Сложности дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм эндогенного гиперкортицизма (обзор литературы и клинический случай)

Распространенность эндогенного гиперкортицизма (ЭГ) составляет около 5–6 случаев на 1 млн человек,при этом доля АКТГ (адренокортикотропный гормон)-зависимых вариантов – порядка 80%. Среди АКТГ-зависимых форм ЭГ 70–75% случаев приходится на кортикотропиномы, 15–20% – на АКТГ-эктопированныйсиндром. Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимых форм представляет собой наиболее сложныйэтап диагностического поиска. В статье приводится современный алгоритм дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гипер-кортицизма. Рассматривается этапность и последовательность применения диагностических тестов, ихспецифичность и чувствительность. Отдельное внимание уделяется особенностям клинической картинызаболевания, интерпретации лабораторных методов, что в совокупности может помочь клиницисту запо-дозрить этиологию АКТГ-зависимого гиперкортицизма. Приводится описание инструментальных методовисследования, их диагностические возможности с точки зрения визуализации АКТГ-секретирующих опухолей.На примере клинического случая пациентки с тяжелым ЭГ без верифицированной опухоли показана слож-ность проведения дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма. Трудности топическойдиагностики могут быть обусловлены отсутствием патогномоничных признаков первичного очага и оченьмалым размером опухоли, при этом тяжесть заболевания не всегда коррелирует с размером образования.В нашем клиническом наблюдении тяжелое течение гиперкортицизма при отсутствии источника АКТГ-секреции, несмотря на тщательный диагностический поиск, а также невозможность консервативной терапииввиду развития острого повреждения печени и почек, явились основанием для проведения лапароскопи-ческой двусторонней адреналэктомии.
Ключевые слова: АКТГ-зависимый гиперкортицизм, эндогенный гиперкортицизм, АКТГ-секретирующееобразование, адреналэктомия, кортизол, болезнь Кушинга, топическая диагностика
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

The prevalence of endogenous hypercortisolism (EH) is about 5–6 cases per 1 million people, while the proportion ofACTH-dependent variants is about 80%. Among ACTH-dependent forms of EH, 70–75% of cases are corticotropinomas,15–20% are ACTH-ectopic syndrome. Differential diagnosis of ACTH-dependent forms is the most complex stageof diagnostic search.The article presents a modern algorithm for differential diagnostics of ACTH-dependent hypercorticism. The stagesand sequence of diagnostic tests, their specificity and sensitivity are considered. Particular attention is paid to thefeatures of the clinical picture of the disease, the use of effective laboratory methods that can help the cliniciansuspect the etiology of ACTH-dependent hypercorticism in detection. A description of instrumental research methods,their diagnostic capabilities in terms of visualization of ACTH-secreting tumors is given.The clinical case of a patient with severe EH without a verified tumor demonstrates the complexity of differentialdiagnostics of ACTH-dependent hypercorticism. Difficulties in topical diagnosis may be due to the absence ofpathognomonic signs of the primary lesion and the very small size of the tumor, while the severity of the diseasedoes not always correlate with tumor size. In our case, the severe course of hypercortisolism in the absence of asource of ACTH secretion, despite a thorough diagnostic search, as well as the impossibility of conservative therapydue to the development of acute liver and kidney damage, was the basis for laparoscopic bilateral adrenalectomy.
Keywords: ACTH-dependent hypercortisolism, endogenous hypercortisolism, ACTH-secreting tumor, adrenalectomy,cortisol, Cushing’s disease, topical diagnostics
Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. There was no funding for this study

Введение. Распространенность эндогенного гиперкортицизма (ЭГ)составляет около 5–6 случаев на 1 млн человек, при этом доляАКТГ-зависимых вариантов – порядка 80% [1]. Среди АКТГ-зависимых форм ЭГ 70–75% случаев приходится на кортикотропиномы, 15–20% – на АКТГ-эктопированный синдром[2–3]. При опухолях внегипофизарной локализации источникомгиперпродукции АКТГ (адренокортикотропный гормон) могутявляться карциноидные опухоли бронхов (36–46%), одно-клеточный рак легких (18–20%), феохромоцитома (9–23%),медуллярный рак щитовидной железы (3–7%), реже – опухоли поджелудочной железы, яичников, матки и других органов [4].Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимых форм ЭГ зача-стую представляет серьезные трудности, особенно в тех случаях,когда, несмотря на лабораторное подтверждение заболевания,выявить первичный очаг не удается, что значительно усложняетвыбор тактики лечения для таких пациентов [5].Диагностика ЭГНа первом этапе обследования необходимо подтверждениеЭГ. При этом должен быть исключен прием глюкокортикосте-роидов (ГКС) и возможность развития экзогенного гиперкорти-цизма [6]. Скринингу подлежат следующие когорты пациентов:молодые люди с нехарактерными для их возраста проявлени-ями: сахарный диабет (СД) и ожирение, остеопороз с низко-травматичными переломами, артериальная гипертензия (АГ),быстрая прибавка массы тела в сочетании с выраженной общейи мышечной слабостью, снижение половой функции у мужчини женщин; пациенты с характерными для гиперкортицизмаизменениями внешности, сочетание задержки роста и увели-чения массы тела у детей, пациенты со случайно выявленнымобразованием надпочечника, а также пациенты любого возрастас плохо контролируемым СД, АГ, патологическими переломамител позвонков в сочетании с ожирением или быстрой прибавкоймассы тела [7].Клинические проявления ЭГ включают широкий спектр раз-личных симптомов. К наиболее типичным признакам, позво-ляющим заподозрить наличие гиперкортицизма, относятся:центральное ожирение с одновременным уменьшением верхнихи нижних конечностей в обхвате за счет мышечной атрофии ивыраженная мышечная слабость, «матронизм», скошенные яго-дицы, наличие широких (чаще более 1 см) багрово-фиолетовыхстрий на животе, внутренней поверхности бедер, множествен-ные подкожные кровоизлияния, возникающие при минималь-ных травмах, отеки, повышение артериального давления [8].Не существует патогномоничных признаков, позволяющих наосновании клинической картины дифференцировать этиоло-гию АКТГ-зависимого гиперкортицизма. Однако очень быстроепрогрессирование заболевания, выраженная гиперпигмента-ция кожных покровов, резко выраженная мышечная слабостьзаставляют заподозрить АКТГ-эктопированный синдром [6].Дальнейшая диагностика ЭГ делится на 3 этапа:1. Лабораторное подтверждение эндогенной гиперпродукциикортизола.Для скрининга на ЭГ рекомендуются следующие лаборатор-ные тесты:– определение кортизола в слюне, собранной пациентом в 23:00(чувствительность 90%, специфичность 90%). Исследованиепозволяет выявить нарушение циркадного характера продук-ции кортизола. В России отработана точка разделения 9,4нмоль/л для метода электрохемилюминесцентного анализа(ЭХЛА).– малая проба с дексаметазоном (МПД, 1 мг) (чувствительность95%, специфичность 80%): исследуется уровень кортизолав крови утром после приема 1 мг дексаметазона накануне в23 часа. Исследование позволяет определить сохранностьотрицательной обратной связи: подавление секреции АКТГкортикотрофами и снижение уровня кортизола в ответ наэкзогенное введение ГКС. Точка разделения – 50 нмоль/л.– определение содержания свободного кортизола в суточ-ной моче (чувствительность 80%, специфичность 80%). Исследование отражает суточную секрецию кортизола. Точкаразделения – выше верхней границы нормы для используе-мого диагностического набора.На первом этапе диагностики оправдано проведение какминимум двух тестов из трех (определение уровня кортизолав слюне, собранной в 23:00, МПД). При получении двух поло-жительных результатов ЭГ подтверждается, при этом пациентдолжен быть направлен в специализированное учреждение сцелью поиска новообразования. Если два теста отрицатель-ны, ЭГ может быть исключен. При дискордантном результатепервых двух тестов, необходимо проведение дополнительногоисследования (свободный кортизол в суточной моче) [9–12].2. Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого ЭГ.После лабораторного подтверждения ЭГ с целью дифферен-циальной диагностики АКТГ-зависимого и АКТГ-независимоговарианта гиперкортицизма исследуется уровень АКТГ в крови вутренние часы. При нормальном или повышенном уровне АКТГустанавливается АКТГ-зависимый ЭГ. На основании уровня АКТГневозможно достоверно установить этиологию АКТГ-зависимогогиперкортицизма, однако очень высокий уровень АКТГ (какправило, более 100 пг/мл) в сочетании с высоким уровнемкортизола крови и выраженной гипокалиемией могут позво-лить предположить АКТГ-эктопированный синдром. Снижениеуровня АКТГ менее 10 пг/мл (с большей точностью менее 5 пг/мл) свидетельствует об АКТГ-независимом ЭГ, что являетсяпоказанием для проведения МСКТ (мультиспиральная компью-терная томография) надпочечников.3. Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого ЭГ.Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого гиперкор-тицизма представляет собой наиболее сложный этап диагно-стического поиска. Несмотря на совершенствование методовсовременной визуализации, обнаружить АКТГ-секретирующееобразование не всегда представляется возможным, что значи-тельно усложняет выбор тактики лечения пациента и дальней-ший прогноз. Среди АКТГ-зависимых вариантов гиперкорти-цизма чаще всего устанавливается диагноз болезни Иценко-Кушинга (патологический очаг в гипофизе), однако около10–20% пациентов имеют АКТГ-эктопированный синдром [13].При лабораторном подтверждении ЭГ и уровне АКТГ в утрен-ние часы более или равном 10 пг/мл рекомендуется выполнитьмагнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга сконтрастированием при отсутствии визуализации без контраст-ного усиления. При наличии аденомы гипофиза размером 6 мми более устанавливается диагноз болезни Иценко-Кушинга.Однако в клинической практике выявление АКТГ-секретирующихаденом гипофиза зачастую представляет значительные трудно-сти, поскольку в 40% случаев визуализировать аденому по МРТне удается [14]. При этом именно локализация процесса явля-ется ключевым фактором, определяющим выбор дальнейшейтактики лечения. Кроме того, выявление микроаденомы (особен-но менее 5–6 мм) не всегда говорит о том, что найдена причиназаболевания, т.к. по данным популяционных исследований,инциденталомы гипофиза такого размера могут выявляться у10–20% здоровых людей [15]. Поэтому при отсутствии визуали-зации аденомы гипофиза или при размере аденомы менее 6 ммпоказано проведение дополнительных исследований (например,большой пробы с дексаметазоном 8 мг – БПД). Исследованиеосновано на допущении того, что аденома гипофиза может хотябы частично сохранять регуляторные механизмы, свойственныездоровой ткани гипофиза (подавление АКТГ и снижение уровня кортизола в ответ на введение больших доз ГКС), при этомэктопической опухоли данное свойство не характерно. Однакометод обладает невысокими чувствительностью (65–80%) испецифичностью (60–80%). Так, некоторые аденомы гипофизамогут приобретать полную автономию, при этом секреция АКТГне будет подавляться даже большими дозами ГКС [16, 17].При подозрении на АКТГ-эктопированный синдром топи-ческая диагностика опухоли представляет не менее труднуюзадачу, поскольку большая часть таких образований имееточень малые размеры и не визуализируется при применениистандартных методов исследования (ультразвуковое исследова-ние, компьютерная томография, МРТ). Изотопные исследования(позитронно-эмиссионная томография – ПЭТ и сцинтиграфия соктреотидом) значительно повышают вероятность выявленияобразования. Однако примерно у 12,5% пациентов источникэктопической продукции АКТГ остается невыявленным.Наиболее точным методом дифференциальной диагностикиАКТГ-зависимых форм гиперкортицизма является селективныйзабор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуля-ционного агента (чувствительность 88–100%, специфичность98–100%). После попадания катетера в нижние каменистыесинусы производится забор крови до введения кортиколибе-рина или десмопрессина и после введения стимуляционногоагента. Выявление градиента АКТГ между его уровнем в обоихили в одном из нижних каменистых синусов и его уровнемв периферической крови ≥2 до стимуляции и ≥3 после стимуляциибудет говорить о центральном гиперкортицизме. Исследованиепроводится в высокоспециализированном учреждении при отсут-ствии визуализации аденомы на МРТ, при размере аденомы гипо-физа менее 6 мм в сочетании с отрицательной БПД и/или уровнемАКТГ в вечернее время более 110 пг/мл, а также в случае неэффек-тивности первой операции на гипофизе, сомнительном диагнозе инедоступности гистологического материала для иммуногистохи-мического исследования. Несмотря на высокую чувствительностьи специфичность данного метода, исследование инвазивное идоступное только в специализированных учреждениях, что огра-ничивает его широкое применение.Таким образом, на сегодняшний день, несмотря на достиг-нутый значительный прогресс в совершенствовании визуали-зирующих методов диагностики, не существует единственного,достаточно точного метода, который позволил бы достоверноустановить локализацию опухоли [18–20].Клинический случайПриводим случай тяжелого гиперкортицизма у пациентки безверифицированной опухоли. Пациентка Н., 46 лет обратилась вэндокринологическое отделение в июне 2021 г. с жалобами наслабость в мышцах (преимущественно в нижних конечностях),затруднения при подъеме со стула, увеличение живота и лица,повышение артериального давления (АД) до 210/110 мм рт.ст.,появление множественных геморрагий на туловище, руках иногах, постоянную сухость во рту и жажду, уменьшение роста на14 см за последние 2 месяца, отсутствие менструаций в течение6 месяцев, выраженную общую слабость.Анамнез заболевания: пациентка считает себя больной с2019 г., когда стала отмечать слабость в мышцах, появлениедискомфорта и болей в позвоночнике, быструю утомляемость.За медицинской помощью не обращалась, т.к. связывала своесостояние с напряженной работой, сидячим образом жизни,нездоровым питанием. В 2020 г. – повышение АД до 220/100 мм рт.ст., появление слабости в мышцах (вплоть до невозмож-ности без опоры присесть на корточки), появление синяков натуловище, руках и ногах. В мае 2021 г. при обследовании в поли-клинике по месту жительства был впервые выявлен СД. В июне2021 г. с подозрением на ЭГ пациентка была госпитализированав эндокринологическое отделение.Перенесенные заболевания: ОРЗ, пневмония, АГ.Наследственность: у тети по линии матери СД 2 типа. Вредныепривычки: курение табака по 1 пачке в день в течение 20 лет.Объективно: при осмотре состояние средней степени тяжести,сознание ясное. Рост – 160 см, масса тела 75 кг, индекс массытела =29,3 кг/м2. Кожные покровы сухие, багрового оттенка, смножественными геморрагиями в области туловища, верхних инижних конечностей. Акне на коже лица, верхней части спины,груди. Багровые стрии на боковых поверхностях живота, вну-тренних поверхностях бедер. Подкожно-жировая клетчатка раз-вита избыточно в области живота, в области верхних и нижнихконечностей развита недостаточно (по кушингоидному типу).Гипотония, гипотрофия мышц. АД 132/93 мм рт.ст. частотасердечных сокращений 105 уд/мин. Выраженные рыхлые отекиголеней, стоп, периорбитальные отеки.Данные лабораторного обследования. Общий анализ крови:эритроциты 3,46х1012/л (4,0–5,50), гемоглобин 98 (120–165)г/л, лейкоциты 12,7 х109/л (4,0–9,0), тромбоциты 304х109/л(180–350), нейтрофилы 87,7% (40,0–74,0), лимфоциты7,30% (19,0–37,0), моноциты 0,70% (3,0–11,0), эозинофи-лы 5,3% (0,0–7,0), базофилы 0% (0,0–1,5), СОЭ 30 мм/час.Биохимический анализ крови: аланинаминотрансфераза (АЛТ)46 ед/л (0–40), аспартатаминотрансфераза (АСТ) 51 ед/л (0–35),холестерин 5,71 ммоль/л (2,2–5,7 ), креатинин 101 мкмоль/л(40–130), мочевина 7,3 ммоль/л (2,5–8,3), общий билирубин15,2 мкмоль/л (5,1–25,7), калий 1,8 ммоль/л (3,5–5,3), натрий144,5 ммоль/л (136–145).С целью лабораторного подтверждения эндогенной гипер-продукции кортизола была проведена МПД: кортизол утромпосле приема 1 мг дексаметазона накануне в 23:00 составил883 нмоль/л (до 50 нмоль/л). АКТГ – 68,3 нг/мл (0–46). БПД: допробы кортизол – 935,2 нмоль/л (101,2–535,7), после пробыкортизол – 998,6 нмоль/л (отсутствует снижение на 60% отисходного).Данные инструментального обследования. МРТ головногомозга с контрастированием: признаков объемного процессаголовного мозга не выявлено. Тенденция к формированию«пустого турецкого седла». Учитывая отсутствие визуализацииаденомы гипофиза по данным МРТ, с целью дальнейшего пои-ска очага гиперсекреции АКТГ была проведена компьютернаятомография (КТ) органов брюшной полости с контрастировани-ем: нодулярная гиперплазия правого надпочечника. КТ органовгрудной клетки: множественные компрессионные переломы телгрудных и поясничных позвонков со сроком давности.Диагноз: «АКТГ-эктопированный синдром. АКТГ-продуцирующее образование неуточненной локализации.Синдром гиперкортицизма».С целью ингибирования стероидогенеза пациентке был назна-чен кетоконазол в дозе 400 мг 3 раза в сутки, однако несмо-тря на получение большой дозы блокатора стероидогенеза,сохранялся высокий уровень кортизола крови (1105,2 нмоль/л),в динамике отмечалось увеличение уровня АКТГ до 152 нг/мл(0–46). Для коррекции гипокалиемии потребовались внутривен-ные инфузии калия хлорида с одновременным приемом внутрьспиронолактона в дозе 100 мг 3 раза в сутки. Учитывая тяжелое течение ЭГ и неэффективность медикамен-тозного лечения, в октябре 2021 г. пациентке была проведеналапароскопическая адреналэктомия справа. Гистологическоеисследование: гипертрофия коры надпочечника по типу свет-локлеточной аденомы.В апреле 2022 г. с целью дальнейшего поиска очага гиперсе-креции АКТГ пациентке была проведена ПЭТ/КТ: левый надпо-чечник утолщен до 16–17 мм. ПЭТ/КТ-признаков SSTR – пози-тивной опухоли не выявлено. Ввиду отсутствия эктопированногоочага по данным ПЭТ/КТ было принято решение пересмотретьдиагноз: «АКТГ-зависимый гиперкортицизм. Болезнь Иценко-Кушинга с аденоматозом надпочечников».При наблюдении за пациенткой в период с ноября 2021 г. помай 2022 г. отсутствовала положительная динамика, сохранялсявысокий уровень кортизола суточной мочи на фоне приемакетоконазола в максимальной дозе 400 мг 3 раза в сутки –669,3 нмоль/сут (11,8–485,6) от апреля 2022 г. В связи с этимбыло принято решение к кетоконазолу добавить бромокриптинв начальной дозе 1,25 мг/сут с последующим увеличением дозыдо 5 мг/сут, затем – до 10 мг/сут. На фоне комбинированно-го лечения большими дозами кетоконазола и бромокриптинаотмечалось нарастание уровня кортизола суточной мочи до1141,5 нмоль/сут (11,8–485,6). Пациентка отмечала ухудшениеобщего состояния, нарастание одышки, отеков нижних конеч-ностей, неконтролируемое течение АГ, выраженную слабость(вплоть до невозможности вставать с постели и самостоятельнопередвигаться). В биохимическом анализе крови обращало насебя внимание повышение уровня креатинина до 242 мкмоль/л(скорость клубочковой фильтрации – СКФ по CKD-EPI 20 мл/мин/1,73 м2), АЛТ 494 Ед/л (0,0–50,0), АСТ 207 Ед/л (0,0–50,0).В связи с развитием острого повреждения печени и почек былопринято решение отменить кетоконазол и бромокриптин.В июле 2022 г. пациентка была госпитализирована в эндо-кринологическое отделение для решения вопроса о проведе-нии повторной адреналэктомии. В связи с тяжелым течениемАКТГ-зависимого ЭГ, а также невозможностью назначенияблокаторов стероидогенеза и агонистов дофамина вследствиеразвития острого повреждения печени и почек, в августе 2022 г.проведена адреналэктомия левого надпочечника по жизненнымпоказаниям. Гистологическое исследование: светлоклеточнаяаденома.Диагноз при выписке: «Первичная надпочечниковая недо-статочность, послеоперационная (адреналэктомия справаоктябрь 2021 г., адреналэктомия слева август 2022 г.) по поводуАКТГ-зависимого гиперкортицизма тяжелой степени, компен-сированная. Синдром «пустого турецкого седла» по даннымМРТ. Вторичный СД. Целевой уровень гликированного гемо-глобина менее 7,5%. Вторичный остеопороз тяжелой степени.Патологические переломы ребер, позвоночника. АГ 3-я стадия.Частично контролируемая АГ. Риск 4. Хроническая сердечнаянедостаточность 2а функционального класса. Нефропатия сме-шанного генеза (гипертоническая, диабетическая). Хроническаяболезнь почек С3а А3 (СКФ по CKD-EPI 50 мл/мин/1,73 м2).Дислипидемия. Киста печени. Холестероз желчного пузыря.Миома матки. Киста левого яичника».Послеоперационный период протекал без осложнений.Назначена заместительная терапия ГКС и минералокортикои-дами (гидрокортизон 20 мг утром, 15 мг днем, 10 мг вечером;флудрокортизон 0,05 мг утром).При наблюдении за пациенткой в динамике отмечалось улуч-шение показателей: повышение СКФ до 50 мл/мин/1,73 м2, нормализация печеночных трансаминаз: АЛТ – 14 Ед/л, АСТ –15 Ед/л, калия – 4,8 ммоль/л, стабилизация АД, улучшениепоказателей углеводного обмена (гликированный гемоглобин –4,8%) при отсутствии приема сахароснижающих препаратов,что подтверждает вторичный характер СД.Через 4 месяца после проведенного оперативного леченияпациентка сообщала о значительном улучшении общего состо-яния: уменьшение мышечной слабости, уменьшение геморраги-ческого синдрома, восстановление менструаций, исчезновениеотеков нижних конечностей, появление сил в руках и ногах(пациентка может самостоятельно вставать и передвигаться).ЗаключениеНа примере клинического случая продемонстрированы труд-ности дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых формЭГ, что усложняет выбор тактики лечения в отношении пациен-тов без визуализируемого очага. Проблемы топической диагно-стики АКТГ-секретирующих опухолей могут быть обусловленыотсутствием патогномоничных признаков образования, егомалым размером, при этом тяжесть заболевания может некоррелировать с размером опухоли [4]. В нашем случае тяже-лое течение гиперкортицизма при отсутствии источника АКТГ-секреции, несмотря на тщательный диагностический поиск,а также невозможность консервативной терапии ввиду развитияострого повреждения печени и почек, явились основанием дляпроведения лапароскопической двусторонней адреналэктомии.