Современная концепция генерализованного нейрофиброматоза I типа: диагностика, лечение

Статья посвящена самому распространенному наследственному заболеванию, предрасполагающему к возникновению опухолей у человека – нейрофиброматозу I типа, относящемуся к группе факоматозов. Наблюдения за больными проводились на базах стационаров трех центров в отделениях челюстно-лицевой хирургии и нейрохирургии. Нейрофиброматоз – это группа системных наследственных заболеваний, характеризующихся пороками развития эктомезодермальных структур, преимущественно кожи, нервной и костной систем. Заболевание имеет множество сопутствующих факторов, которые часто затрудняют диагностику. До сегодняшнего дня нет четкого алгоритма лечения данных больных.

Ключевые слова: нейрофиброматоз, нейрофиброма, генерализованный нейрофиброматоз 1 типа, бо- лезнь Реклингхаузена, нервная система, кожная нейрофиброма, узелки Лиша, ген НФ-1, наследственные заболевания

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

The article is devoted to the most common hereditary disease predisposing to the occurrence of tumors in humans – neurofibromatosis type 1, belonging to the group of phacomatosis. Patient observations were carried out at the hospital bases of three centers in the departments of maxillofacial surgery and neurosurgery. Neurofibromatosis is a group of systemic hereditary diseases characterized by developmental defects of ecto-mesodermal structures, mainly of the skin, nervous and bone systems. The disease has many concomitant factors that often make diagnosis more difficult.

Key words: neurofibromatosis, neurofibroma, neurofibromatosis type I, Recklinghausen’s disease, nervous system, сutaneous neurofibroma, Lisch nodules, NF-1 gene, inherited diseases
Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. There was no funding for this study

Актуальность
Ранняя диагностика нейрофиброматоза I типа (НФ I) затруд- нительна, т.к. в возрасте до 1 года единственным проявлением заболевания являются пигментные пятна «кофе с молоком». Манифестация заболевания приходится на возраст 3–4 лет. Основным методом лечения нейрофибром является хирурги- ческое удаление – вылущивание (энуклеация) нейфрофибро- матозной ткани. В литературе нет единого мнения о сроках оперативного вмешательства и подходов к ним, особенно в детском возрасте.
НФ I наследуется по аутосомно-доминантному типу, составля- ет 40% от всех аутосомно-доминантных заболеваний с полной пенетрацией, степень мутаций высокая(50% новых мутаций) [1]. Риск рождения ребенка с НФ I от больного человека составляет 50% в случае гетерозиготы и 100% в случае гомозиготы. В половине случаев заболевание является наследственным, в половине – результатом спонтанной мутации [2, 3]. Поломка генов, приводящих к развитию НФ I, является самой высокой из известных для генов человека. Заболевание одинаково часто встречается у мужчин и у женщин, у 1 из 3500 новорожденных. Частота заболеваемости не отличается в разных географических регионах и среди этнических групп [4].
Ген НФ-1 является одним из основных генов-супрессоров опухолевого роста для половины тканей организма в первую очередь нейроэктодермального происхождения, пролиферация которых определяется системой белков Ras. Ген, ответственный за развитие НФ I, расположен в перицентрической области проксимальной части длинного плеча 17-й хромосомы в локусе 17q 11.2 и определен в 1987 г. [5, 2]. Его клонировали и рас- шифровали как первичный продукт гена в 1990–91 гг. [6]. Далее проводились работы по экспериментальному моделированию [7] и генной диагностике [8].
Ген НФ-1 состоит из 400 тыс. нуклеотидных пар и из 61 экзо- на. В нем содержится информация, ответственная за синтез ней- рофибромина (280 kD), который подавляет деятельность онко- белка p21. Центральный домен нейрофибромина имеет сходство с семейством ГТФ (гуанозинтрифосфат)-активируемых белков и выполняет в норме негативную регуляцию пептидов Ras путем катализации реакции гидролиза активного ГТФ-связанного Ras в неактивную ГДФ (гуанидиндифосфат)- связанную форму Ras [2, 9].В случае развития мутации в гене происходит потеря функ- циональной активности нейрофибрина, что ведет к онкогенной активности Ras и клеточной пролиферации [10], причем не только шванновских клеток, окутывающих отростки нейронов,но и фибробластов, тучных клеток, лимфоцитов.

Одновременно меняется и состав межклеточного вещества, которое в опухо- ли представлено кислыми мукополисахаридами. Ras – домен нейрофибромина действует как часть сигнальных проводящих путей, активируемых ростовыми факторами и их рецепторами. Повышение уровня Ras-ГДФ активирует сигналы через Raf- киназу и затем киназный каскад, включающий МЕК-киназу и Erkl–Erk2 изоформы МАРК, что приводит к клеточной пролифе- рации [11]. При повышении уровня Ras-ГДФ происходит защита клеток от апоптоза путем активации mTOR (mammalian target of rapamycin) [12]. Ранее считалось, что при повреждении гена НФ-1 в одной из хромосом 17 пары половина синтезируемого нейрофибромина становится дефектной и отмечается смещение равновесия роста клеток в сторону пролиферации. Остающийся неповрежденным аллельный ген НФ-1 обеспечивает синтез нормального нейрофиромина [13]. Современная наука считает, что к опухолевой пролиферации приводит инактивация обоих аллелей вследствие герминальной и последующей соматической мутации [14, 12]. Двойная делеция гена НФ-1 в определенных локусах является предварительным доказательством того, что он ведет себя как опухолевый супрессорный ген [15].

Выраженность клинических проявлений НФ определяется состоянием противоопухолевого иммунитета. Развитие иммун- ного ответа может также наблюдаться при увеличении числа клеток, в которых произошла мутация, или же в результате отсутствия или недостаточного количества субстанций, маскиру- ющих антигены или нейтрализующих иммунные реакции [4, 16].

Несмотря на то что НФ I характеризуется рядом патогномо- ничных симптомов, на догоспитальном этапе он диагностируется относительно редко. Несвоевременная верификация диагноза приводит к генерализации процесса, обширным анатомо-функциональным и эстетическим нарушениям.

Основным методом лечения НФ I является, хирургический. Первая операция при НФ была произведена в России в 1907 г. В.Ф. Войно-Ясенецким через 25 лет после выхода в свет монографии Реклингхаузена. В 4 этапа удалив громадную опу- холь на лице, В.Ф. Войно-Ясенецкий впервые не только ука- зал на возможность оперативных вмешательств при болезни Реклингхаузена, но и описал трудности и осложнения, связанные с операцией. Однако прошло 30 лет после операции, произве- денной В.Ф. Войно-Ясенецким, прежде чем в литературе появились работы, указывающие на возможность хирургического лечения.

Если одиночные образования спинальных нейрофибром успешно удаляются без осложнений (рис. 1), то при наличии множественных нейрофибром пациенты оперируются неодно- кратно (рис. 2). При плексиформных нейрофибромах эффективность удаления ограничивается их глубоким прорастанием в нервные сплетения. При больших нейрофибромах, даже после полного их удаления, приходится производить ряд корригирующих операций, направ- ленных на воссоздание приемлемых эстетических форм лица (рис. 3).

При больших нейрофибромах, даже после полного их удаления, приходится производить ряд корригирующих операций, направленных на воссоздание приемлемых эстетических форм лица (рис. 3).

Цель исследования: усовершенствование методов диагностики и лечения больных НФ I и выявление приоритетного возрастного периода для хирургического вмешательства в детском возрасте.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находились 142 больных в возрасте от 3 месяцев до 75 лет, из них диагноз НФ I был подтвержден молекулярно-генетическим исследованием у 117 (68%) больных, из них 108 детей в возрасте от 3месяцев до 18 лет. У остальных больных диагноз НФ I был исключен. При дифференциации медико-генетического обследования были верифицированы следующие диагнозы: туберозный склероз – 5 (3,5%), синдром Протея – 3 (2%) (рис. 4), синдром Клипппеля–Триноне–Вебера – 1 (0,7%), синдром Легиуса – 1 (0,7%), липоматоз – 2 (1,8%), гемигипертрофия лица – 3 (2,7%), сосудистые мальформации – 7 (4,9%) и НФ II – 3 (2%).
Распределение больных по анатомическим поражениям: лицо – 23 болbьных, шея – 30, голова и шея – 43, другие области тела – 21 пациент.
Данным больным было проведено следующее лечение: в группу А входили 70 пациентов, которым было проведено только хирургическое удаление нейрофибром, в группу В входили пациенты с комбинированным лечением – терапия сиралимусом/ ботулинотерапия с последующим хирургическим удалением (35 человек), а в группу С – больные, которым была проведе- на только ботулинотерапия (12 человек). Следует отметить, что данная группа находится под наблюдением до настоящего времени (табл. 1).

Диагноз устанавливали на основании постоянных признаков НФ – триады Дарие (Darae) [2, 6] (рис. 5):
a) типичные пигментные пятна на коже («кофе с молоком»); b) своеобразные опухоли кожи и подкожной клетчатки;
c) опухоли нервных стволов.
В 1987 г. Международным комитетом экспертов по НФ было
рекомендовано определять диасгноз НФ I, если у пациента обна- руживалось не менее двух из семи перечисленных ниже кри- териев (рис. 1):
– наличие у родственников первой степени родства НФ I (рис.
6 a, b);
– пигментные пятна на коже цвета «кофе с молоком», обна-
ружение не менее 5 пятен диаметром более 5 мм у детей допубертатного периода и не менее 6 таких пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном периоде;
– симптом Кроува (Crowe) – диффузная пигментация (по типу веснушек) подмышечных областей или крупных складок;– новообразования центральной нервной системы;
– узелки Лиша (Lisch ) на радужке;
– множественные периферические нейрофибромы кожные,
подкожные и плексиформные (рис. 7);
– аномалии костей (черепа, позвоночника – сколиоз, кифоско-
лиоз, аномалии трубчатых костей.

Результаты и их обсуждение
У обследованных 117 пациентов, из них 108 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет, процент наследования НФ 1 и спонтан- ной мутации гена 17 пары хромосомы длинного плеча составлял 50 на 50%. Гендерных отличий у исследуемых пациентов, имеющих сопутствующие НФ I заболевания, не наблюдалось (табл. 2, 3).

У 40 (34,2%) пациентов наблюдался гипертензионно-гидро- цефальный синдромокомплекс, проявляющийся пароксизмами головной боли, тошнотой и рвотой, данный симптомокомплекс подтверждался данными эхоэнцефалоскопии и КТ черепа.

Анализ показал преобладание у больных НФ I младшей возрастной группы плексиморфных нейрофибром, тогда как у старшей возрастной группы больных – кожных нейрофибром (табл. 4).

По данным наших исследований, при аномалии черепа за счет внутрикостного поражения наблюдалось истончение кортикального слоя, вздутие кости, в частности в нижней челюсти, увеличение объема альвеолярных отростков челюстей и размера зубов на стороне поражения, частичная адентия с беспорядочным расположением непрорезавшихся зубов в теле челюсти, что диагностировали при 3D КТ костей лицевого черепа. Нередко наблюдалось недоразвитие мыщелкового и венечного отростков нижней челюсти, уменьшение размеров ветви и тела челюсти. Также выявлялась асимметрия черепа, особенно костей лица:уменьшение размеров лицевых костей всей половины черепа на стороне поражения и перестройка костной структуры по типу гипертрофического остеопороза, недоразвитие скуловой кости и истончение скуловой дуги на стороне поражения, асимметрия и дисплазия крыла клиновидной кости.
Генерализация процесса, которая приводила к обширным анатомо-функциональным (нарушение дыхания, глотания, потеря зрения) и эстетическим нарушениям, была обусловлена несвоевременно установленным либо неправильным диагнозом в первичном звене медицинской помощи (рис. 8).

При ранней диагностике НФ I и максимально возможном радикальном удалении нейрофиброматозных тканей в области головы и шеи мы не отмечали рецидива опухоли. Наблюдения за больными составляет 10 лет. Лечение проводили у всех больных сразу после верификации диагноза. В период гормональной активности мы рекомендуем воздержаться от хирургического лечения и проводить ботулинотерапию.
До настоящего времени «золотым» стандартом лечения является хирургическое удаление нейрофибром – энуклеация (вылушивание, удаление терапии по) нейрофиброматозной ткани. При плексиморфных нейрофибромах лица и шеи мы удаляем нейрофибромы с сохранением непораженных тканей. Применение медикаментозной терапии позволяет контролиро- вать агрессивный рост нейрофиброматозной ткани в период активного гормонального фона, а ботулинотерапия уменьшает болевой синдром в области неврофибром. Более развернутые результаты мы опубликуем после окончания исследований. При ранней верификации диагноза, хирургическом лечении прогноз для жизни благоприятный.

Заключение
НФ I является тяжелым наследственным заболеванием, при- водящим к тяжелым анатомо-физиологичным и эстетическим нарушениям. Мы считаем, что хирургическое лечение необходимо проводить после установления диагноза, а в период активной гормональной перестройки применять консервативную терапию. На данный момент идет разработка новых препаратов для лечения НФ I, большие перспективы дает экспериментальный препарат компании AstraZeneca селуметиниб, который получил статус орфанного лекарственного средства от американского регулятора в области здравоохранения.