СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРВИЧНОЙ ГЛАУКОМЫ В СВЕТЕ ГЛИМФАТИЧЕСКОЙ ТЕОРИИ ЕЁ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА

В статье выполнен обзор известных на сегодняшний день генетических локусов первичной глаукомы в свете глимфатической теории её этиопатогенеза. Известно, что полиморфизм генов, ответственных за синтез коллагена (COL11A1), генов матриксных металлопротеиназ (MMP9,MMP3,MMP1), эпигенетических регуляторных РНК-генов (CDKN2BAS1), а также генов псевдоэксфолиативного синдрома (LOXL1) оказывает влияние на предрасположенность к развитию заболевания. Но определены гены первичной глаукомы, которые экспрессируются в клетках пигментного эпителия сетчатки и фоторецепторах, что свидетельствует о прямом участии этих слоёв сетчатки и их влиянии на этиопатогенез данного заболевания, например, такие как OPTN1, TP53, HSPBP1 (HSP7), MYOC, OPA-1 и др. Функции и экспрессия данных генов косвенно подтверждают мембранно-глимфатическую теорию этиопатогенеза первичной глаукомы.

Ключевые слова: первичная открытоугольная глаукома, закрытоугольная, пигментный ретинальный эпителий, глимфатический ток, внутриглазное давление

Abstract: All known nowadays genetic loci of primary glaucoma are observed in terms of glymphatic theory of it’s etiopathogenesis in this paper. It’s known that polymorphisms of genes responsible for collagen synthesis (COL11A1), genes of matrix metalloproteinases (MMP9,MMP3,MMP1), epigenetic regulatory RNA-genes (CDKN2BAS1), and genes of pseudoexfoliative syndrome (LOXL1) are responsible for susceptibility to primary glaucoma. There are also genes which are expressed in the retinal pigment epithelium cells and photoreceptors that confirms the involvement of these layers in the etiopathogenesis of this disease. For example, OPTN1, TP53, HSPBP1 (HSP7), MYOC, OPA-1, etc. Function and expression of these genes may put a light on details of membrane-glymphatic theory of primary glaucoma. 

Keywords: primary glaucoma, open-angle, angle-closure, retinal pigment epithelium, glymphatic flow, intraocular pressure

For citations: Beisekeeva J., Samoylenko A.I., Kulumbetova J., Kochergin S.A. Structural, functional and molecular genetic aspects of primary glaucoma in terms of glymphatic theory of it’s etiopathogenesis. Head and neck. Russian Journal. 2022; 10 (2, Suppl. 2): 35-38 (InRussian).

В последнее время появились экспериментальные данные о существенном вкладе глимфатического оттока жидкости из полости глаза в параваскулярные и глимфатические пространства зрительного нерва в этиопатогенез первичной глаукомы [1-2]. Мы предположили, что дисфункция ретинального пигментного эпителия (РПЭ) приводит к ретенции внутриглазной жидкости (ВГЖ) и играет большую роль в этиопатогенезе глаукомы [3]. Бессосудистые структуры глаза такие как роговица, хрусталик, аваскулярная макулярная зона, трабекулярный аппарат и склера наиболее всего зависят от состава внутриглазной жидкости и заметно изменяют свою структуру и функции при первичной глаукоме.  Известно, что бессосудистые структуры переднего и заднего отрезка глаза, преимущественно соединительнотканного происхождения, при глаукоме претерпевают структурные дезорганизационные изменения, которые ведут ко вторичным изменениям сосудов. В данной статье мы произведём обзор данных о биохимических и генетических изменениях при глаукоме, свидетельствующих о вовлечённости РПЭ в патологический процесс.

Методы. Обзор литературы в базах OMIM 

Результаты. Более половины случаев первичной глаукомы являются генетически детерминированными. На сегодняшний день картировано более 20 генетических локусов, сопряженных с наследственной первичной открыто- и закрытоугольной глаукомой, а также установлены свыше 150 GWAS-значимых полиморфных локусов, связанных с повышенным риском её развития.

Изменение функции гемато-офтальмического барьера (ГОБ) может быть вызвано различными структурно-функциональными нарушениями, действующими на уровне пигментного эпителия сетчатки и/или цилиарного тела, вызванными как местными факторами, так и через нейротрофические факторы головного мозга. Важно отметить, что синтез трансмембранных гликопротеинов – основных компонентов адгезии клеток к ЭЦМ, обеспечивающих их нормальную физиологию, осуществляется рибосомами комплекса Гольджи, и дальнейший их транспорт к мембране осуществляется лизосомами эндоплазматического ретикулума. Так, патология в гене оптиневрина (OPTN1, GLC1E), картированным на 10p13 и отвечающем за ядерные факторы регуляции посттранскрипционных процессов (сборка и везикулярный транспорт), приводит к развитию нормотензивной глаукомы.

     Интегрины – это клеточные трансмембранные гетеродимерные гликопротеины, объединяющие вне- и внутриклеточные структуры. Они состоят из двух различных нековалентно связанных субъединиц α и ß, каждая из которых состоит из цитоплазматического, трансмембранного и внеклеточного доменов. Цитоплазматический домен взаимодействует с микрофиламентами цитоскелета. Крупный внеклеточный домен связывается с компонентами внеклеточного матрикса: фибронектином, витронектином, ламинином, коллагеном. Интегрины участвуют в качестве рецепторов в реакциях адгезии клетка-клетка и клетка-внеклеточный матрикс, а также в передаче сигналов, регулирующих экспрессию генов и пролиферацию, взаимодействуя с белками группы каскада Rho-киназы, тирозинкиназы и ионными каналами [4-6]. Интегрин α5ß1 – это рецептор фибронектина, при растягивании фибрил которого взаимодействие между ними нарушается, что

приводит к нарушению передачи сигнала от интегрина. Фибронектин – это основной белок ЭЦМ, на который опираются волокна коллагена, ламинина и фибриллина при его формировании. При этом фибронектин и его рецепторы регулируют продукцию матриксных металлопротеиназ (ММП) и организацию клеточного цитоскелета в ответ на механическое растяжение тканей при повышении ВГД [7,8]. Сборка волокон фибронектина происходит через сигналы от интегринов α5ß1 и αvß3, находящихся в трабекулярной сети и клетках Шлеммова канала. Активация данных интегринов дексаметазоном и TGF-ß2 приводит к глаукоме в эксперименте [7]. Помимо интегринов в фокальных адгезионных клеточных контактах участвуют белки винкулин, α-актинин, талин и др.

Нарушение в строении любой из цепей белков интегринов также может привести к нарушению гомеостаза пигментного эпителия глаза и в переднем, и в заднем отрезках. Интегрины связывают ЭЦМ с цитоскелетом эпителиальных клеток, поэтому изменение клеточного метаболизма под действием нейротрофических факторов, поступающих из ЦНС, или их отсутствия, приведёт уменьшению синтеза окклюдина, кадгерина или других белков межклеточной адгезии, что приводит к функциональному изменению межклеточных пространств и клеточной проницаемости базальных мембран. Ригидность склеры при первичной глаукоме имеет не только патологический эффект для аксонов в области решётчатой пластинки, но и компенсаторно-приспособительный, так как приводит к повышению адгезии клеток к экстрацеллюлярному матриксу через интегриновую систему, что доказано экспериментально [5].

Повышенная температура, которая определяется термографически в заднем отделе глаза в проекции РПЭ, особенно в присутствии света, не только обеспечивает конвекционное движение жидкости в глазу, но с возрастом может вызывать гликирование белков ЭЦМ, что нарушает их функции и проницаемость для воды. Известно, что мутация и/или полиморфизм в гене HSP7, картированном на 19q13.42, приводит к развитию первичной закрытоугольной глаукомы. Данный ген кодирует белок-шаперон теплового шока, который регулирует функции других протеинов за счёт фосфорилизации их гидроксильных групп. Вероятно, гидролиз структурных белков базальных мембран усугубляет процесс и ещё больше нарушает проницаемость ГОБ.

Нарушение функции митохондрий палочек, например, при повреждении фермента ОРА-1 (GLC1), вероятно, приводит к уменьшению процессов окислительного фосфорилирования и усилению пути аэробного гликолиза, что приводит к избыточному накоплению лактата в

экстрацеллюлярном матрике фоторецепторов, изменению градиентов ионов калия, нарушению функции и/или расположения Na⁺/K⁺АТФазы и изменению проницаемости РПЭ по межклеточным контактам. У больных первичной глаукомой отмечается повышение уровня лактата и лактатдегидрогеназы во влаге передней камеры в сравнении с контролем [9]. Вовлечённость механизмов синтеза АТФ в патологический процесс на уровне РПЭ доказывается положительным эффектом Витамина В3 (НАДФ) на течение глаукоматозного процесса в экспериментальной глаукоме [10].

Полиморфизм в гене клеточного цикла и апоптоза TP53 (17p13.1) является фактором риска развития ПОУГ [11]. При этом данный ген активно экспрессируется в РПЭ [12]. РПЭ – это уникальный слой клеток, которые выполняют функцию эпителиальную, фагоцитарную и глиальную. Водно-метаболический транспорт РПЭ осуществляет через взаимодействие с рецепторами к допамину, серотонину, адреналину, АТФ, пуринергическим соединениям благодаря наличию взаимодействующих транспортных систем: Cl^— и Ca²⁺ ионных каналов, G-белок сопряженные рецепторы (GPCR), аквапорины 3,5,7,8, Na⁺/K⁺ АТФаза, Н⁺ — лактатный буфер и др.  Трансмембранная Na⁺/K⁺ АТФаза в норме находится на апикальной поверхности РПЭ, регулирует транспорт веществ и воды через плотные межклеточные контакты и может менять своё положение на мембране [13]. Гены, экспрессирующиеся в РПЭ, подтверждают его участие в процессах окислительного фосфорилирования, локального метаболизма гликозаминогликанов, синтеза АТФ и рибосом, мембранного транспорта, фосфатидилинозитоловом сигнале [12,14]. Также он экспрессирует гены системы комплемента, интерлейкинов 6 и 8, MMП, и гены большого комплекса гистосовместимости с высокой индивидуальной вариабельностью

Обсуждение. Полиморфизм генов, ответственных за синтез коллагена (COL11A1), генов матриксных металлопротеиназ (MMP9,MMP3,MMP1), эпигенетических регуляторных РНК-генов (CDKN2BAS1), а также генов псевдоэксфолиативного синдрома (LOXL1) оказывает влияние на предрасположенность к развитию заболевания. Но определены гены первичной глаукомы, которые экспрессируются и в клетках РПЭ, и в фоторецепторах, что свидетельствует о прямом участии этих слоёв сетчатки и их влиянии на этиопатогенез данного заболевания, например, такие как OPTN1, TP53, HSPBP1 (HSP7), MYOC, OPA-1 и др. При первичной глаукоме нарушается как состав [15], так и скорость оттока внтуриглазной/внутритканевой жидкости через конвенциональные и глимфатические пути оттока [1,16]. Важно отметить, что глимфатическая циркуляция в головном мозгу в норме зависит от циркадных ритмов и происходит во время медленной фазы сна [17], и прогрессия глаукомных измененией зрительного нерва происходит более выраженно на стороне, на которой пациент спит [18], и коррелирует с ночной артериальной гипотензией и нарушением циркадных ритмов. Эти данные доказывают прямую зависимость оттока ВГЖ из глаза от силы тяготения и гидродинамических градиентов.

Заключение. Таким образом, циркуляция водянистой влаги и внутриглазной тканевой жидкости изменяет структуру и состав тканей переднего и заднего отрезка глаза с возрастом и при патологии. Приведённые данные косвенно подтверждают основные положения мембранно-глимфатической теории глаукомы. Необходимы клинико-лабораторные подтверждения данной теории и разработка новых этиопатогенетических методов лечения первичной глаукомы.

Конфликт интересов. Авторы подтверждаютотсутствие конфликта интересов.