Кугушев А.Ю., Лопатин А.В., Рогожин Д.В., Грачев Н.С. Эффективность и без-
опасность использования моноклональных антител в лечении херувизма, анализ 6 клинических случаев. Head and neck. Голова и шея. Российский журнал=Head and neck. Russian Journal. 2022;10(2):49–59
Введение. Ювенильная гигантоклеточная репаративная гранулема, или херувизм, – редкое доброкачественное поражение костей черепа, характеризующееся тотальным поражением верхней и нижней челюстей с деформацией лица по типу херувимов с картин эпохи Ренессанса. Радикальное оперативное лечение, особенно у детей до полового созревания, невозможно или нерационально, т.к. приводит к глубокой инвалидности. В связи с остеокластоподобным фенотипом гигантских многоядерных клеток при херувизме, описан опыт лечения с помощью кальцитонина,кальциневрина и бисфосфонатов, имеющий разную степень ответа на проводимую терапию. В последние годы появились публикации успешного использования препаратов таргетного действия (иматиниб и деносумаб). Однако использование этих препаратов связано с развитием побочных эффектов, в т.ч. стимулирование озлокачествления. Большинство клинических примеров ограничено 1–2 случаями, среди которых дети предпубертатного возраста
единичные, что связано с редкостью данной патологии и сложностью накопления достаточного опыта.
Материал и методы. За период с 2016 по 2021 г. в отделении челюстно-лицевой хирургии РДКБ 6 детей в возрасте от 5 до 9 лет и 3 – 4-й степенями поражения челюстей получили к урс монок лональных антител в течение 6 месяцев. Во всех случаях проводилась врачебная комиссия в связи с off-label назначением препарата. Показанием к началу терапии было наличие медленно прогрессирующего роста деформации челюстей, который в одном случае привела к экзоорбитизму. Несмотря на характерную клинико-рентгенологическую картину заболевания с симметричным поражением, для верификации диагноза проводилась биопсия до начала терапии с индивидуальным подбором дозы препарата на основании масса-ростовых
показателей.
Результаты. Клинический эффект отмечен с третьего месяца – заострение углов челюстей, уменьшение их в объеме. При контрольном исследовании биопсионного материала, взятого по окончании 6-месячного курса лечения, во всех случаях получен полный патоморфоз. При оценке данных компьютерной томографии отмечено нарастание костной плотности по окончании терапии с 70 до 600 HU, и последующим дополнительным нарастанием ее в течение последующих 6 месяцев наблюдения. Подобная динамика позволила безопасно и эффективно выполнить контурную резекцию избыточной костной ткани, которая потребовалась в 2 случаях.
Заключение. При агрессивном течении и раннем дебюте херувизма терапия моноклональными антителами позволяет остановить патологический процесс с перестройкой пораженной зоны при условии полного заполнения всех литических зон по окончании проведенного лечения. Однако в связи с риском
развития тяжелых нарушений кальций-фосфорного обмена, проведение терапии должно быть под контролем полидисциплинарной команды.
Ключевые слова: гигантоклеточная репаративная гранулема, херувизм, денозумаб, алендроновая кислота, бисфосфонаты
Introduction: Juvenile giant cell reparative granuloma, or cherubism, is a rare benign lesion of the skull bones characterized by a total involvement of the upper and lower jaws with facial deformities similar to those in the Renaissance painting cherubs. Radical surgery, especially in prepubertal children, is either impossible or irrational to perform, as it leads to serious disability.
Materials and methods: For the period from 2016 to 2021, 6 children, aged 5 to 9 years and having grade 3 — 4 jaw involvement, have received a course of monoclonal antibodies for 6 months in the Department of Craniomaxillofacial
Surgery of the Russian Children’s Clinical Hospital. In all cases, there was a slowly progressive increase in jaw deformity, which in one case led to exophthalmos. After histological verification of the diagnosis, therapy with monoclonal antibodies was started with an individual selection of the dose based on weight-growth parameters.
Denosumab was injected subcutaneously at days 0, 8, and 15, and every 4 weeks for 6 months subsequently.
Results: The clinical effect has been noted since the third month — sharpening of the angles of the jaws, a decrease in their volume. A control assessment of biopsy material obtained at the end of a 6-month-long course of treatment
revealed complete response in all cases. The computed tomography data showed an increase in bone density from 70 to 600HU at the end of the treatment course with an additional increase during the subsequent 6 months of observation. Such dynamics made it possible to perform contour resection of excess bone tissue, which was required in 2 cases, safely and effectively.
Conclusion: For extensive and aggressive early onset cherubism, therapy with monoclonal antibodies allows to stop the pathological process and restore the affected area if all lytic areas are filled by the end of the treatment.
However, due to the risk of developing severe side effect on calcium-phosphorus metabolism, treatment should be supervised by a multidisciplinary team.
Key words: giant cell reparative granuloma, cherubism, denosumab, children, alendronic acid, bisphosphonates
Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. There was no funding for this study.
Введение
Херувизм – редкое аутосомно-доминантное гигантоклеточное поражение челюстей, степень тяжести которого варьируется от бессимптомного до жизнеугрожающего (в основном из-за смещения языка). Ключевая особенность заболевания – безболезненное симметричное увеличение нижней и верхней челюстей, что приводит к типичному внешнему виду херувимов с картин эпохи Возрождения. Поражения челюсти обычно появляются примерно в возрасте 3 лет и имеют тенденцию к нарастанию
поражения с увеличением в объеме челюстей до полового созревания с последующим медленным регрессом деформаций после 13 лет [1, 2]. При гистологическом исследовании эти поражения содержат богато-васкуляризованную фиброзную строму с многоядерными гигантскими клетками, напоминающими другие гигантоклеточные поражения: коричневые опухоли при гиперпаратиреозе, аневризмальные костные кисты и центральную гигантоклеточную гранулему.
Тактика лечения херувизма широко варьируется от наблюдения до хирургической коррекции или проведения курса химиотерапии. В связи с остеокластоподобным фенотипом гигантских многоядерных клеток при херувизме, описан опыт лечения с помощью кальцитонина и бисфосфонатов, имеющий разную степень ответа на проводимую терапию [3, 4]. Описан единичный опыт использования ингибитора кальциневрина при лечении тяжелых случаев херувизма [5, 6], а в последние годы появились публикации успешного использования иматиниба и деносумаба у детей [7–9]. Однако использование ряда препаратов связано с развитием побочных эффектов, в т.ч. стимулировании озлокачествления [10, 11]. Кроме того, большинство клинических примеров ограничено 1–2 случаями без оценки отдаленных результатов, гистологической оценки результатов лечения, а также лучевых методов контроля.
Молекулярно-генетический анализ позволил обнаружить ассоциированную с развитием херувизма мутацию на хромосоме 4p16.3, отвечающая за синтез SH3BP2 – координатора правильного функционирования остеокластов [12–14]. Исследования на моделях мышей с мутацией SH3BP2 белка позволили обнаружить повышение концентрации SH3BP2, что в свою очередь увеличивает число и агрессивность остеокластов за счет повышенной чувствительности предшественников остеокластов к макрофаг-колониестимулирующему фактору (M-CSF) и активатору рецептора лиганда ядерного фактора kB (RANKL) [13–18]. Кроме того, RANKL является важным регулятором функции остеокластов и стимулирует как их дифференциацию, так и функцию [1]. Блокатором RANKL системы являются человеческие моноклональные антитела – деносумаб. Блокируя систему RANKL, подавляется опосредованная остеокластами деструкция кости, что послужило причиной использования данного препарата в лечении гигантоклеточной опухоли костей. Гистологический анализ в ходе клинических испытаний показал почти полное или полное исчезновение гигантских клеток у пациентов, получавших подкожную инъекцию деносумаба [19]. Учитывая избыточную чувствительность остеокластов к RANKL, а также положительные эффекты лечение деносумабом у пациентов с аневризмальной костной кистой [20–25], центральной гигантоклеточной репаративной гранулемой [26–30], херувизмом, [31, 32] и фиброзной дисплазией [33, 34] у 8, 10, 2 и 3 пациентов соответственно, мы разработали протокол лечения с использованием препарата деносумаб для детей предпубертатного возраста.
Материал и методы
В отделении челюстно-лицевой хирургии РДКБ за период с 2018 по 2021 г. 6 детей в возрасте от 5 до 9 лет получали лечение по поводу 2–4-й ст. поражения челюстей при херувизме. Показанием к проведению терапии явилось наличие выраженной деформации челюстей (2), а также ранний дебют с нарастанием деформации (4). В связи с off-label характером терапии, во всех случаях проводилась врачебная комиссия. Протокол лечения включал использование препарата деносумаб из расчета 1,5 мг/кг с нагрузочными дозами 8-й и 15-й дни с удлинением интервалов между введениями до 5 недель и длительность приема 6 месяцев. Перед каждым введением проводилась оценка уровня кальция и фосфора в венозной крови. Контрольные исследования (компьютерная томография) проводились на 15-й и 25-й неделях терапии, а биопсия через 6 месяцев после окончания терапии. На время всего периода терапии детям проводился мониторинг уровня кальция, фосфора, витамина D на фоне проводимой вспомогательной терапии солями кальция и витамина D. Доза витамина D корректировалась в течении
терапии по необходимости, инициально составляя 3000 ЕД/сут.
Результаты
В исследуемой группе преобладал ранний дебют заболевания – 5,28±0,76 года, а поступления – 6,38±0,72 года, без гендерного превалирования (табл. 1).Длительность срока от появлений признаков заболевания до обращения в клинику была связана с медленной динамикой и преимущественно случайным характером обнаружения кист в челюстях при обращении к стоматологу. Кроме того, наличие синонимирования херувизма с фиброзной дисплазией и выбор наблюдательной тактики по месту жительства удлиняли сроки до обращения к нам. Во всех случаях для подтверждения диагноза проводилась биопсия зоны поражения или пересмотр блоков заливки с места жительства при условии ранее проведенного хирургического вмешательства.
В одном случае диагноз «херувизм» был выставлен нами только через один год после хирургического лечения в связи с односторонним дебютом. Очаги поражения с противоположной стороны и в бугре верхней челюсти отчетливо стали определяться только через 1 год при контрольном обследовании. В зоне проведенного хирургического удаления (кюретаж с оставлением
гемостатической губки с триамцинолоном) отмечено восстанов- ление костной структуры (рис. 1).
Перед началом терапии оценивался уровень показателей кальциево-фосфорного обмена, костный возраст и функция почек. Проведенное обследование не выявило отклонений, что позво- лило начать лечение моноклональными антителами по принятому нами протоколу. Во время терапии дети получали препараты кальция и витамин D для профилактики гипокальциемии.
Терапия переносилась преимущественно хорошо, отмечались кратковременные эпизоды изжоги и боли в месте введения, не потребовавшие специального лечения или прерывания терапии. В одном случае у ребенка возникали боли в мышцах и костях после введения препарата, купируемые введением препаратов кальция. За время терапии все показатели кальциево-фосфорного обмена оставались в пределах референтных значений и не требовали дополнительной коррекции, хотя в течение первого месяца отмечалось резкое снижение этих показателей.
Однако в одном случае, после терапии, развился вторичный гиперпаратиреоз, вероятнее всего, обусловленный повышением уровня кальция в крови после терапии. Такое осложнение могло быть связано с низкой ответственностью родителей к проводимому лечению и контролю уровня кальция и витамина D. Максимальный клинический эффект терапии у всех пациентов отмечен в первые 3 месяца – уменьшение челюстей в объеме, уменьшение округлости лица с заострением углов нижней челюсти (рис. 3).
При оценке срезов на фоне терапии отмечено сокращение кистозных полостей с периферии в центр с появлением фиброзной ткани в данной области. Происходила постепенная минерализация зоны поражения с повышением средней плотности (рис.4, 5). По окончании терапии максимальный эффект был получен у детей 5–6 лет с заполнениемлитических зон, в то время как у детей старше, несмотря на резкое сокращение в размерах, все же сохранялись кистозные очаги. Структура и объем верхней
челюсти независимо от возраста восстанавливались. Определение костной плотности в различных точках углов нижней челюсти у каждого пациента в ходе терапии позволил оценить статистически достоверную положительную динамику нарастания плотности в зонах поражения (рис. 6). Среднее значения данного показателя до терапии составило 40,5 HU (30–60). Во время лечения данный показатель повысился в среднем на 314 единиц и составил уже 354,5 HU (170,8– 508,8), p=0,0001. После лечения он повысился в среднем еще на 243,5 единицы и составил 598 HU (466,5–765,8), p=0,0001, минимальное значения были 8,0HU (-30,25–12,25). В ходе терапии также отмечалось увеличение этого показателя на 9 единиц и составило уже 1,0 HU (-11,0–99,25), p=0,041. После лечения оно повысилось в среднем еще на 109 единиц и составило 110,5 HU (9,75–341,3), p=0,0005. Максимальное значения плотности до терапии составило 199,5 HU (79,75–548,3) с повышением его в
среднем на 707 единиц в ходе терапии до 906,5 HU (604,0–1139), p=0,0001. После лечения оно повысилось еще на 242,5 единицы и составило 1149,0 HU (899,8–1400,0), p=0,0015.При обследовании через 6 месяцев после терапии было отмечено дальнейшее нарастание плотности костной ткани с сокращением кистозных компонентов в 2–3 раза (рис. 7). Такая динамика была связана с переводом на поддерживающую терапию алендроновой кислотой, повышающей выживаемость костной ткани. Кроме того, терапия алендроновой кислотой предупреждала развитие отсроченной гиперкальциемии. У двух детей 5 и 6 лет по окончании терапии моноклональными антителами кистозных полостей не осталось, полости были полностью заполнены фиброзной тканью, в связи с чем было принято решение не проводить терапию алендроновой кислотой.Для оценки влияния на зоны роста у детей проводилась рентгенография кистей рук. Во всех случаях сохранение неизменной рентгенологической картины после терапии свидетельствовало об отсутствии негативного влияния на рост. При морфологической оценке эффективности курса терапии человеческими
моноклональными антителами по окончании курса терапии и через 6 месяцев отмечен полный патоморфоз: определялись фрагменты зрелой гипоклеточной соединительной ткани с коллагенизированным матриксом без гигантских многоядерных клеток (рис. 8).
В связи с описанными рисками рецидива в течение 6 месяцев по окончании терапии у 2 пациентов проведена резекция избытков костной ткани. Такой подход позволил добиться гармонизации контуров лица, дети смогли посещать школу, не опасаясь нападок со стороны сверстников и повышенного внимания окружающих (рис. 9).При дальнейшем наблюдении в течение двух лет прогрессирования деформации у детей, получивших терапию, не было.
Однако у одного ребенка кистозные очаги, которые сохранялись к концу терапии, переместились на альвеолярный гребень с восстановлением нижнего края нижней челюсти. Проведенное оперативное лечение с удалением пораженной зоны позволило подтвердить продолженный рост остаточных кист одновременно с восстановлением и ремоделированием замещенных участков во время терапии.
Обсуждение
Решение вопроса о начале лечения херувизма всегда является дилеммой в связи с возможным самолимитирующим характером заболевания. Кроме того, проведение любой терапии сопряжено с рисками побочных эффектов, а хирургическое лечение с рисками инвалидизирующих последствий.По данным ряда публикаций, консервативные подходы имеют как многочисленные побочные эффекты, так неблагоприятные и даже тяжелые метаболические нарушения, в первую очередь связанные с дисбалансом уровня кальция [3, 8, 9, 10, 11]. Лечение кальцитонином и ингибиторами кальциневрина связано с риском образования злокачественных новообразований, особенно при длительном применении у детей [10, 11].В связи с ассоциированными психосоциальными, функциональными и эстетическими проблемами, с которыми сталкиваются молодые пациенты и их родители, решение о начале терапии часто не возникает. P. Ricalde и соавт. опубликовали результат лечения 3 случаев херувизма с помощью ингибитора тирозинкиназы, основным побочным эффектом которого была тошнота [8]. Несмотря на то что не было обнаружено негативного влияния на зоны роста, в данном исследовании были трудности получения отдаленных результатов из-за частичной приверженности, а также отсутствие гистологической верификации результатов лечения. Лечение херувизма направлено на предотвращение резорбции с восстановлением нормальной структуры костей. В этом случае есть возможность планирования реконструкции челюстей, восстановления эстетики лица и зубного ряда. Деносумаб подавляет
деструктивный остеолитический процесс – основу патогенеза заболевания. Тем не менее в связи с ранним дебютом заболевания остаются открытыми ряд вопросов:
1) Какая минимальная терапевтическая доза для подавления патологического процесса?
2) Отдаленные влияния на рост и ремоделирование костей в пораженной зоне?3) Как влияет деносумаб на плотность костной массы у детей?
4) Следует ли проводить профилактическое лечение детям при первых признаках, особенно в возрасте до 5 лет?
В последнее время для лечения некоторых метаболических заболеваний костей, таких как остеопороз, болезнь Педжета, фиброзная дисплазия, синдром Хайду-Чейни и гистиоцитоз из клеток Лангерганса, приобрели популярность моноклональные антитела к RANKL (деносумаб) [35]. Кроме этих поражений также описан опыт лечения пациентов с несовершенным остеогенезом, аневризмальными костными кистами и центральной
гигантоклеточной гранулемой [9, 20–36]. Однако в лечении херувизма описаны единичные случаи использования деносумаба, при этом только в 3 случаях у детей предпубертатного периода (табл. 2).
Однако безопасность и эффективность использования деносумаба при других локализациях очагов гигантоклеточной репаративной гранулемы значительно шире описаны у детей предпубертатного возраста [20, 24, 26, 29, 37, 38].Безопасность терапии деносумабом у взрослых и скелетно-зрелых пациентов изучены хорошо, однако мало публикаций посвящено возможным побочным эффектам у детей до периода полового созревания или пациентов с другой костной патологией. Во всех описанных случаях основным побочным
эффектом было нарушение кальциево-фосфорного обмена: гипокальциемия и гипофосфатемия во время лечения и гиперкальциемия после прекращения терапии [17, 34]. H. Kawamura описал задержку роста у ребенка 9 лет в течение 2 месяцев от начала терапии и восстановление темпов через 5 месяцев после окончания [40]. Мы в своем исследовании не отмечали подобных изменений. У взрослых в 1% описано появление боли в костях, спине или остеонекроз нижней челюсти [9, 39]. Однако в настоящий момент описан только один случай остеонекроза нижней челюсти у ребенка на фоне терапии гигантоклеточной гранулемы деносумабом [39]. Такие колебания уровня кальция часты у детей, однако могут оставаться в пределах референтных показателей как во время терапии, так и через 9 месяцев после [9, 36]. Тем не менее описаны случаи гиперкальциемии после терапии как бессимптомные, так и требующие использования кальцитонина и бисфосфонатов для нормализации его уровня. Превентивное использование
бисфосфонатов в течение 6 месяцев у детей после терапии деносумабом предотвращало развитие подобного побочного эффекта, по мнению ряда авторов, наиболее частого у детей до полового созревания [9, 29, 34]. Повышение уровня кальция после терапии, приведшее к гиперпаратиреозу, было только в одном наблюдаемом случае, что связываем с низкой приверженностью лечению и нарушению сроков сопроводительной терапии. Кроме того, причинной повышения уровня паратгормона может быть «рикошетное» посттерапевтическое повышение уровня кальция, т.к. в начале терапии наблюдалась гипофосфатемия и/или гипокальциемия. К сожалению, подтвердить данную теорию сложно, т.к. исследование уровней паратгормона ни нами, ни большинством авторов превентивно не проводилось и требует дальнейших исследований. Тем не менее наличие мутации SH3BP2 при херувизме может изменять минеральный гомеостаз, нарушать функцию остеобластов и изменять связь PTHrP – PTHrP [14, 37].
С целью предотвращения гиперкальциемии у детей предлагались различные схемы лечения. A. Upfill-Brown предлагает постепенное увеличение времени между дозами до полного прекращения приема терапия [9]. Другие авторы предлагают начальную дозу 1,2 мг/кг увеличивать на 0,1 кг/мг еженедельно до целевой дозы 1,6 мг/кг ежемесячно [12]. Схожую ступенчатаю схему предлагает A.M. Boyce: начальную дозу 1 мг/кг, увеличивать на 0,25 мг/кг каждые 3 месяца до конечной дозы 1,75 мг/кг [34]. T. Lange использовал расчет дозы в зависимости от площади тела: 70 мг/м2 в зависимости от площади поверхности у детей [20]. Некоторые авторы, как и мы, использовали полную дозу у 9-летних детей, однако наш курс составлял 6 месяцев, а у A. Naidu – 18 месяцев [29].
Кроме нарушений гомеостаза, среди побочных эффектов терапии деносумабом всегда рассматривается потенциально негативное влияние на зоны роста у детей. Тем не менее появление склеротических метафизарных полос у детей имеет временный эффект и не влияет на линейный рост [42, 43]. Однако на сегодняшний день отсутствуют эмпирические данные о специфическом влиянии деносумаба на рост костей [14, 39]. Кроме того, не во всех исследованиях проводился контроль не только зон рост, но и очагов поражения после терапии [9].
В нашем исследовании побочные эффекты деносумаба были минимальными, а лечение переносилось хорошо. Ответ на лечение проявлялся в течение 3 месяцев, как и у других исследователей, в виде нарастание костной плотности в зоне поражения без гиперкальциемии после лечения. Клинически мы не наблюдали побочных эффектов, таких как медикаментозный остеонекроз челюстей. Дополнительные 3 месяца лечения позволяли в дальнейшем заполнить литические зоны, однако динамика их заполнения резко замедлялась. Хотя херувизм является относительно редким заболеванием, и трудно сделать долгосрочные выводы, основываясь только на шести случаях с контролем от 2 до 4 лет, результаты лечения этих случаев
выглядят многообещающими.
Выводы
Во всех наблюдаемых случаях терапия деносумабом привела к значимому клиническому и рентгенологическому улучшению. Ответ на терапию был более выраженным у детей 5 лет, при этом мы не наблюдали проблем с уровнем кальция в сыворотке крови как в начале лечение, так и по окончанииНарушения уровня кальция во время лечения были только у
одной девочки 9 лет, а симптоматическая и длительная рико- шетная гиперкальциемия после терапии – у одного мальчика, что связываем с низкой приверженностью лечению родителей. Использование внутривенного введения кальция при введении нагрузочных доз позволяет избежать гипокальциемии, которую наблюдали у одного ребенка в течение терапии, что привело к изменению сопроводительной терапии. Однако из-за потенциальных серьезных кальциево-фосфорных нарушений данная терапия
не позволяет рекомендовать ее в качестве рутинного метода и требует более тщательных проспективных клинических исследований, в т.ч. при других гигантоклеточных процессах, как аневризмальная костная киста и гигантоклеточная репаративная гранулема. По этой же причине показанием к проведению данного вида лечения являются только агрессивные формы и ранний дебют.