пациентов ПКР чаще всего возникает в области боковой поверхности языка, у пожилых
пациентов – чаще в области альвеолярной десны и дна полости рта [42]. Стойкое механическое раздражение вызывает повреждение ДНК, что сопровождается повышенной активностью поли-АДФ-рибозной полимеразы, возникновением окислительного стресса, что сопровождается высвобождением химических медиаторов цитокинов, простагландинов и фактора некроза опухоли [43]. Генетические и эпигенетические изменения, поврежденная ДНК, подавленная репарация, измененные факторы транскрипции предотвращают апоптоз и стимулируют ангиогенез, что опосредованно приводит к канцерогенезу.
На всех участках СОПР находятся рецепторы TRPV1-4 (переходный рецепторный потенциал катионного канала), которые могут вызывать как апоптоз клеток, так и, наоборот, пролиферацию клеток. Исследования показали, что экспрессия TRPV сильнее выражена у пациентов с ПКР. Употребление алкогольной и табачной продукции также оказывает достоверное влияние на экспрессию рецептора TRPV1-4. Стимуляция различными раздражителями TRPV4 способствует не только миграции опухолевых клеток, но также неоваскуляризации [44].

Основные принципы противоопухолевого лечения ПКР СОПР Признанным стандартом противоопухолевого лечения ПКР СОПР является комбинация или избирательное применение одного из способов лечения, таких как хирургическое вмешательство, химиотерапия, лучевая терапия, комбинированное лечение, таргетная терапия [45]. На сегодняшний день единого дизайна полноценного лечения все еще не существует, однако лечение можно представить в виде алгоритма (рис. 2) [46]. Важное место в подготовке пациента к противоопухолевому лечению занимает санация полости рта: проведение профессиональной гигиены, замена или снятие несъемных протезов с металлическим каркасом, лечение зубов с несостоятельными коронковыми пломбами, коронками, удаление зубов с неблагоприятным прогнозом [47].
При ограниченном поражении (Tis/T1), показано хирургическое или криогенное лечение с иссечением не менее 18 лимфатических узлов. В том числе фотодинамическая терапия с ревизией лимфатических узлов [48]. При этом достигается регресс опухоли в 90–100%. Такое лечение ПКР (Т1N0M0) дает 5-летнюю выживаемость в 81,8%, а безрецидивное 5-летнее течение – в 67,2% [49].При опухолях Т1–2 стадии оптимально удаление первичного очага с односторонней или двусторонней шейной лимфодиссекцией (операция Крайля) или дистанционная лимфодиссекция и брахитерапия [50].
При поражении Т2 речь уже ведется о радикальной хирурги- ческой операции (5-летняя выживаемость в 33–71% случаев), в т.ч. в комбинации с лучевой терапией (5-летняя выживаемость в 50–87% случаев) [51].
Совершенствование подходов к хирургическому лечению онкопатологии патологии на стадиях Т1/Т2 способствовало развитию малоинвазивных доступов, в т.ч. робот-ассистированных. Роботические хирургические комплексы имеют ряд важных преимуществ. В первую очередь это инструменты с широким диапазоном движений, что позволяет проникать в глубокие анатомические структуры пациента без дополнительного расширения раны, возможностью работать в ограниченных пространствах, таких как ротоглотка, средостение. Данный метод позволяет перейти от тяжелой традиционной операции к процедуре минимальной инвазивности со значительным снижением дозы облучения. По сравнению с классической процедурой, связанной с разделением нижней челюсти, роботизированная
рука TORS позволяет ликвидировать патологический очаг без разрезов на губе или нижней челюсти [52].
При Т3 стадии чаще применяют комбинированное лечение, которое способно вызвать полную (в 79,1% случаев) или частичную регрессию патологии (в 20,9% случаев), при этом 3-летняя выживаемость составляет до 83,7% [53]. Другие исследователи определяли эффективность адъювантной терапии с применением химиотерапии и хирургического вмешательства (при помощи лазера), у пациентов 5-летняя общая выживаемость составила около 70% [54].
Последние данные по неоадъювантному лечению II–IV стадий ПКР СОПР свидетельствуют о конкурентной предоперационной химиолучевой терапии (суммарная очаговая доза/СОД 40 Гр) с 2 введениями цисплатина в дозе 100 мг/м2 с интервалом в 3 недели [55].
Результаты лечения пациентов с ПКР СОПР в стадии Т4 наи- более неблагоприятные. Часто развивается рецидив, экстра- капсулярное распространение инфекции. Некоторые исследователи отмечают только 3-летнюю выживаемость пациентов с Т4 стадией, а 5-летняя выживаемость при ПКР составляет около 50% [56].
При расширенном вмешательстве рекомендуют проведение селективной лимфодиссекции шеи с удалением лимфоузлов, имеющих сомнительный прогноз [57]. При этом селективная диссекция шеи должна включать 19 или более лимфатических узлов для повышения выживаемости пациентов (67,8%) [58].Стратегия выборочного иссечения, основанная на оценке глубины инвазии патологического очага, показала достоверность при отступе 2 мм в здоровую сторону для языка (18,2%), 3–5 мм – для дна ротовой полости (40,0%) и десны верхней челюсти (20%), 4 мм – для нижней десны (33,3%), без отступа на здоровую сторону для твердого неба (0,0%). Однако из-за сложного анатомического устройства челюстно-лицевой области четкие границы можно определись лишь у 50–80% пациентов [59].Избирательная диссекция шеи у пациентов с раком языка тоже способствует увеличению выживаемости. Однако нет тивной химиотерапии артериальной инфузией [60]. После избирательной диссекции шеи по поводу метастазов в шейных
лимфатических узлах рекомендуется реабилитация для поддержания и восстановления функции плеча [61, 62].Сохранение функции органа или повышение выживаемости варьируется от локализации и стадии рака, комбинации с лучевой терапией. Одновременная химиотерапия и адъювантная лучевая терапия способствуют повышению выживаемости в качестве адъювантной терапии запущенной плоскоклеточной карциномы
головы и шеи у пациентов с высоким риском развития рецидива [63]. Адъювантное лечение показано на последних стадиях ПКР
СОПР (III–IV) по классификации TNM [64]. На поздней стадии развития опухоли адъювантная химиолучевая терапия снижает риск рецидива. Однако при ранних опухолях рекомендуется как повторная хирургия, так и адъювантная лучевая терапия [65].Очень важно определить необходимый метод/режим терапии, т.к. тяжелые токсические побочные эффекты несут значительную болезненность, и их преимущество в улучшении исходов требует дальнейшей оценки [64, 66]. К основным побочным эффектам радиотерапии относят мукозит полости рта, кандидоз, бактериальную и микст-инфекцию, ксеростомию, тризм, реже – остеорадионекроз [66], что проявляется болевыми ощущениями и приводит к потере аппетита, потере массы тела. Особенно эти симптомы выражены к концу основного лечения, но через 3 месяца они стихают. Полное восстановление наблюдается лишь через год [68].

Заключение
Обзор результатов современных методов лечения ПКР СОПР и оценка результатов исследований показали неоднозначные выводы. С одной стороны, представлена вариабельность препаратов, дозировка и способы введения химиолучевой терапии, органосохраняющие уловки хирургического лечения. С другой стороны, указывается необходимость учета избирательности действия предложенного лечения, высокая токсичность локальная или местная и спорные вопросы выживаемости при их участии.