Увеличение объема воздействия электропорации за счет использования многоэлектродных биполярных систем

Цель исследования. Онкологические заболевания широко распространены по всему миру. Наряду с раз- личными хирургическими, малоинвазивными и медикаментозными способами терапии онкологии существует метод электропорации. Данный метод лечения заключается в изменении проводимости клеточной мем- браны под воздействием импульсов высокого напряжения. Временное изменение проводимости вызывает раскрытие клеточной мембраны, что в свою очередь позволяет доставить в клетку молекулу препарат – это обратимая электропорация. Постоянное увеличение проводимости клетки ведет к необратимым измене- ниям, приводящим к искусственному апоптозу, и называется необратимой электропорацией. Для создания области с высокими значениями напряженности используются различные электроды, располагаемые в биологических тканях человека. Электроды для электропорации представлены одиночными игольчатыми, пластинчатыми или различными многоэлектродными системами. При всем разнообразии существующих на сегодняшний день электродов из-за необходимости создания высоких уровней напряжения как обратимая, так и необратимая электропорация имеют один существенный недостаток – малый объем получаемого воздействия. Данная работа заключалась в оценке возможности применения новых многоэлектродных конструкций в электропорации для увеличения объема воздействия при лечении плоских опухолей. Материал и методы. Для исследования возможностей увеличения получаемого объема воздействия во время электропорации были использованы трехмерные численные модели электропорации в программном пакете COMSOL Multiphysics 5.6. В рамках исследования были проведены модельные расчеты электродных систем. Результаты. Рассмотрена система, которая состояла из комбинации плоского и игольчатых электродов. Установлено, что такая конфигурация позволяет расширить возможности лечения плоских поверхностных опухолей. Результаты компьютерного моделирования показали возможность увеличения получаемого объема воздействия на биологические ткани за счет применения данного подхода. Заключение. Применение комбинированных многоэлектродных биполярных систем позволяет увеличить объем воздействия. Предварительные модельные расчеты показали перспективность развития данного направления. Ключевые слова: обратимая электропорация, необратимая электропорация, электрод, многоэлектродные системы, терапия рака, онкология, компьютерное моделирование, биполярные системы, плоский электрод, игольчатый электрод Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Рос- сийской Федерации (грант No FSFZ2023-0004).

Purpose of the study. Cancer is a common disease all over the world. Along with various surgical, minimally invasive, and drug treatment methods of anticancer therapy, the method of electroporation also exists. This method of treatment implies changing the cell membrane conductivity under the influence of high voltage pulses. Temporary change of conductivity leads to the cell membrane unfolding, which in turn allows to deliver a drug molecule to the cell – a reversible electroporation. A permanent increase in the conductivity of the cell leads to irreversible changes resulting in artificial apoptosis and is called irreversible electroporation. Various electrodes placed in human tissues are used to create a region of high voltage values. Electrodes for electroporation are represented by single needle, flat electrodes, and various multi-electrode systems. With all the variety of electrodes available today, considering the need for creating high voltage levels, both reversible and irreversible electroporation have one significant disadvantage – the small volume of the resulting impact. This work was aimed at evaluating the possibility of using new multielectrode constructions in electroporation to increase the volume of exposure in the treatment of squamous tumors. Material and methods. Three-dimensional numerical models of electroporation in COMSOL Multiphysics 5.6 software package were used to investigate the possibility of increasing the volume of treatment during electroporation. Model calculations of electrode systems were carried out as part of the study. Results. A system that consisted of a combination of flat and needle electrodes was considered. This configuration was found to expand the treatment options for superficial squamous tumors. The results of computer modelling showed the possibility of increasing the obtained volume of impact on biological tissues by using this approach. Conclusion. The application of combined multielectrode bipolar systems allows to increase the exposure volume. Preliminary model calculations have shown the potential for the development of this direction. Key words: reversible electroporation, irreversible electroporation, electrode, multielectrode systems, cancer therapy, oncology, computer modelling, bipolar systems, flat electrode, needle electrode Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare. Funding. This work was supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (grant No. FSFZ2023-0004).

Введение Способы лечения онкологических патологий можно разделить на несколько глобальных категорий: хирургическая операция [1–3], различные малоинвазивные методы лечения [4–11] и медикаментозное лечение [12–14]. Электропорация – это малоинвазивный метод, который использует кратковременные электрические импульсы для создания пор в клеточных мембранах. Электропорация может быть классифицирована как обратимая и необратимая в зави- симости от характера воздействия на клеточные мембраны и последствий для клеток. Обратимая электропорация используется для временного увеличения проницаемости клеточных мембран при помощи электрических импульсов. Это позволяет доставлять в клетки молекулы, такие как ДНК или лекарства, без необратимого повреждения клеток. После прекращения электрического воз- действия поры в мембранах могут самопроизвольно затяги- ваться, восстанавливая первоначальную целостность мембраны и функциональность клетки. Таким образом, клетки остаются живыми и продолжают функционировать нормально. Необратимая электропорация вызывает постоянное образова- ние пор в клеточных мембранах, что приводит к нарушениям в функционировании клетки и ее последующей гибели. Этот метод находит применение в медицине, в частности в онкологии, для уничтожения злокачественных опухолей, когда традиционные методы лечения оказываются неэффективными или имеют значительные побочные эффекты. Необратимая электропорация позволяет точечно воздействовать на патологические клетки, минимизируя поражение здоровых тканей. Электродные системы для электропорации можно разде- лить на 2 типа: пластинчатые и игольчатые. Пластинчатые электроды, которые являются неинвазивными, могут быть размещены параллельно через постоянные или изменяемые интервалы, в то время как игольчатые электроды проникают в ткань, обеспечивая надежное электрическое взаимодейст- вие, но имеют другие недостатки. Использование пластинча- тых электродов требует оптимального контакта и расстояния между ними, чтобы соответствовать объему опухоли, в то время как использование игольчатых электродов усложняет задачу охвата всей области опухоли электрическим полем из-за неравномерного распределения электрического поля, на которое влияют их размеры, расстояние между ними и глубина введения. Применение метода электропорации на больших участках ткани с пластинчатыми электродами может оказаться проблематичным из-за необходимости создания высоких значений напряжения и увеличения расстояния между электродами. Из-за этого конфигурация электродных систем должна содержать множество пар электродов, расположенных на постоянном расстоянии друг от друга. Ряд исследований в области порации был проведен разными авторами [15–22], но они не охватывают все аспекты вопроса в полной мере. Использование игольчатых электродов считается наиболее перспективным направлением для исследования в силу того, что плоские электроды не могут быть введены непо- средственно в область воздействия. В связи с этим возникла необходимость проведения собственного исследования для дополнения и расширения существующих данных. Данная работа посвящена краткому анализу существующих электродных систем и оценке возможности применения ком- бинации плоских и игольчатых многоэлектродных биполярных систем в электропорации для увеличения объема воздействия при терапии поверхностных опухолей. Материал и методы Для проведения электропорации используются различные электропораторы, состоящие из нескольких ключевых частей. Электропоратор включает в себя: 1. Источник питания. Выходное напряжение источника питания может варьироваться от нескольких вольт до киловольт в зависимости от конкретного применения. 2. Генератор импульсов. Генератор импульсов отвечает за управление характеристиками электрических импульсов, используемых при электропорации. Он регулирует амплиту- ду, продолжительность и частоту импульсов. 3. Электроды. Передают электрические импульсы от источника питания к биологическим тканям. Обычно это металлические пластины или игольчатые конструкции, непосредственно контактирующие с биологической тканью. Воспроизводимость и эффективность электропорации в значительной степени зависят от точности воспроизводимых импульсов электропорации. Поскольку процесс электропорации происходит под действием локального электрического поля, в большинстве случаев контролируется выходное напряжение. Сигнал электропорации характеризуется амплитудой и дли- тельностью импульса, числом импульсов, частотой повторения импульсов и последовательностью коммутации. Электропорация обладает преимуществами по сравнению с другими малоин- вазивными методами лечения, принцип воздействия метода является более физиологичным, чем в случаях микроволновой или радиочастотной аблации. В зависимости от типов приме- няемых импульсов электропорация может быть использована для лечения генетических заболеваний. Тем не менее электропорация также имеет некоторые недостатки, которые следует учитывать. Наиболее значимым недостатком электропорации является недостаточный объем воздействия. В связи с этим основной задачей для улучшения метода электропорации является создание электродных систем с полями, перекрывающими размеры опухолей. Оборудование для электропорации разрабатывается раз- личными компаниями за рубежом (на данный момент оте- чественного оборудования для электропорации не представ- лено), среди наиболее распространенных можно выделить Cliniporator (IGEA SpA, Италия) и NanoKnife (Angiodynamics, США) (рис. 1). Cliniporator (рис. 1 А) обладает максимальной амплитудой импульса 1000 В и максимальным током 20 А для обратимой электропорации и напряжение до 3000 В при токе 50 А при необратимой электропорации. Электропорация осуществляется через пары длинных игольчатых электродов, которые представ- ляют собой иглы с изоляционным покрытием и регулируемой активной частью. Частота повторения импульсов находится в диапазоне от 1 до 5 кГц. В установке NanoKnife (рис. 1 Б) также используются иголь- чатые электроды с подвижной изолированной частью, что позволяет изменять размер активной области от 0 до 40 мм. Максимальное напряжение – 3000 В. Длительность импульса – от 70 до 100 микросекунд, частота в диапазоне – от 1 до 2 Гц. Время проведения процедуры электропорации достаточно мало, число импульсов за одну процедуру лечения обычно составляет 90. Малое время, необходимое для терапии, является заметным преимуществом метода по сравнению с тепловыми методами терапии в онкологии. Несмотря на наличие множества различных электродных систем, наиболее распространенным типом электродов остаются одиночные игольчатые электроды, а основное ограничение метода в виде недостаточного объема воздействия остается нерешенным. В связи с этим требуется создание новых элек- тродных систем, которые позволят увеличить получаемый объем воздействия. В данной работе проводились исследования электродов для терапии плоских опухолей, расположенных на кожных покровах организма. Чтобы исследовать изменение электрических свойств тканей в зависимости от распределения электрического поля во время электропорации, была использована трехмерная численная модель электропорации ткани. Электропорация зависит от электрической проводимости ткани (σ) и напряженности поля (Е). Зависимость проводимости от напряженности поля имеет следующий вид (рис. 2). Такой вид зависимости определяется общей формулой, кото- рая выражает взаимосвязь проводимости от напряженности поля: – · (σ(|E| φ))=0 В дальнейшем для расчетов электрического поля исполь- зовался программный пакет COMSOL Multiphysics, сетки модели были равномерными и состояли из тетраэдрических элементов. Число элементов в сетке варьировалось от 39 167 до 81 585 для различных конфигураций. Диаметр электро- дов составлял 1,6 мм, размер рабочей зоны – 5 мм. В рам- ках работы был рассмотрен ряд возможных конфигурации электродных систем электропорации с разным расположе- нием и числом электродов. Необходимо отметить, что дан- ные компьютерного моделирования служат лишь в качестве первоначальной оценки и не учитывают особенности влияния формы и продолжительности импульсов на биологические ткани. Результаты В рамках исследования были проведены модельные расчеты электродных систем для электропорации. В качестве биологи- ческой ткани рассматривалась печень. Физические свойства модели приведены ниже (табл.). Модель электродных конфигураций состояла из комбинации игольчатых электродов и плоского электрода. Такая конструкция представляет собой плоский электрод с отверстиями, через которые введены игольчатые электроды. Модель представляла собой куб – биологическую ткань, с вве- денными в нее через отверстия плоского электрода игольчатыми электродами (рис. 3). Общий вид модели был одинаковым на протяжении всех расчетов, изменялось только число электродов и количество отверстий для них. Было рассмотрено 3 конфигурации из комбинации плоского электрода и 4, 5 и 8 игольчатых электродов (рис. 4). Диаметр расположения и подаваемое напряжение были одинаковыми для всех конфигураций. Отслеживался уровень напряженности поля в диапазоне 40–100 кВ/м, диапазон обратимой электропорации. Длина игольчатых электродов – 10 мм. Для системы из 4 электродов размер области с необходимы- ми значениями напряженности составил 5,3 мм, для системы из 5 электродов – 5,8 мм. Форму получаемого поля можно оценить по рисункам. Для системы из 8 электродов размер области с необходимыми значениями напряженности составил 6,6 мм. Исходя из полученных результатов компьютерного модели- рования, можно сказать, что наиболее подходящей конфигура-цией является система из 8 игольчатых электродов. При этом приемлемый уровень напряженности поля достигается по всему объему воздействия. Заключение В данном исследовании представлены возможные конструк- ции многоэлектродных систем для электропорации поверхност- ных опухолей, которые позволят увеличить объем получаемого воздействия при лечении. Исследовались системы, состоящие из плоского электрода, накладываемого на биологическую ткань и биполярных игольчатых электродов, вводимых в биологическую ткань через отверстия в плоском электроде. Установлено,что конфигурация с плоским электродом позволяет увеличить объем нагрева, однако такая конструкция подходит только для терапии опухолей, расположенных на поверхности кожи человека. Предварительные модельные расчеты показывают перспективность развития данного направления. Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (грант No FSFZ- 2023-0004).