Комбинация препарат-обусловленного остеонекроза и множественной миеломы верхней челюсти

Многие лекарственные препараты имеют ряд побочных эффектов, однако с начала XXI века отмечается небывалый рост случаев остеонекрозов лицевого черепа, возникающих вследствие приема различных препаратов, влияющих на ремоделирование костной ткани. В статье представлен клинический случай комбинированного остеонекроза и множественной миеломы верхней челюсти на фоне системной терапии деносумабом. Проведено хирургическое лечение в объеме блоковой резекции верхней челюсти слева. Заживление прошло первичным натяжением без особенностей. На контрольных осмотрах через 3, 6, 9, 12 месяцев после операции новые зоны обнажения костной ткани отсутствовали.

Ключевые слова: остеонекроз челюсти, деносумаб, препарат-обусловленный остеонекроз

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник финансирования. Не указан.

Для цитирования: Басин Е.М., Цмокалюк Е.Н. Комбинация препарат-обусловленного остеонекроза и множественной миеломы верхней челюсти. Голова и шея. Российский журнал Basin E.M., Tsmokalyuk E.N. Combination of drug-induced osteonecrosis and multiple myeloma of the upper jaw. Head and neck. Russian Journal. 2019;7(4):61–65.

Авторы несут ответственность за оригинальность представленных данных и возможность публикации иллюстративного материала – таблиц, рисунков, фотографий пациентов.

Many of the medical drugs have a number of side effects, but since the beginning of the XXI century there has been an unprecedented increase in cases of the facial bones osteonecrosis resulting from treatment with various drugs that affect bone remodeling. The article presents a clinical case of combined osteonecrosis and multiple myeloma of the upper jaw in patient receiving systemic denosumab therapy. Surgical treatment was performed in the volume of block resection of the left upper jaw. Primary healing occurred after surgery without any complications. During follow-up at 3, 6, 9, 12 months after surgery, new areas of exposure of bone tissue were absent.

Key words: jaw osteonecrosis, denosumab, drug-induced osteonecrosis

The authors declare no conflict of interest.

Source of financing: not specified.

For citation: Basin E.M., Tsmokalyuk E.N. Combination of drug-induced osteonecrosis and multiple myeloma of the upper jaw. Golova i sheya. Rossijskij zhurnal Basin E.M., Tsmokalyuk E.N. Combination of drug-induced osteonecrosis and multiple myeloma of the upper jaw. Head and neck. Russian Journal. 2019;7(4):61–65 (in Russian).

The authors are responsible for the originality of the data presented and the possibility of pub-lishing illustrative material – tables, figures, photographs of patients.

Введение

Множественная миелома – это злокачественное В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональные иммуноглобулины (IgG, IgA, IgD, IgE, IgM) и/или легкие цепи (κ, λ). [1] Встречаются внекостные осложнения множественной миеломы с поражением крылонебной ямки [2].

 Одним из препаратов, способствующих снижению резорбции костной ткани является деносумаб. Человеческие моноклональные антитела (IgG2 – деносумаб) обладают высоким аффинитетом и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL), связываются и нейтрализуют его активность подобно действию остеопротегерина, который является рецептором-ловушкой растворимого гомолога RANK. Деносумаб подавляет образование и функциональную активность остеокластов, тем самым ингибируя процесс резорбции [3]. В национальном руководстве по диагностике и лечению множественной миеломы в связи с риском возникновения остеонекрозов челюстей рекомендуют использовать препараты золендроновой кислоты не более двух лет [4].

Многие лекарственные препараты имеют ряд побочных эффектов, однако с начала XXI века отмечается небывалый рост случаев остеонекрозов лицевого черепа, возникающих вследствие приема различных препаратов, влияющих на ремоделирование костной ткани. Моноклональные антитела, антиангиогенные препараты, а также бисфосфонатные препараты, как и наркотические препараты – дезоморфин и первитин, приводят к появлению данных атипичных воспалительных заболеваний лицевого черепа [5–9].

Необходимо помнить о возможности метастазирования в кости лицевого черепа при злокачественных солидных образованиях, а также множественной миеломе.

Клинический случай

В Клинический медицинский центр МГМСУ им. И.А. Евдокимова обратилась пациентка Б. 72 лет с жалобами на обнажение костной ткани верхней челюсти, периодически с отделяемым в данной области. С 2013 г. на основании данных исследования костного мозга выявлен М-градиент и установлен следующий диагноз: множественная миелома G каппа, распространенный остеодеструктивный процесс, III A стадия. Состояние после полихимиотерапии по схеме VCP, прогрессирование. Состояние на фоне специфической терапии ревлимидом 15 мг внутрь 1–21 дни, дексаметазоном 20 мг 1 раз в неделю (1, 8, 15, 22 дни). Частичная ремиссия.

Получала деносумаб 120 мг каждые 28 дней в течение 4 лет. На фоне терапии деносумабом проведено удаление зуба 2.4 в декабре 2017 г., после чего появился участок обнаженной костной ткани. Последняя инъекция деносумаба 120 мг 15 марта 2018 г. При клиническом осмотре выявлен участок обнажения костной ткани в области зубов 2.3–2.5 грязно-серого цвета, без видимого отделяемого. Окружающая слизистая оболочка цианотична, пальпация слабо болезненна, отмечается подвижность I степени зуба 2.3 (рис. 1–3).

На основании данных клинико-рентгенологического обследования поставлен диагноз: препарат-обусловленный остеонекроз верхней челюсти на фоне лечения множественной миеломы. Согласно клиническим рекомендациям Американской ассоциации хирургов стоматологов и челюстно-лицевых хирургов пациентка соответствует стадии заболевания II. На данной стадии заболевания возможно проведение как консервативной тактики лечения, так и некрэктомий с ушиванием раны для ликвидации зоны остеонекроза челюстей.

В июле 2018 г. проведено хирургическое лечение в объеме блоковой резекции верхней челюсти слева. Интраоперационно определялись изменения костной ткани в области зуба 2.2 до зуба 2.5. Нехарактерной особенностью костной ткани явился ее серый вид, наличие грануляций с низкой васкуляризацией (рис. 4). Лоскуты были мобилизованы и ушиты узловыми швами без натяжения.

 По данным патолого-анатомического исследования: фрагменты компактной и губчатой костной ткани с прилежащими фокусами слизистой оболочки, покрытой многослойным плоским эпителием, с выраженными деструктивными изменениями костных балок, с определяющейся стенкой кистозной полости, внутренняя поверхность которой выполнена уплощенным многослойным плоским эпителием с участками акантоза и грануляционной тканью. В просвете полости – некротизированная костная ткань со скоплением гнойного экссудата. Перифокально в межбалочных пространствах выявляется выраженный диффузный смешанный воспалительный инфильтрат, отек и полнокровие сосудов, разрастание грануляционной ткани с комплексами мицелия гриба и наложением кокковой флоры, с участками выраженной резорбции костных балок и очагами фиброза в межбалочных пространствах. В некоторых полях зрения в межбалочных пространствах и субэпителиально отмечается плотный сплошной инфильтрат из округлых крупных клеток, тесно примыкающих друг к другу, с обильной цитоплазмой и округлым ядром, имеющих сходство с плазматическими клетками, встречаются многоядерные формы. В опухолевом инфильтрате отмечаются микрофокусы некроза (рис. 5–7).

Отмечено заживление первичным натяжением без особенностей, снятие швов проведено через 21 день после оперативного вмешательства. На контрольных осмотрах через 3, 6, 9, 12 месяцев после операции новые зоны обнажения костной ткани отсутствовали, изготовлен частичный съемный протез на верхнюю челюсть (рис. 8).

Обсуждение

Разработанные классификации и способы лечения больных остеонекрозами лицевого черепа постоянно дополняются и требуют более дифференцированного подхода. При хороших мануальных навыках пациента и адекватной гигиене полости рта возможно длительное консервативное лечение на стадиях 0, I, II при динамическом наблюдении челюстно-лицевым хирургом [5, 7, 8]. При наличии зоны остеонекроза челюсти, которая может быть удалена внутриротовым доступом с использованием приемов адекватного ушивания раны и первичного заживления, стоит отдавать приоритет данной методике операции.

Клинический успех оперативного лечения стадий I и II стоит воспринимать как временное улучшение заболевания до клинико-рентгенологической картины 0 в связи с риском рецидива заболевания и возможным обнажением костной ткани в других квадрантах в полости рта.

ЛИТЕРАТУРА

1. Марченко Я.М. Множественная миелома. Вестник молодого ученого. 2016;14(3):25–30.
2. Беляев Г.Ю., Порядина О.В., Олина О.А. Множественная миелома с внекостным осложнением: случай из практики. Российский электронный журнал лучевой диагностики. 2016;6(1):115–21.
3. Караков К.Г., Мордасов Н.А., Лысова М.М., Иванюта И.В. Ингибитор RANKL деносумаб – новый терапевтический подход к лечению хронического генерализованного пародонтита на фоне системного остеопороза. Научный медицинский вестник. 2016;1(3):8–13.
4. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С., Рехтина И.Г., Дарская Е.И., Гальцева И.В., Капланов К.Д., Моторин Д.В., Самойлова О.С., Семочкин С.В., Скворцова Н.В., Соловьев М.В., Урнова Е.С., Савченко В.Г. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1 Suppl. 2):1–24.
5. Ruggiero S.L., Dodson T.B., Fantasia J., Goodday R., Aghaloo T., Mehrotr, B. et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw–2014 update. J. Oral Maxillofac. Surg. 2014;72:1938–56
6. Santos-Silva, A.R., Belizario Rosa, G.A., Castro Junior, Gd, Dias, R.B., Prado Ribeiro, A.C., Brandao, T.B. Osteonecrosis of the mandible associated with bevacizumab therapy. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. 2013;115:e32–e36.
7. Басин Е., Медведев Ю., Поляков К. Препарат-обусловленные остеонекрозы челюстей. Врач. 2014;12:35–7.
8. Басин Е.М., Медведев Ю.А., Поляков К.А. Препарат-обусловленный остеонекроз челюстей. Врач. 2015;3:66–8.
9. Kwon Tae-Geon, Lee Chung-O, Park Jin-Woo, Choi, So-Young, Rijal Girdhari, Shin Hong-In. Osteonecrosis associated with dental implants in patients undergoing bisphosphonate treatment. Clin. Oral Impl. Res. 2012. 25. 10.1111/clr.12088.

 Поступила 04.06.19 Принята в печать 29.11.19

REFERENCES

1. Marchenko Y.M. Multiple myeloma. Vestnik molodogo uchenogo. 2016;14(3):25–30 (In Russ.).
2. Belyaev G.Y., Poryadina O.V., Olina O.A. Multiple myeloma with extraosseous complication: a case study. Rossijskiy electronniy zhurnal luchevoi diagnostiki. 2016; 6(1):115–21 (In Russ.).
3. Karakov K.G., Mordasov N.A., Lysova M.M., Ivanyuta I.V. RANKL-inhibitor denosumab is a new therapeutic approach to the treatment of chronic generalized periodontitis in systemic osteoporosis. Nauchniy Medicinskiy Vestnik. 2016;1(3):8–13 (In Russ.).
4. Mendeleeva L.P., Votyakova O.M., Pokrovskaya O.S., Rekhtina I.G., Darskaya E.I., Galtseva I.V., Kaplanov K.D., Motorin D.V., Samoilova O.S., Semochkin S.V., Skvortsova N.V., Soloviev M.V., Urnova E.S., Savchenko V.G. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of multiple myeloma. Hematologya i transfusiologya. 2016;61(1 Suppl. 2):1–24 (In Russ.).
5. Ruggiero S.L., Dodson T.B., Fantasia J., Goodday R., Aghaloo T., Mehrotr, B. et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw–2014 update. J. Oral Maxillofac. Surg. 2014;72:1938–56.
6. Santos-Silva A.R., Belizario Rosa G.A., Castro Junior Gd., Dias R.B., Prado Ribeiro A.C., Brandao T.B. Osteonecrosis of the mandible associated with bevacizumab therapy. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. 2013;115:e32–e36.
7. Basin E., Medvedev Y., Polyakov K. Drug-induced osteonecrosis of the jaws. Vrach. 2014;12:35–7 (In Russ.).
8. Basin E.M., Medvedev Y.A., Polyakov K.A. Drug-induced osteonecrosis of the jaws. Vrach. 2014;12:35–7 (In Russ.).
9. Kwon Tae-Geon, Lee Chung-O, Park Jin-Woo, Choi, So-Young, Rijal Girdhari, Shin Hong-In. Osteonecrosis associated with dental implants in patients undergoing bisphosphonate treatment. Clin. Oral Impl. Res. 2012. 25. 10.1111/clr.12088.

Received 04.06.19 Accepted 29.11.19

Информация об авторах:

Е.М. Басин – д.м.н., профессор кафедры онкологии и пластической хирургии ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, Москва; e-mail: Dr.Basin@mail.ru

Е.Н. Цмокалюк – ассистент кафедры патологической анатомии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. ЕвдокимоваМинздрава России, Москва

Information about the authors:

E.M. Basin – Doctor of Medicine, professor of the Department of Oncology and Plastic Surgery FSBEI of APE “IAE FMBA”, Russia, Moscow; e-mail: Dr.Basin@mail.ru.

 E.N. Tsmokalyuk — Assistant of the Department of Pathological Anatomy FSBEI HE MSUMS n.a. A.I. Evdokimov of the Ministry of Health of Russia, Moscow.