Тонзиллэктомия и биопсия небной миндалины в поиске первичной опухоли ротоглотки у пациентов с CUP-синдромом

Цель исследования. Изучить роль тонзиллэктомии и биопсии небной миндалины в идентификации пер- вичной опухоли ротоглотки у пациентов с CUP-синдромом. Материал и методы. В основу исследования положены результаты диагностики 69 пациентов с метаста- зами плоскоклеточного рака (ПКР) в лимфоузлы шеи из неизвестного первичного очага. Критерии вклю- чения в исследование: наличие морфологически верифицированных метастазов ПКР в лимфатические узлы шеи, полученным по результатам цитологического исследования ТАБ (тонкоигольная аспирационная биопсия), гистологического исследования (биопсии лимфоузлов шеи, трепан-биопсии), отсутствие данных за метастатическое поражение лимфоузлов шеи другой локализации, отсутствие первичной опухоли после первичного клинического обследования. Тринадцати (19%) пациентам из 69 с отсутствием данных о наличии первичной опухоли после клинического обследования, инструментальной диагностики была выполнена трансоральная микрохирургическая небная тонзиллэктомия с использованием операционного микроскопа Carl Zeiss, шейная лимфодиссекция. У 7 (10%) пациентов из 69 была выполнена биопсия небной миндалины. Результаты. По результатам проведенного исследования, первичный опухолевый очаг с локализацией в небной миндалине при микрохирургической небной тонзиллэктомии удалось выявить в 11 (78%) случаях, при биопсии небной миндалины – в 2 (28%) случаях. При этом в 62% случаев, по результатам иммуноги- стохимического исследования, верифицированный рак небной миндалины был ассоциирован с вирусом папилломы человека. Заключение. Выполнение небной тонзиллэктомии является ценной диагностической опцией в поиске первичной опухоли ротоглотки у пациентов с CUP-синдромом. Позволяет провести целенаправленное ле- чение (хирургическое лечение с использованием малоинвазивных микрохирургических методик, лучевую терапию в конформном режиме), снижая вероятность развития токсических реакций, ухудшающих качество жизни пациента. Ключевые слова: метастазы в лимфоузлы шеи из неизвестного первичного очага, небная тонзиллэктомия, биопсия небной миндалины, экспрессия Р-16, ВПЧ-инфекция Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

The purpose of the study. To study the role of tonsillectomy and palatine tonsil biopsy in the identification of primary oropharyngeal tumor in patients with CUP. Material and methods. The study included the diagnostic findings of 69 patients with squamous cell cancer (SCC) metastases to the neck lymph nodes from an unknown primary site. Inclusion criteria for the study: the presence of morphologically verified SCC metastases in the cervical lymph nodes based on the FNA (fine needle aspiration biopsy) cytology findings, the pathology findings (cervical lymph node biopsy, core biopsy), no evidence of cervical lymph node metastases from another primary site, and no primary tumor detected upon the initial clinical examination. Thirteen (19%) patients out of 69 with no evidence of a primary tumor after clinical examination and instrumental investigations underwent transoral microsurgical palatine tonsillectomy using a Carl Zeiss operating microscope with cervical lymph node dissection. Biopsy of the tonsil was performed in 7 (10%) out of 69 patients. Results. According to the results of the study, the primary tumor localized in the palatine tonsil was detected in 11 cases (78%) of microsurgical palatine tonsillectomy, and in 2 cases (28%) of the palatine tonsil biopsy. Moreover, according to the IHC results, the verified tonsil cancer was associated with HPV in 62% of cases. Conclusion. Tonsillectomy is a valuable diagnostic option in the search for a primary oropharyngeal tumor in patients with CUP. It allows for targeted treatment (surgical treatment using minimally invasive microsurgical techniques, conformal radiation therapy), reducing the likelihood of developing adverse reactions that alter the patient’s quality of life. Key words: cervical lymph node metastases from unknown primary, palatine tonsillectomy, biopsy of the palatine tonsil, P-16 expression, HPV infection Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare. Funding. There was no funding for this study

Актуальность. Термином CUP-синдром (Carcinoma Unknown Primary) обо- значают заболевание, проявляющееся метастатическими опу- холями, в то время как первичный очаг невозможно установить ни на основании анамнеза, ни по данным обследований [1]. Плоскоклеточный рак (ПКР) является наиболее распростра- ненным среди злокачественных опухолей области головы и шеи. Частота метастатического ПКР области головы и шеи составляет в среднем от 1 до 4%. При этом средние показатели 5-летней выжи- ваемости широко варьируются и составляют от 24 до 79% [2]. Идентификация первичной опухоли при CUP-синдроме пред- ставляет собой диагностическую проблему и остается важной задачей врача-клинициста, т.к. целенаправленное лечение позволяет не только улучшить показатели общей и безреци- дивной выживаемости, но и снизить риск развития токсических реакций (ксеростомии, мукозитов, дерматитов, дисфагии и т.д.). Широко известно, что основание языка и небные миндалины являются наиболее распространенными очагами первичной опухоли, обнаруживаемыми при CUP-синдроме. По некоторым данным, локализация скрытой первичной опухоли в корне языка составляет от 45 до 79%, в небной миндалине – от 18 до 45%. В 2022 г. A. Al-Lami и соавт. [3] провели систематический обзор, направленный на оценку эффективности трансоральной роботизированной хирургии (TORS – Transoral Robotic Surgery), трансоральной лазерной хирургии (TLM) и эндоскопической электрокоагуляции в диагностике первичного очага области головы и шеи у пациентов без выявленного первичного очага (ВПО). Первичный очаг был выявлен у 567 (64%) из 777 паци- ентов (95% доверительный интервал – ДИ 54–73) Показатели первичной идентификации составили 45 и 32% при лингваль- ной (n=273) и небной (n=118) тонзиллэктомии соответственно. Показатели первичной идентификации рака с помощью хирурги- ческих методов составляют: TORS – 60% (95% ДИ 49–70), TLM – 80% (95% ДИ 0,58–1,01), эндоскопическая электрокоагуляция – 41% (95% ДИ 0,05–0,76). У 529 (68%) пациентов опухоли были ассоциированы с ВПЧ (вирус папилломы человека) инфекцией. В исследовании R.S. Patel и соавт. первичный очаг был выяв- лен с помощью TORS у 34 (72,3%) из 47 пациентов. Первичный очаг локализовался в основании языка у 20 (58,8%) пациентов и в небной миндалине у 13 (38,2%) пациентов, при этом у 1 паци- ента первичный очаг локализовался как в основании языка, так и в небной миндалине [4]. Существуют исследования, сравнивающие эффективность тонзиллэктомии с глубокой биопсией небной миндалины. Так, в работе J.D. Waltonen и соавт. [5] из 126 пациентов с CUP- синдро- мом, перенесших тонзиллэктомию, первичный очаг был иденти- фицирован в 30% случаев. Для сравнения, в том же исследовании глубокая биопсия выявила рак небной миндалины только в 3% случаев, что отражает тот факт, что бóльшая часть опухолей имеют небольшие размеры, характеризуются инфильтративным ростом, чаще расположены в криптах миндалин и, следовательно, не могут быть идентифицированы только с помощью биопсии. P. Podeur и соавт. в 2020 г. провели подобный мета-анализ и выявили у 47 пациентов с CUP-синдромом, перенесших тонзил- лэктомию, первичный очаг с локализацией в небной миндалине был выявлен в 12 (26%) случаях, с ипсилатеральным расположе- нием по отношению к метастатически пораженным лимфоузлам – в 10 (84%) случаях и контралатерально – в 1 (8%) случае. После глубокой биопсии без тонзиллэктомии первичная опухоль не была обнаружена ни в одном из случаев. Средний размер первичных опухолей, обнаруженных после тонзиллэктомии, составлял 6 мм (диапазон от 2 до 18 мм). Полученные результаты согласуются с данными литературы, согласно которым, частота выявления первичной опухоли при ипсилатеральной тонзиллэктомии у паци- ентов с CUP-синдромом составляет от 18 до 45% [6]. На сегодняшний день нет единого мнения о том, следует ли выполнять тонзиллэктомию и мукозэктомию в обязатель- ном порядке. Рекомендации ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2019 г. подчеркивают важность выполнения ипсила- теральной небной тонзиллэктомии пациентам данной категории. В случае с двусторонней лимфаденопатией, если первичный очаг не подтвержден при эндоскопическом исследовании, рекомендуется выполнение односторонней лингвальной тон- зиллэктомии на стороне с большим опухолевым поражением. Как правило, статус ВПЧ и вируса Эпштейна-Барр может косвенно указывать на первичную опухоль с локализацией в ротоглотке или носоглотке. Известно, что опухоли, ассоцииро- ванные с ВПЧ, имеют различия с точки зрения эпидемиологии, клинического и демографического фенотипа при проявле- нии, гистопатологии и прогноза. Онкопротеин Р-16 является суррогатным маркером ВПЧ-инфекции, и его роль в частоте выявления первичной опухоли ротоглотки активно изучается. Наличие ВПЧ в опухолевых клетках основано на сверхэкспрессии белка Р-16 при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ), пороговым показателем положительной реакции является не менее 70% ядерной и цитоплазматической экспрессии [7]. Так, в исследовании J.F. Ryan и соавт. 2019 г. были проанализи- рованы результаты исследований 80 пациентов с CUP-синдромом, имеющих положительный Р-16 статус метастатически поражен- ных лимфатических узлов шеи. Первичная опухоль по резуль- татам тонзиллэктомии была выявлена у 29 (35%) пациентов [8]. Частота выявления первичного очага с локализацией в неб- ной миндалине после тонзилэктомии, по данным мета-анализа P. Podeur и соавт., у пациентов с Р-16 положительной экспрес- сией в лимфатических узлах шеи составила 53% [6]. С другой стороны, необходимость выполнения тонзиллэктомии или мукозэктомии основания языка у Р-16-негативных пациен- тов является гораздо более спорным вопросом. В исследовании P. Podeur и соавт. среди пациентов, перенесших тонзиллэктомию, частота выявления первичной опухоли в небной миндалине у паци- ентов с Р-16 негативным статусом CUP-синдрома составила 0%. Схожие результаты были опубликованы M. Kubik и соавт., которые проанализировали частоту первичного выявления у 23 пациентов с p16-негативным статусом CUP-синдрома при использовании TORS при мукозэктомии основания языка. Первичная опухоль была выявлена лишь в 3 (13%) из 23 случаев [9]. Приведенные результаты подчеркивают необходимость про- ведения поиска первичных карцином ротоглотки (корня языка и небной миндалины) у пациентов с ВПЧ положительным статусом метастатически пораженных лимфоузлов шеи. Определение уровня экспрессии Р-16 у пациентов с CUP-синдромом позволит ранее выполнить тонзиллэктомию и, возможно, идентифици- ровать скрытую первичную опухоль. Цель работы: изучить роль тонзиллэктомии и биопсии небной миндалины в идентификации первичной опухоли ротоглотки у пациентов с CUP-синдромом. Материал и методы Проведен ретроспективный анализ данных 69 пациентов с метастазами ПКР в лимфатические узлы без ВПО, получивших лечение в условиях ГАУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины» в период с января 2017 г. по январь 2021 г. полученных из различных источников: меди- цинской карты пациента (форма 025/у), получающего медицин- скую помощь в амбулаторных условиях, и медицинской карты стационарного больного (форма 003/у), выписного эпикриза, результатов лабораторно-инструментальных исследований, клинических рекомендаций. Критерии включения в работу: наличие морфологически верифицированных метастазов ПКР в лимфоузлы шеи, полу- ченных по результатам цитологического исследования ТАБ (тонкоигольная аспирационная биопсия), гистологического исследования (биопсия лимфоузлов шеи, трепан-биопсия), отсутствие данных за метастатическое поражение лимфоузлов шеи другой локализации, отсутствие первичной опухоли после первичного клинического обследования. Пациентам выполняли комплекс исследований, включающий в себя: сбор анамнеза и осмотр, общие клинические лаборатор- ные исследования, фиброларингоскопию (ФЛС), фиброброн- хоскопию (ФБС), фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФГДС), фиброколоноскопию (ФКС), рентгенографию органов грудной клетки; ультразвуковые исследования (УЗИ) лимфоузлов и мягких тканей шеи, органов брюшной полости и малого таза, компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ), позитронно-эмиссионную томографию с 18-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ-КТ с ФДГ). При гистологическом исследовании проводили стандартную микроскопию парафиновых срезов с окраской гематоксилин эозином. При микроскопическом описании биоптата определяли гистологический тип метастаза и степень дифференцировки опухоли, операционного материала – дополнительные факторы риска, глубина инвазии, края резекции. ИГХ-исследование проводили с целью определения тканевой принадлежности метастаза на Ventana Autostainer Benchmark ULTRA (universal staining system) с использованием ultra View Universal DAB Detection Kit (Ventana). Пациентам с гистологически верифицированным метаста- зом ПКР в лимфоузлы шеи и отсутствием данных о наличии первичного опухолевого очага по результатам обследований определяли уровень экспрессии Р-16. При наличии положи- тельного статуса Р-16 метастатически пораженных лимфоуз- лов шеи пациентам выполняли микрохирургическую небную тонзиллэктомию с использованием операционного микроскопа Carl Zeiss – 14 пациентам, биопсия небной миндалины – 7 паци- ентам. Статистическую обработку полученных результатов прово- дили с помощью статистической программы «Statistica 6.0». Результаты Согласно полученным данным, в исследовании преобладали мужчины – 65% (45/69). Средний возраст пациентов в группе с ВПО составил 43 года с преобладанием доли некурящих – 46%. В группе без ВПО средний возраст пациентов оказался выше, составил 65 лет, и доля курящих в данной когорте составила 68% (таблица). Основной жалобой на момент обращения в обеих группах пациентов было наличие односторонней шейной лимфадено- патии. В группе пациентов с ВПО преобладала стадия N1 – 69% с преимущественной локализацией во II уровне – 46%. При истинном CUP-синдроме пораженные лимфоузлы локализова- лись в основном во II, III уровнях, стадии N3 –39% и N2 – 36%. Метастатическое поражение лимфоузлов шеи ПКР, по результатам цитологического исследования, полученного путем ТАБ, было выявлено у 48 (70%) пациентов из 69, по результатам эксцизионной биопсии лимфоузлов – у 21 (30%) пациента. Анализ полученных данных показал, что первичный очаг с локализацией в небной миндалине был выявлен у 13 (19%) пациентов из 69. По результатам морфологического заклю- чения, микрохирургическая ипсилатеральная небная тонзил- лэктомия с использованием операционного микроскопа Carl Zeiss у пациентов с CUP-синдромом позволила идентифици- ровать скрытую первичную опухоль у 11 (78%) пациентов. По результатам биопсии (без тонзиллэктомии) небной миндалины первичный очаг был выявлен у 2 (28%) из 7 пациентов. Гистологически у 13 (100%) пациентов первичный очаг, выяв- ленный в небной миндалине, был представлен ПКР. Размеры выявленной первичной опухоли небной миндалины составляли от 0,5 до 0,9 см. Глубина инвазии опухоли была не более 0,7 см. По данным ИГХ-сследования, рак небной миндалины у 8 (62%) пациентов из 13 был ассоциирован с ВПЧ-инфекцией. Послеоперационных осложнений не выявлено. Обсуждение Диагностическое обследование пациентов с CUP-синдромом сильно варьируется, и, несмотря на тщательное диагности- ческое обследование, до 43% пациентов с метастатическим поражением лимфоузлов шеи в конечном итоге остаются без идентификации первичной опухоли [5]. При первичном обследовании пациента с CUP-синдромом должен быть собран клинический анамнез, учитывающий сим- птомы заболевания и факторы риска, проведено тщательное физикальное обследование, осмотр полости рта, ротоглотки и кожи головы и шеи, а также эндоскопический осмотр глотки и диагностическая визуализация с помощью КТ шеи с контрастным усилением и ФДГ-ПЭТ/КТ. Для гистологического подтверждения необходима биопсия подозрительных клинических или визуа- лизируемых очагов с последующим определением экспрессии суррогатного маркера ВПЧ-инфекции – онкопротеина Р-16. При отсутствии данных о наличии гиперэкспрессии Р-16 по резуль- татам ИГХ рекомендуется ипсилатеральная небная и лингвальная тонзиллэктомия с помощью трансоральной роботизированной хирургии или трансоральной лазерной микрохирургии [10]. Положительный ВПЧ-статус метастатически пораженных лим- фоузлов может косвенно говорить о необходимости прицель- ного обследования ротоглотки, т.к. ВПЧ-позитивные опухоли преимущественно локализуются в криптах язычной и небной миндалин. Кроме того, ВПЧ-позитивные опухоли отличаются склонностью к узловым метастазам на более ранней стадии основного заболевания по сравнению с ВПЧ-негативными [3]. По результатам проведенного исследования, первичный очаг с локализацией в небной миндалине при микрохирургической небной тонзиллэктомии удалось выявить у 11 (78%) пациентов из 14, при биопсии небной миндалины – у 2 (28%) пациентов из 7. Небная тонзиллэктомия была выполнена лишь с ипсила- теральной стороны в 100% случаев. Биопсия небной миндалины в отличие от тонзиллэктомии в микрохирургической технике, описанной в данном исследо- вании, и в традиционном варианте, описанной в литературных обзорах [5, 6], отличалась меньшей эффективностью в иден- тификации первичной опухоли, составляя 28% против 78% соответственно. Заключение Наиболее распространенным местом локализации карци- ном из неизвестного первичного очага области головы и шеи является ротоглотка (на долю небных миндалин и корня языка приходится, по данным ряда источников, до 90% опухолей). Текущая общепринятая парадигма лечения CUP-синдрома основана в большей степени на использовании химиолучевой либо лучевой терапии, сопровождающихся высоким риском развития токсических лучевых реакций. В свою очередь, идентификация первичной опухоли позволя- ет правильно выставить диагноз, стадию заболевания, создает возможность провести целенаправленное лечение (хирургиче- ское лечение с использованием малоинвазивных микрохирур- гических методик, лучевую терапию в конформном режиме), снижая вероятность развития токсических реакций, ухудшающих качество жизни пациента. «Таргетное» лечение у пациентов с ВПО также создает возможность более тщательного динами- ческого контроля опухоли после лечения.