Современные возможности и перспективы лечения анапластического рака щитовидной железы

Анапластический рак щитовидной железы (РЩЖ) является одной из самых редких и смертоносных злокачественных опухолей человека. Редкая встречаемость анапластического РЩЖ создавала трудно- сти в комплексной геномной характеристике этой опухоли, вследствие чего разработка новых методов лечения отсутствовала. За последнее десятилетие в исследованиях, посвященных анапластическому РЩЖ, производилось секвенирование для определения генетического ландшафта этой опухоли с целью выявления новых терапевтических мишеней. С появлением новых молекулярных тестов и усовершен- ствованных методов диагностики были выявлены новые точки приложения для лекарственной терапии. Данный факт привел к быстрому расширению понимания молекулярной основы анапластического РЩЖ, который послужил основой для таргетной терапии, в т.ч. применение ингибиторов BRAF-мутации и ле- карств, действующих на контрольные точки иммунитета PD-1 (запрограммированная смерть-1)/PD-L1 (запрограммированная смерть-лиганд 1). В этом обзоре рассказывается о молекулярных изменениях, происходящих при анапластическом РЩЖ, с акцентом на те, которые уже исследуются, а также могут повлиять на стратегию лечения.

Ключевые слова: рак щитовидной железы, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназы, иммунотерапия

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки

Anaplastic thyroid cancer (TC) is one of the rarest and deadliest human malignancies. The low incidence of anaplastic TC created difficulties in the complex genomic characterization of this tumor, as a result of which new treatment approaches were not lacking for a long time. Over the past decade, anaplastic TC studies have involved sequencing to determine the genetic landscape of this tumor and identify new therapeutic targets. With the advent of new molecular tests and improvements in diagnostic methods, new targets for drug therapy have been identified. This fact has led to a rapidly expanding understanding of the molecular basis of anaplastic TR, providing the basis for targeted therapies, including BRAF inhibitors and drugs acting on immune checkpoints PD-1 (programmed death-1)/PD-L1 (programmed death-ligand 1). This review describes the molecular changes that occur in anaplastic TC, with an emphasis on those that are already being investigated and may also affect treatment strategy.
Key words: thyroid cancer, targeted therapy, tyrosine kinase inhibitors, immunotherapy
Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. There was no funding for this study

Введение
Анапластический рак щитовидной железы (АРЩЖ) является очень редкой злокачественной опухолью, на долю которой при- ходится 1–2% всех случаев РЩЖ, что в свою очередь составляет лишь 3,6% от всех опухолей [1]. Пик заболеваемости приходится на шестую и седьмую декады жизни, при этом большинство пациентов – старше 50 лет, соотношение женщин и мужчин составляет 1,5:2,0, а медиана выживаемости – в среднем 5–6 месяцев [2].
АРЩЖ является крайне агрессивным злокачественным ново- образованием, и на момент осмотра у пациентов определяется не только опухоль с инвазией в соседние органы и ткани, но регионарные и отдаленные метастазы [3]. Американский объ- единенный комитет по раку (AJCC – American Joint Committee on Cancer) определяет все случаи АРЩЖ как стадию IV, а пер- вичные опухоли всегда классифицируются как T4. На стадии IVA опухоли не имеют экстратиреоидного распространения (T4a) и не имеют поражения лимфатических узлов или отда- ленных метастазов (N0 и M0, соответственно), а на стадии IVB у первичной опухоли определяется экстратироидное распро- странение (T4b; любые N и M0). На стадии заболевания IVC у пациентов диагностируются отдаленные метастазы (любой T, любой N, M1)[4]. Поражение шейных лимфатических узлов и возвратного гортанного нерва отмечается у 40 и 30% паци- ентов соответственно, при этом у 65% в опухолевый процесс вовлечены мышцы шеи, у 46% – трахея, у 44% – пищевод и у 13% – гортань [5]. Отдаленные метастазы обнаруживаются у 50% пациентов на момент постановки диагноза и примерно у 25% пациентов метастазы диагностируются во время лечения [5]. Метастазы в легких выявляются чаще всего (80%), при этом пациенты отмечают появление одышки, потерю массы тела. Реже метастазы встречаются в костях (6–16%) и мозге (5–13%). Лечение АРЩЖ включает оперативное лечение первичной опухоли (за исключением случаев, когда она считается нерезектабельной), лучевую терапию (ЛТ) и лекарственную терапию. Идентификация различных молекулярных мишеней привела к разработке новой терапии и подходов к лечению пациентов с диагнозом АРЩЖ.

Патогенез и биология опухоли
Развитие АРЩЖ может быть многоступенчатым процессом с биологической трансформацией (синхронной или метахронной) из дифференцированного РЩЖ (ДРЩЖ). Это предположение подтверждалось наличием при морфологическом исследовании клеток ДРЩЖ, к тому же в 58–90% случаев ДРЩЖ наблюдался в анамнезе [6]. Папиллярный рак щитовидной железы из высо- ких клеток являлся наиболее частым подтипом ДРЩЖ при диаг- ностике АРЩЖ [6]. Стоит отметить молекулярные механизмы опухоли, а именно дополнительные мутации промотора TP53 и/или TERT. Данные изменения обнаруживались в 80% случаев АРЩЖ и сопровождались молекулярными изменениями ДРЩЖ в генах BRAF и RAS [7–9]. Эти данные позволили предположить, что дополнительные мутации в TP53 и TERT могут приводить к прогрессированию опухоли от ДРЩЖ до АРЩЖ [6] в этих трансформированных подтипах. Процесс трансформации АРЩЖ может протекать по-разному в зависимости от генетического фона мутации. При определении мутации RAS АРЩЖ наличие в анамнезе ДРЩЖ наблюдался в 38% случаев и в 75% случаев с мутациями BRAF [6]. Анализ секвенирования всего экзома компонентов опухоли ДРЩЖ и АРЩЖ продемонстрировал, что большинство соматических мутаций, выявленных в образ- цах АРЩЖ, отличались от таковых в ДРЩЖ. Это привело к выводу о наличии очень небольшого числа общих мутаций и большой геномной вариации, что ставило под сомнение кон- цепцию прогрессирования опухоли от ДРЩЖ до АРЩЖ [10]. Однако результаты ретроспективного многоцентрового исследования с использованием базы данных SEER (The Surveillance, Epidemiology, and End Results), из которых 642 первичных (т.е. опухоли, в которых не определялись клетки ДРЩЖ) и 47 вторич- ных случаев АРЩЖ (т.е. опухоли с наличием клеток ДРЩЖ) не выявило статистических различий с точки зрения демографии, клинических проявлений и выживаемости пациентов [11].
В одном из исследований с включением 126 образцов АРЩЖ методом NGS (Next Generation Sequencing) были определены наиболее распространенные молекулярные изменения в промо- торе TERT (75%), TP 53 (63%), BRAF (45%), RAS (22%), PIK3CA (18%), EIF1AX (14%) и PTEN (14%) [6]. Также стоит отметить, что частота выявлений мутации BRAF различалась в исследованиях, так, например в 40–45% случаев в исследованиях в США [6, 12], тогда как в европейских исследованиях они обнаруживаются в 14–37% случаев [9, 10], а по данным из Южной Кореи, в 41% случаев АРЩЖ [13].
Слияние NTRK и RET было обнаружено в 2–3% случаев АРЩЖ [14], что имеет первостепенное значение для пациентов и может играть роль при выборе таргетной терапии. Известно, что регуляция клеточного цикла, в частности метаболизм бел- ков играет решающую роль в канцерогенезе опухолей, в т.ч. в случаях АРЩЖ. Например, около 10% пациентов с АРЩЖ имеют мутации EIF1AX, которые участвуют в дерегуляции син- теза белка [15]. Было установлено, что мутации EIF1AX могут сосуществовать с мутациями RAS и положительной обратной связью между белками RAS и EIF1AX, что усиливает экспрессию гена c-MYC [7]. Также можно было наблюдать молекулярные изменения сигнального пути Wnt, особенно при мутациях в гене β-катенина (CTNNB1), AXIN1 [15]. Изменения эпигенетически связанных генов, таких как комплекс SWI/SNF и связанные с ним группа генов, отвечающая за ремоделирование хроматина (ARID1A, SMARCB1, PBRM1), и гистоновые метилтрансферазы (KMT2A, KMT2C, KMT2D и SETD2), были обнаружены в 36 и 24% образцов АРЩЖ [2,16-18].
В последнее время с появлением таргетной терапии знание молекулярных изменений у пациентов с АРЩЖ приобретает все большее значение в подходах к лечению. Данный факт был признан в последних рекомендациях ATA (American Thyroid Association) и ESMO (European Society for Medical Oncology), которые рекомендуют выполнять молекулярное тестирование всем пациентам с нерезектабельным АРЩЖ [2 ,19].
Другой особенностью АРЩЖ является высокая доля свя- занных с опухолью макрофагов (TAM – tumor associated macrophages), которые играют важную роль в развитии и про- грессировании АРЩЖ, и может стать потенциальной мишенью для лекарственного лечения [20]. Среди TAM классически акти- вированные макрофаги M1 (TAM1) ответственны за фагоцитоз в ответ на Т-хелперные цитокины 1-го типа [20]. Напротив, альтернативно активированные макрофаги M2 (TAM2) ответ- ственны за иммуносупрессию и трофическую активность в ответ на Т-хелперные цитокины 2-го типа [21]. Повышенная плотность связанных с опухолью макрофагов коррелирует со снижением выживаемости, вероятно, из-за про-канцерогенных характеристик M2 макрофагов [21]. Исследования с исполь- зованием иммуноокрашивания продемонстрировали, что ТАМ присутствовали в АРЩЖ в различной степени в интервале от 22 до 95% [22]. В случае АРЩЖ определялась очень плотная сеть взаимосвязанных «разветвленных» TAM, которые могут выпол- нять метаболические и трофические функции через прямой контакт со злокачественными клетками. Однако эта сеть также наблюдается при других злокачественных новообразованиях,которые метастазируют в ЩЖ, соответственно этот факт всегда должен учитываться при дифференциальной диагностике [22]. Совместное культивирование клеточных линий РЩЖ с ТАМ2 упрощало дедифференцировку, пролиферацию, миграцию и инвазию клеток АРЩЖ посредством активации пути Wnt/β- катенина путем секреции Wnt1 и Wnt3a [23], а также посредством секреции IGF ( Insulin-like growth factor), который способствует метастазированию путем активации пути PI3K/AKT/mTOR [23]. Исследование с включением 19 образцов АРЩЖ, оцененных с по- мощью автоматизированной оценки интенсивности реакции CD68 и CD163, подтвердило предполагаемую важность инфильтрации макрофагами. Инфильтрация макрофагами составила 17 и 23% для этих двух маркеров соответственно, и большинство образцов АРЩЖ показали низкий или умеренный уровень CD47, который физиологически связывается с сигнальным регуляторным белком α (SIRPa) на макрофагах и ингибирует фагоцитоз опухолевых клеток. С помощью антитела против CD47 фагоцитоз клеточных линий АРЩЖ макрофагами может быть индуцирован in vitro и в модели ксенотрансплантации [23].
При АРЩЖ высокая инфильтрация ТАМ в образцах опухоли
приводит к изменению иммуносупрессивного иммунного микро- окружения в 50% случаев с высокой экспрессией нескольких ингибирующих медиаторов иммунных контрольных точек, таких как CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), PD-L1/ PD-L2 (programmed death-ligand 1/2) TIGIT(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) и др., которые, как известно, ингиби- руют цитотоксические функции CD8 T-клеток [24]. Экспрессия PD-L1 была выявлена в 70% образцов АРЩЖ в доклиническом исследовании C.M. Schürch и соавт. [25]. В микроокружении опухоли PD-L1 может повышаться как в опухолевых клетках, так и в клетках иммунного микроокружения, таких как TAM в образцах АРЩЖ [27]. Более того, экспрессия PD-L1 в опухоле- вых клетках способна предсказывать ответ на иммунотерапию [26] и к тому же может быть индуцирована иммунным микроо- кружением, особенно Т-клетками и TAM, различными сигналь- ными путями, вследствие чего может приводить к различным ответам на лечение ингибиторами иммунных контрольных точек. Следовательно, значение высокого уровня экспрессия PD-L1 в образцах АРЩЖ требует дополнительных исследований.
МикроРНК представляют собой одноцепочечные некодирую- щие РНК и регулируют экспрессию генов-мишеней, которая ассо- циируется с опухолевой прогрессией различных опухолей [67–71]. Пониженная или повышенная регуляция микроРНК может влиять на прогрессирование опухоли. Имеются данные о нескольких микроРНК, обладающих способностью прогнозировать развитие опухоли при АРЩЖ. Было продемонстрировано, что микроРНК- 146a/b, микроРНК-221/222 и кластерная микроРНК-17-92, микроРНК-200, семейство микроРНК-30 и семейство let-7 играют важную роль в пролиферации клеток и, как следствие, в иници- ации и метастазировании АРЩЖ. Данные функции осуществ- лялись путем воздействия на различные молекулы, такие как PTEN (микроРНК-146a/b, кластерная микроРНК-17-92), p27kipl (микроРНК-221/222), p53 (микроРНК-146a/b, микроРНК-200 семейство), Beclin1 (белок, способствующий аутофагии, семей- ство микроРНК-30) и RAS (семейство let-7) [71–72].

Исследования выявили механизмы участия микроРНК в про- грессировании АРЩЖ. Повышенная регуляция микроРНК-195 подавляла прогрессирование анапластической карциномы ЩЖ, воздействуя на VEGF (vascular endothelial growth factor) и p53 [73-74]. Повышенная регуляция микроРНК-34b, микроРНК-205 и микроРНК-126 снижала рост опухоли путем подавления ангиогенеза, путем снижения уровня VEGF и апоптоза при анапласти- ческой карциноме ЩЖ [75–76]. Следовательно, исследования роли микроРНК в АРЩЖ могли бы предоставить потенциально полезную информацию для разработки терапевтических под- ходов к лечению АРЩЖ.

Современные лечебные подходы
Хирургическое лечение
При резектабельных опухолях целесообразно выполнить опе- рацию с целью достижения полной макроскопической резекции опухоли и получения микроскопически чистых границ резекции [28-29]. Полная резекция была определена как хороший прогно- стический фактор в нескольких отчетах о клинических случаях [30]. P.I. Haigh и соавт. продемонстрировали, что у пациентов, которым была проведена операция в пределах здоровых тканей, медиана выживаемости составила 43 месяца по сравнению с 3 месяцами у пациентов, которым выполнить такую операцию не удалось (р=0,002). Многие опухоли имеют слишком большие раз- меры, чтобы их можно было полностью удалить хирургическим путем. Тем не менее циторедуктивное удаление (т.е. удаление как можно большей части опухолевой массы для уменьшения давления на дыхательные пути, но без лечебных целей) улучша- ет продолжительность жизни, особенно в сочетании с другими видами лечения [31]. Местные методы лечения, такие как эндо- трахеальное лазерное иссечение и установка эндотрахеального стента, могут выполняться для уменьшения местных обструкций из-за компрессии, вызванной опухолью или интратрахеальной инвазии [32]. Трахеостомия выполняется пациентам, которые подвержены риску обструкции дыхательных путей [32].
Хотя ЛТ (стандартный или гиперфракционный режим) может дать существенные преимущества в отношении местного контр- оля заболевания, в сочетании с хирургическим лечением и химиотерапией она может продлить продолжительность жизни у некоторых пациентов с АРЩЖ [33].

Химиотеотерапиия и ЛТ
Что касается химиотерапии, наиболее эффективными клас- сами агентов при АРЩЖ являются таксаны (паклитаксел или доцетаксел), антрациклины (доксорубицин) и препараты плати- ны (цисплатин или карбоплатин). Доксорубицин был ключевым препаратом в лечении АРЩЖ, однако этот препарат не может обеспечить более 20% ответа у пациентов с поздней стадией (стадия IV) [34]. Доксорубицин в сочетании с препаратами плати- ны либо блеомицином показали более высокую эффективность, но при этом уступая таксанам в монорежиме. В исследовании II фазы у 10 из 19 пациентов с АРЩЖ отмечался ответ на пакли- таксел (частота ответа 53%), включая 1 пациента, у которого был полный ответ, и у 9 пациентов, у которых был частичный ответ (ЧО) [35].
Например, R.L. Foote и соавт. сообщили о медиане выживаемо- сти в 60 месяцев (общая выживаемость через 1 и 2 года состав- ляет 70 и 60% соответственно) после химиолучевого режима, сочетающего ЛТ и комбинацию доцетаксел+доксорубицин [36]. Было обнаружено, что пациенты, поддающиеся «трехмодаль- ной» терапии (хирургия, ЛТ и химиотерапия), имеют более длительную общую выживаемость до 22 месяцев по сравнению с 6,5 месяца у пациентов, получающих двойную терапию ЛТ с химиотерапией [37].
Если опухоль считается резектабельной, то операция про- водится незамедлительно с последующей ЛТ примерно через 2–4 недели после операции. У пациента с нерезектабельной первичной опухолью без признаков отдаленных метастазов может быть рассмотрена ЛТ (≥60 Гр) с адъювантной системной химиотерапией [38, 39].

Таргентная терапия
Получение данных о геномном профиле АРЖЩ позволило эффективно применять таргетную терапию, в которой ведущую роль играют ингибиторы тирозинкиназы (TKI – tyrosine kinase inhibitor). Участие TKI в различных регуляторных процессах неограниченная, а именно участие в трансмембранной и вну- триклеточной передаче сигналов. Установлено, что аберрантная активация TKI играет важную роль в развитии и прогрессиро- вании АРЩЖ [40].
Мутация BRAFV600E, мутации TP53 повышенная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR – epidermal growth factor receptor) и повышенная секреция VEGF, а также аберрантная активация пути RAS–RAF–MAPK, как известно, являются важными факторами инициации и развития АРЩЖ. Эти процессы являются основой для разработки новых терапев- тических подходов с использованием множественных TKI для подавления VEGF – опосредованной или EGFR-опосредованной пролиферации и преодоления нарушений апоптоза, например дефектов в сигнале ядерного фактора-kB – NF-kB, р53 и BCL- 2) и, следовательно, снижения метастатического потенциала АРЩЖ [46]. Они включают нацеливание на EGFR, рецептор фактора роста фибробластов (FGFR – fibroblast growth factor receptors), фактор роста эндотелия сосудов (VEGFR – receptors for vascular endothelial growth factor vascular endothelial growth factor), c-kit, рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR – Platelet-derived growth factor receptors), RET и последующие мишени, такие как BRAF, MEK и mTOR.
Сорафениб, ингибитор мультикиназ, нацеленный на VEGFR), PDGFR и BRAF [41]. S. Кim и соавт. показали, что сорафениб ингибирует ангиогенез и рост опухоли АРЩЖ в исследованиях in vivo и in vitro [43]. Однако клинические испытания не проде- монстрировали явной эффективности. Ни один из пациентов с АРЩЖ не достиг полного ответа, 10% пациентов достигли ЧО, а медиана общей выживаемости пациентов составляла от 1,9 до 2,8 месяца [41]. Также было показано, что для достаточ- ного ингибирования роста клеток АРЩЖ требовалась высо- кая доза сорафениба [43]. С другой стороны, исследование in vitro показало, что низкая доза сорафениба может снижать жизнеспособность клеток и фосфорилирование MEK в клет- ках анапластической карциномы ЩЖ с мутациями BRAFV600E [44]. Это может указывать на то, что сорафениб может быть эффективен для лечения АРЩЖ с мутацией BRAFV600E. Системная терапия мутаций BRAFV600E обычно проводится комбинацией ингибиторов BRAF и MEK (дабрафениб и траме- тиниб) или только ингибитором мультикиназ BRAF (вемура- фениб), оба из которых показали эффективность у пациентов с АРЩЖ [45].
Комбинированная терапия ингибиторами BRAF и MEK, одо- бренная FDA (Food and Drug Administration), с дабрафенибом и траметинибом должна быть первой линией лечения у пациентов с BRAFV600E АРЩЖ. Дабрафениб, селективный мутантный ингибитор киназы BRAF, обычно используемый при лечении меланомы, показал хорошие результаты у 14 пациентов с мета- статическим мутантным BRAFV600E с папиллярным РЩЖ [42]. Аналогичный положительный ответ был зарегистрирован в открытом исследовании фазы II комбинированного режима (дабрафениб и траметиниб) среди 16 пациентов с АРЩЖ с мутацией BRAFV600E, с общим уровнем ответа 69% и общей выживаемостью 80% через 12 месяцев [42]. Считается, что комбинированная лекарственная терапия приводит к большей клинической эффективности, чем один дабрафениб, за счет вертикального ингибирования пути RAF/MAP/ERK и смягчения потенциальных механизмов устойчивости.
Гефитиниб является ингибитором EGFR, который оказывает ингибирующее действие как на аутофосфорилирование, так и на последующую передачу сигналов, конкурируя с аденозинтрифос- фатом (АТФ) за каталитический домен EGFR и приводит к апоптозу в клетках с мутацией гена EGFR [47]. Исследования in vivo и in vitro показали, что высокая экспрессия EGFR была обнаружена в клет- ках АРЩЖ. Гефитиниб ингибировал клеточную пролиферацию и рост злокачественных клеток АРЩЖ у мышей [47]. Гефитиниб был впервые протестирован в качестве средства таргетной терапии, но ни один из пациентов не достиг полного/ЧО [48].
Иматиниб является ингибитором белка слияния BCR-ABL, PDGFR и c-kit. A. Podtcheko и соавт. показали, что иматиниб ингибирует клеточный рост анапластических раковых клеток с мутированным или неопределенным р53 in vitro путем инги- бирования ABL-киназы [49-51]. Следовательно, иматиниб был протестирован у пациентов с АРЩЖ, имеющих сверхэкспрессию PDGFR. По результатам исследования 25% пациентов достигли ЧО, в то время как 0% пациентов достигли полного ответа и 45% пациентов имели 6-месячную общую выживаемость [52].
Точно так же пазопаниб, нацеленный на VEGFR, PDGFR и c-kit, был изучен в клинических испытаниях фазы II на 15 пациентах с АРЩЖ. Ответов по RECIST не было, а средняя общая выживае- мость составила 111 дней [53]. Ленватиниб, низкомолекулярный ингибитор VEGFR, в настоящее время одобрен FDA для лечения ДРЩЖ. Его использование для лечения пациентов с АРЩЖ оце- нивалось в международном клиническом исследовании фазы II с участием 51 пациента, 17 из которых имели АРЩЖ. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,4 месяца, а средняя общая выживаемость – 10,6 месяца [54].
Акситиниб является селективным ингибитором VEGFR с АТФ-конкурентным ингибированием, подобным пазопанибу, и сообщалось, что его эффективность в отношении VEGFR выше, чем у пазопаниба [55]. Акситиниб был протестирован в случаях метастатического РЩЖ, включая двух пациентов с АРЩЖ. У одного пациента с АРЩЖ был достигнут ЧО, хотя у другого наблюдалось прогрессирование заболевание [55].
Сунитиниб является ингибитором VEGFR, PDGFR и c-kit. Ингибирование VEGFR и PDGFR сунитинибом приводит к умень- шению васкуляризации злокачественной опухоли и апоптозу рако- вых клеток [56]. Кроме того, ингибирование c-kit сунитинибом используется для лечения опухолей стромальных клеток желу- дочно-кишечного тракта [56]. T. Di Desidero и соавт. показали, что сунитиниб обладает антипролиферативной и проапоптотической активностью в клетках АРЩЖ модели ксенотрансплантата путем ингибирования фосфорилирования AKT и ERK1/2 и посредством подавления циклина-D1 [56]. В клиническом исследовании с включение пациентов полный или ЧО составили 0%, а медиана общей выживаемости составила 5,7 месяца.
Мутации слияния NTRK редко определяются при РЩЖ [57]. Ларотректиниб, высокоселективный ингибитор TRKA, TRKB и TRKC, одобрен FDA для лечения солидных опухолей слиянием NTRK [58, 59]. Энтректиниб, другой селективный ингибитор TRKA, TRKB и TRKC, также ингибирует тирозинкиназы ALK и ROS1 и, как было показано, проникает через гематоэнцефалический барьер, что делает его терапевтической мишенью для пациентов с метастазами в мозг от NTRK, ROS1 или слияния ALK [60, 61]. Оба препарата показали определенные перспективы в клинических испытаниях фаз I и II у пациентов с различными видами рака [62], включая небольшую часть (9%) пациентов с РЩЖ [63].
Мутации рапамицина (mTOR) являются распространенной генетической мутацией при злокачественных опухолях человека. mTOR регулирует клеточные функции, включая пролиферацию, рост, метаболизм [64]. Мутации mTOR связаны с некоторыми видами РЩЖ, включая АРЩЖ [65]. Эверолимус, ингибитор mTOR, одобренный FDA, в ходе нескольких клинических испыта- ний фазы II показал свою эффективность в исследовании фазы II эверолимуса среди 50, что дало многообещающие результаты в группе АРЩЖ, увеличивая выживаемость без прогрессирова- ния до 17,9 месяца [65,66].
Иммунотерапия
За последние несколько лет использование иммунотерапии произвело революцию в области противоопухолевой терапии. Ингибиторы PD-1 были использованы для лечения многих зло- качественных новообразований, таких как меланома, немелко- клеточный рак легких и почечноклеточный рак. Вследствие их эффективности при подавлении роста опухоли и индуцированию апоптоза опухолевой клетки, FDA одобрило использование инги- биторов PD-1, таких как пембролизумаб для меланомы и ниво- лумаб для немелкоклеточного рака легких [86]. До октября 2018 г. FDA одобрила 7 препаратов, ингибиторов контрольных точек иммунитета, которые могут быть использованы для лечения злокачественных новообразований, что основано на результатах соответствующих клинических испытаний и приносит надежды на лечение пациентов с АРЩЖ.
PD-L1 был предложен в качестве прогностического биомар- кера ответа на иммунотерапию при нескольких видах рака. Как описано выше, PD-L1 часто экспрессируется на опухолевых клет- ках АРЩЖ, что указывает на новые возможности лечения этой злокачественной опухоли с помощью иммунотерапии [26, 79]. Одним из первых препаратов из группы иммунотерапии у паци- ентов с АРЩЖ был изучен спартализумаб [26]. Частота ответов составила 19% (наблюдалось 5 ЧО и 3 полных ответов). Медиана общей выживаемости во всей когорте составила 5,9 месяца, при этом 40% пациентов прожили один год. Выживаемость без прогрессирования составила 1,7 месяца, при этом у пациентов с экспрессией PD-L1<1% медиана OS составляла 1,6 месяца, и в этой группе не было ответов. У пациентов с экспрессией PD-L1 1–49% и ≥50% медиана общей выживаемости не была достиг- нута, а общая частота ответов составила 18% (2/11) и 35% (6/17) соответственно. Самая высокая частота ответа наблюдалась в подгруппе пациентов с PD-L1>50% (6/17; 35%). Следует отметить, что спартализумаб не одобрен FDA и не доступен в продаже. В исследовании S. Leboulleux и соавт. оценивалось применение пембролизумаба при редких злокачественных новоообразова- ниях во Франции и включало когорту из 16 пациентов с АРЩЖ. Частота ответов составила 25% при медиане продолжительности ответа 7,3 месяца [80]. Эти результаты отличаются от результатов исследования II фазы пембролизумаба в сочетании с химиолуче- вой терапией в качестве начального лечения, в котором приняли участие только 3 пациента, поскольку все 3 пациента умерли в течение шести месяцев [77-78]. Можно было бы выдвинуть гипотезу о том, что применение иммунотерапии была бы более эффективной без одновременной ЛТ, но для оценки наиболее выгодной комбинации требуются дополнительные исследования.

Несмотря на свою эффективность, использование иммуно- терапии показывает хорошие результаты в небольшой группе пациентов. Поэтому были разработаны комбинированные стра- тегии. В рамках исследования II фазы изучалось применение комбинации с включением атезолизумаба с вемурафенибом или кобиметинибом у пациентов с мутацией BRAF (когорта 1), отдельно с кобиметинибом у пациентов с мутациями RAS и NF1 (когорта 2) и бевацизумабом у пациентов без мутации (когорта 3) [81]. Медиана общей выживаемости не была достиг- нута в когорте 1, во 2-й когорте составила 18,23 и 6,21 месяца в 3-й когорте. Частота ответов составила 71% в когорте 1 и 7% в когорте 2. Таким образом, комбинация иммунотерапии с таргетной терапией у пациентов с АРЩЖ с молекулярными изменениями является многообещающей. В ретроспективном исследовании S. Dierks и соавт. проанализировали данные 6 пациентов с метастатическим АРЩЖ, получавших ингибиторы мультикиназы (ленватиниб) и иммунотерапию (пембролиз- умаб), и показали у 66% пациентов полную ремиссию (4/6), у 16% пациентов – стабилизацию заболевания (1/6) и 16% – прогрессирование заболевания (1/6). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 16,8 месяца, а медиана общей выживаемости – 17,3 месяца [82].
Эти оптимистичные данные могут привести к систематическо- му скринингу статуса PD-L1. Однако сначала будет необходимы исследования относительно показателя экспрессии PD-L1 в АРЩЖ, показывающего наилучший результат в лечении. Также стоит отметить, что иммунное микроокружение АРЩЖ является иммуносупрессивной средой. Соответственно для повышения эффективности результатов лечения необходимы исследова- ния с включением комбинаций иммунотерапии с таргетными препаратами.

Заключение
Таким образом, понимание специфического для опухоли мутационного ландшафта не только поможет в разработке инди- видуального плана лечения, но и проложит путь к разработке новых терапевтических средств. Несомненно, оценка клеточных, геномных и молекулярных данных имеет решающее значение для разработки более эффективных диагностических и тера- певтических подходов к этому заболеванию. Включение таких усилий может помочь лучше справиться с этим смертельным злокачественным новообразованием.