Роль ТТГ-сигналинга в онкогенезе

В контексте эволюционной генетики и иерархической оси регуляции органов-мишеней гипофизарных гор-монов в обзоре рассмотрены современные представления о строении рецептора тиреотропного гормона(ТТГ), его функциях в различных органах и тканях, механизмах стимулирующего действия ТТГ на синтезтиреоидных гормонов, влиянии ТТГ-сигналинга на процессы пролиферации и дифференцировки клеток.ТТГ и связанный с ним рецептор (ТТГР) имеют решающее значение для пролиферации тироцитов и осу-ществления их функциональной активности. Кроме того, по современным представлениям, комплекс ТТГ/TТГР считается важным модулятором онкогенеза и прогрессирования опухолей. Взаимодействие рецепто-ра, связанного с G-белком (GPCR), и лиганда запускает целый ряд сигнальных каскадов, непосредственноучаствующих в пролиферации и выживании клеток не только в нормальных тканях, но и в патологическиизмененных экстра-тиреоидных органах и щитовидной железе (ЩЖ). Также рассмотрена связь гипо- и ги-пертиреодных состояний с риском инициации и промоции опухолей различной локализации, типы влияниягормонов ЩЖ на клеточный метаболизм. Помимо наиболее изученной роли – регуляции основного обмена,важнейшей функцией Т3 и Т4 является управление миграцией и дифференцировкой клеток посредствомреализации как геномных, так и негеномных эффектов, что играет ключевую роль в процессе онтогенеза,а также должно учитываться при изучении механизмов опухолевого роста. Для большинства исследова-ний как in vivo, так и в человеческой популяции прослеживается взаимосвязь гипотиреоза со снижениемчастоты развития ряда онкологических заболеваний и скорости роста опухолей. Некоторые публикациисвидетельствуют о меньшем вовлечении лимфатических узлов, большей частоте локализованных форм,более низкой смертности у онкологических пациентов с гипотиреозом, в то время как в других работахпродемонстрирована положительная корреляция гипертиреоза и риска развития, размера первичнойопухоли, регионарного метастазирования рака, низкой выживаемости онкологических больных. Однакоособенности дизайна исследований, нередкий недоучет возраста, пола, молекулярного подтипа опухоли,этнической принадлежности пациентов, региона проживания, йодной обеспеченности, степени угнетенияфункции ЩЖ на фоне проводимого противоопухолевого лечения являются крайне важными для анализафакторами в каждом отдельном клиническом случае ввиду неоднозначности влияния тиреоидных гормо-нов на скорость опухолевой прогрессии при различных типах неоплазий. Важно отметить, что при всейнеобходимости непосредственного мониторинга функции ЩЖ, включающего определение свободного Т4и ТТГ, судить о тиреоидном статусе пациента на этом основании можно не в полной мере. Имеет значениепрофиль плазменных связывающих белков, тканевый метаболизм, рецепторный профиль, прямое влияниетиролиберина и ТТГ на ткани, наличие, концентрация и вариант действия антител к рецепторам гормоновтиреоидной оси, что делает актуальными дальнейшие научные изыскания в этом направлении. При подготовке обзора был проведен анализ 106 публикаций из информационных баз биомедицинской литературыScopus, PubMed, Web of Science, в обзор включено 72 публикации.
Ключевые слова: ТТГ, ТТГ-рецептор, онкогенез, канцерогенез, гипертиреоз, гипотиреоз, ТТГ-сигналинг,CREB, тиреоидная дисфункция, рак щитовидной железыКонфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

The review considers the current knowledge about the structure of the thyroid-stimulating hormone (TSH) receptor, itsfunctions in various organs and tissues, the mechanisms of stimulating action of TSH on the synthesis of thyroid hormones,and the influence of TSH signaling on cell proliferation and differentiation in the context of evolutionary genetics and thehierarchical target organ regulation of pituitary hormones. Thyroid-stimulating hormone and its associated receptor (TSHR)are crucial for proliferation of thyrocytes and realization of their functional activity. In addition, according to modern ideas,the TSH/TSHR complex is considered an important modulator of oncogenesis and tumor progression. The interaction ofthe G-protein-coupled receptor (GPCR) and the ligand initiates a number of signaling cascades directly involved in cellproliferation and survival not only in normal tissues, but also in pathologically altered extra-thyroid organs and the thyroidgland. The relationship of hypo- and hyperthyroid states with the risk of promotion of tumors of various localization, thetypes of thyroid hormone influence on cellular metabolism are also considered. In addition to the most studied role –regulation of basal metabolism, the most important function of T3 and T4 is to control cell migration and differentiation viaboth genomic and non-genomic effects, which plays a key role in the process of ontogenesis and should be investigatedas a tumor growth mechanism. Most studies, both in vivo and in humans, observe the association of hypothyroidism withdecreased cancer incidence and tumor growth rate. Some publications demonstrate a smaller proportion of lymph nodeinvolvement, a higher rate of localized forms, lower mortality in cancer patients with hypothyroidism, while other studiesshow a correlation between hyperthyroidism and increased cancer risk, larger primary tumors, regional metastasis,and decreased survival of cancer patients. However, the study design features, lack of data on the age, gender, tumormolecular subtype, ethnicity, region of residence, iodine availability, grade of thyroid function suppression after theanticancer treatment are extremely important for each clinical case due to the ambiguity of the thyroid hormone effect ontumor progression in various cancers. It is important to note that although direct monitoring of thyroid function, includingfree T4 and TTH, is necessary, it is not sufficient to assess the thyroid status of a patient. The profile of plasma bindingproteins, tissue metabolism, receptor profile, the direct effect of thyrotropin releasing factor and TSH on tissues, thepresence, concentration, and type of the thyroid stimulating hormone receptor autoantibodies are important, and furtherscientific research is required in this direction. In this review, 106 publications from the Scopus, PubMed, Web of Sciencebiomedical literature databases were analyzed, and 72 publications were included.
Keywords: TSH, TSH receptor, oncogenesis, carcinogenesis, hyperthyroidism, hypothyroidism, TSH-signaling,CREB, thyroid dysfunction, thyroid cancerConflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.Funding. There was no funding for this study

Введение. В последние годы отмечается нарастающий интерес онко-логов, занимающихся изучением закономерностей опухоле-вого роста, к тиреотропному гормону (ТТГ) и его мембранномурецептору (ТТГР). С одной стороны, это связано с сопряжениемфункции ключевых регуляторных систем многоклеточных орга-низмов: эндокринной, иммунной и нервной [1, 2], и рассмо-трением онкогенеза с позиций эволюционной изменчивостии адаптации вида [3], а, с другой, обусловлено появлениемпубликаций, прослеживающих связь между ТТГ-зависимойфункцией щитовидной железы (ЩЖ) с риском возникновенияи особенностями течения злокачественных опухолей экстра-тиреоидной локализации [4–7]. Описательные исследованияпо этому вопросу носят противоречивый характер, что можнообъяснить отсутствием учета внешних, популяционных и инди-видуальных факторов, в т.ч. возраста и пола лиц, включенных висследование. Доминирование одностороннего восприятия кли-ницистами ТТГ только как пептидного фактора аденогипофиза,регулирующего синтез и секрецию тиреоидных гормонов (ТГ),по-видимому, служит одной из основных причин недооценки егосамостоятельной роли в других биологических процессах: диф-ференцировке и функции клеток иммунной и нервной систем,фибробластов, адипоцитов и др. Однако, с позиций эволюци-онной генетики, как экстратиреоидные функции гипофизарногоТТГ, так и экстрагипофизарная продукция ТТГ с последующимпаракринным действием становятся очевидными.Способность захватывать йод и встраивать его в органическиемолекулы отмечена у растений, беспозвоночных и позвоноч-ных животных. По мере усложнения строения живых системи возникновения потребности более тонкого дистанционногорегулирования сопряженных процессов, обеспечивающих выжи-вание, появилась необходимость формирования оси «тироли-берин-ТТГ-тиреоидные гормоны-внутриклеточные сигнальныемолекулы в периферических тканях» с механизмами отрица-тельной обратной связи и тонкой подстройки системы [1, 2].Непосредственную чувствительность экстратиреоидных тканейк ТТГ возможно предположить, анализируя филогенетическиесроки появления данного гормона и ЩЖ [8].Особенности строения и регуляциивзаимодействия ТТГР с лигандомСведения о молекулярно-биологических («омиксных») осо-бенностях регуляции синтеза и секреции гипофизарного ТТГпостоянно пополняются. Именно от уровня свободного тирок-сина (Т4) в сыворотке крови зависит осуществление механизмаотрицательной обратной связи как на уровне гипоталамуса, таки гипофиза. В специализированных астроцитах, выстилающихдно третьего желудочка, под действием дейодиназы 2 типапроисходит превращение Т4 в трийодтиронин (Т3) с последу-ющим транспортом в нейроны паравентрикулярных ядер гипо-таламуса, ответственных за продукцию ТТГ-рилизинг-фактора(тиролиберина), тонически стимулирующего экспрессию генаβ-субъединицы ТТГ по фосфоинозитольному пути передачисигнала, а также депонирование и секрецию ТТГ [9]. Причемтиролиберин обеспечивает также N-гликозилирование обеихсубъединиц ТТГ, что необходимо для приобретения активнойконформации [8] и предотвращения быстрого клиренса изсистемного кровотока. Итальянскими исследователями отме-чено повышение биоактивности молекулы ТТГ у пациентов срезистентностью к ТГ [10].Негликозилированный ТТГ не способен связывать собствен-ные рецепторы [11]. Дегликозилированные по N-концевомуучастку молекулы ТТГ выступают в качестве конкурентных анта-гонистов N-гликозилированных молекул гормона и антител, стимулирующих его рецептор (ТТГР). Состав олигосахариднойчасти молекулы ТТГ также определяет его биологическую актив-ность: уменьшение доли фукозы и увеличение содержаниясиаловых кислот может клинически реализовываться во вто-ричный гипотиреоз [12].Домен повторов богатыхТ3 подавляет экспрессию ТТГ-рилизинг фактора за счетлейцином / Leucine-richrepeat domainсвязывания с TR-β2 рецепторами. Отрицательная обратнаясвязь, реализуемая на уровне гипоталамуса, помимо дейоди-назы 2 типа, может модулироваться катехоламинами, лепти-ном, нейропептидом Y, меланоцитстимулирующим гормоном,соматостатином, интерлейкином-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6, факторомнекроза опухолей α (ФНО-α), что отражает многоуровневыйCysпринцип сопряжения регуляторных систем организма и мно-гофункциональность гормонов, цитокинов и нейропептидовШарнирная область /CysHinge region[13]. Продукция тиролиберина обнаружена и в других отделахголовного и спинного мозга, а также С-клетках ЩЖ, миокарде,простате и яичках, что указывает и на дополнительные функцииI II данного белка [8]. На примере лабораторных крыс показанТрансмембранный доментиролиберин-зависимый эффект ангиотензина II / Transmembrane domainна экспрес-сию предсердного натрийуретического пептида, коллагена Iи III типов, TGF-β. Установлено, что подавление экспрессиитиролиберина в кардиомиоцитах предотвращает гипертрофиюи фиброз левого желудочка под действием ангиотензина II[14]. Трансгенные мыши с гиперэкспрессией тиролиберинадемонстрировали усиление аппетита, жажду, меньшую массутела, повышенное артериальное давление, частоту сердечныхсокращений и двигательную активность [15]. Для ТТГ-рилизингфактора и сходных по строению пептидов установлены кардио-протективный, нейропротективный, антивозрастной эффекты,а также положительное влияние на фертильность [16].ТТГ с биохимических позиций представляет собой глико-протеин, состоящий из двух субъединиц: α – общая для лютеинизирующего, фолликулостимулирующего и хорионическогогонадотропного гормонов, и β, обеспечивающая связывание сТТГР. Секреция гипофизарного ТТГ в кровь носит пульсирую-щий (каждые 1–2 часа) и циркадный характер с достижениеммаксимума в ночные часы. Концентрация свободного Т4 в кровиN-конец /является основным фактором, непосредственно подстраиваю-N-terminusщим поступление ТТГ в системный кровоток по принципу отри-цательной обратной связи. При этом его действие в тиротрофахреализуется как за счет дейодинизации, так и прямого угнетенияТТГ / TSHэкспрессии гена β-субъединицы ТТГ. Подавление секреции ТТГописано для соматостатина, кортизола, дофамина, ФНО-α,ИЛ-1β и ИЛ-6. Потенцирующий эффект при взаимодействии ТТГсо своим рецептором оказывают инсулиноподобные факторыроста (ИФР), в первую очередь – ИФР-1 [17]. Повышение кон-центрации ТТГ, помимо первичного гипотиреоза, наблюдаетсяпри синдроме резистентности к ТТГ или ТГ на фоне реконв-лесценции IIIIVпосле тяжелых V VI VIIзаболеваний, недостаточности йода,Мембрана / Membraneтиротропиноме, хронической надпочечниковой недостаточности,некоторых психических заболеваниях, например биполярныхрасстройствах [13].Помимо ТТГ, стимулирующее действие на ТТГР установле-но для белка, состоящего из двух гликопротеиновых субъ-единиц: GPA2 и GPB5, обладающих 26 и 43% гомологией сC-конец / C-terminusβ-субъединицей ТТГ [18]. Данная молекула впервые выделенаG-белки / G-proteinsсевероамериканскими исследователями и названа тиростиму-лином [19], однако ее биологическое значение до сих пор неустановлено. Тиростимулин обнаружен в сетчатке глаза, костнойткани, женских и мужских гонадах, где, по-видимому, играетпаракринную роль [20–22].Широко известен факт, что в условиях аутоиммуннизацииактивировать ТТГР могут стимулирующие антитела, в связи счем повышается риск дифференцированного рака ЩЖ и эндокринной офтальмопатии. Однако другие негативные эффектыТТГ-рецептор / TSHR длительной активации ТТГР только начинают привлекать вни-мание исследователей [17].ТТГР в ЩЖ локализуется на базолатеральной мембране фол-ликулярных клеток. Его активация приводит как к стимуляциипролиферации, так к дифференцировке фолликулярных клеток.Молекулярным признаком последней является повышение экс-Цитоплазма /CytoplasmicGasGaqпрессии натрий-йодидного транспортера, тиреоидной перокси-дазы, тиреоглобулина и др. [23]. Взаимодействие лиганд-ТТГР ивызываемый каскад реакций схематично отражены на рис. 1, 2.Аденилатциклаза /Adenylate CyclaseТТГ-сигналинг и проонкогенные каскадыФункционирование лиганд-рецепторного комплекса ТТГ-ТТГРявляется необходимым условием внутриутробного развитияPDK 1ИнгибирующиецАМФ /субъединицы / InhibitoryЩЖ [24]. ТТГР по структуре сходен с рецепторами гонадотро-cAMPsubunitsp-T308пинов и относится к суперсемейству рецепторов, сопряженныхс G-белком (GPCR). Характерной особенностью GPCR являетсяAKTтрансмембранный домен, включающий 7 гидрофобных спи-рализованных участков, соединенных тремя внеклеточными иCatalytieCatalytieИнактивированнаяфосфокиназа А /Inactivated PKAАктивированнаяфофокиназа А /тремя цитоплазматическими гидрофильными петлями, а такжеmTORActivated PKAналичие N-концевого внеклеточного и С-концевого цитоплаз-матического доменов [5, 13, 25–27]. Стимулирующий эффектКатализирующиесубъединицы / CatalytieТТГ на синтез ТГ реализуется посредством связывания гормонаsubunitsCREBс экстрацеллюлярным доменом ТТГР, что дестабилизирует неактивную конформацию молекулы и запускает цепочку «мно-ТТГ или стимулирующиеантитела / anti-TSHR abгоканальной» (авт.) передачи сигнала [17]. Подобная особен-ность обусловлена значительным числом активных конфор-Экстрацеллюлярныйматрикс / Extra-cellularмаций рецептора, что обеспечивает взаимодействие с тем илиДиацилглицерол /иным типом гетеротримерных G-белков (Gs, Gi/o, Gq/11) или сDAGрегуляторными белками β-аррестинами [28–34]. ПосредствомGs-белков активированный ТТГР передает сигнал аденилатци-PLCклазе, запуская цАМФ-зависимый каскад реакций; в то времякак активация Gq/11 стимулирует фосфоинозитол-зависимуюIp3фосфолипазу С, Са-зависимые сигнальные каскады и протеин-Повреждение эндоплазмати-киназу С, что приводит в т.ч. к последующему усилению синтезаческого ретикулума /P13K PKCТГ и делению клеток [26].ER stressСреди белков, идентифицированных как потенциальныесубстраты протеинкиназы А, отвечающих на прямое фосфо-NFkBRaf Ca2+рилирование цАМФ, выделяют фактор транскрипции CREB(cyclic AMP-response element-binding protein 1). Активации CREBкаскадно включает экспрессию многих генов, усиливающихмитогенные эффекты. Потенциальные сайты связывания сMEK 1/2комплексом цАМФ-CREB обнаружены более чем у 4000 генов.Регуляция активности CREB осуществляется путем фосфори-лирования того или иного аминокислотного остатка и/или фор-ERK 1/2мирования комплекса со специализированным связывающимбелком. Данная вариабельность зависит от внешних условий иElk 1определяет спектр дальнейших путей передачи сигнала в клетке.В физиологических условиях CREB экспрессируется в клетках, содержащих ядро. Значительная роль гиперэкспрессии CREBдоказана при многих типах эпителиальных и мезенхимальныхопухолей: раке молочных желез, яичников, легких, пищевода,желудка, поджелудочной железы, печени, почек, простаты,меланоме, опухолях центральной нервной системы, острыхлейкозах, лимфоме Ходжкина. Четко прослежена корреляцияс общей и безрецидивной выживаемостью больных, эффектив-ностью применяемого лекарственного лечения [35]. Однако вразличных гистологических типах неоплазий, в т.ч. в пределаходной локализации, связь носит разнонаправленный характер.Основные CREB-опосредованные патогенетические механизмыстимуляции опухолевого роста отражены в табл. 1. Необходимоподчеркнуть, что в условиях гипоксии, характерной для опухо-левого микроокружения, CREB находится в активированноми гиперфосфорилированном состоянии, что обусловливаетмногократное усиление передачи сигнала [35].Посредством β-аррестинов осуществляется ТТГР-зависимыйконтроль эндоцитоза лиганд-рецепторных комплексов, фосфои-нозитольного и MAPK-каскада, непосредственно участвующих впролиферации и выживании клетки. Данный «многоканальный»механизм передачи сигнала высоко консервативен у позво-ночных животных [17]. В целом, группа белков-аррестиноввыполняет функцию временнóго и пространственного контроляпередачи сигнала. В последние несколько лет описана новаягруппа α-аррестинов, у которых обнаружена противоопухолеваяактивность за счет подавления GPCR-сигналинга [36]. АррестинARRDC3 продемонстрировал способность ингибировать in vivoинвазию и метастазирование тройного негативного рака молоч-ных желез [37].Фосфоинозитолкиназа (PI3K) располагается ниже на путисигнальной трансдукции от рецепторов многих факторов роста ицитокинов, в т.ч. ТТГР. Косвенные доказательства роли PI3K прираке ЩЖ получены in vitro в результате применения ингибитораAkt (KP372-1), который подавляет пролиферацию и индуциру-ет апоптоз в клетках данной неоплазии [38]. Активирующиемутации Akt или инактивирующие PTEN (вышестоящий этаппередачи сигнала) часто ассоциируются с раком ЩЖ. При тире-оидных карциномах обнаружены следующие причины снижения активности или подавления экспрессии PTEN: потеря, редукцияили несоответствующая субклеточная компартментализация.Высказано предположение, что подавление экспрессии PTENучаствует в канцерогенезе высоко злокачественных форм илипоздних стадий рака ЩЖ, а введение PTEN в клеточные линиивызывает остановку в G1-фазе и апоптоз в наиболее недиффе-ренцированных линиях опухоли. Более того, в 2005 г. итальян-скими исследователями высказано предположение, что PI3K/Akt-путь активируется в опухолях ЩЖ онкопротеинами RET,которые ассоциируются с RAI (ShcC/N-Shc) и GAB 1 [39]. Крометого, PI3K участвует в опосредованном инсулином или IGF-1взаимодействии с ТТГ в реакциях синтеза ДНК в тироцитах [40].Особенности экспрессии ТТГР в нормальныхи опухолевых тканяхМногочисленные исследования показали присутствие рецеп-тора ТТГР в различных тканях (табл. 2) [40].На примере периорбитальной жировой ткани продемонстри-рована роль ТТГР в дифференцировке фибробластов, в коже – врегуляции жизненного цикла волосяного фолликула и диффе-ренцировке клеток эпидермиса. Во многих системах органов,в первую очередь гонадах, предполагается роль ТТГ-ТТГР каксезонного регулятора дифференцировки и функции. Посредствомрецептора ТТГ принимает участие в регуляции иммунных реак-ций: участвует в обновлении, поддержании и дифференцировкемезенхимальных стволовых клеток костного мозга, стимулируетпродукцию ФНО-α гемопоэтическими клетками костного мозга,развитие Т-клеток в тимусе, пролиферацию NK, дендритных кле-ток, Т- и В-лимфоцитов. Под действием ТТГ дендритные клеткиувеличивают фагоцитарную активность и продукцию провоспа-лительных цитокинов. Кроме того, активация ТТГР приводит кстимуляции неоангиогенеза и пролиферации гладкомышечныхклеток сосудов [40, 41]. Широкая экспрессия ТТГР в тканях сви-детельствует о гораздо большем числе функций ТТГ, нежеликонтроль выработки ТГ [42].Значительное число исследований продемонстрировало,что экспрессия ТТГР поддерживается в опухолевых клетках при дифференцированном раке ЩЖ, а его активация играетпроонкогенную роль. На мышиных моделях показано, что ТТГ,действуя через свой рецептор, стимулирует рост опухоли. Крометого, получены данные, что активация ТТГР в опухолях ЩЖиндуцирует синтез фактора роста эндотелия сосудов, геном-ную нестабильность, способствует инвазии и уклонению отиммунного надзора [40].Ряд исследований показали экспрессию и функциональ-ную роль ТТГР при опухолях экстратиреоидной локализации:меланоме, глиоме/глиобластоме, раке легких, молочных желез,яичников и печени [6, 43, 44]. Так, недавнее исследование Z.Wu и соавт. (2022) выявило, что полученные из моноцитовдендритные клетки (moDCs) интенсивно экспрессировалиα- и β-субъединицы ТТГ и являлись основным его источни-ком в опухолевом микроокружении. ТТГ, высвобождаемыйmoDCs, способствует пролиферации и инвазии опухолей свысокой экспрессией ТТГР, например при раке ЩЖ и глиоме.ТТГ также индуцировал экспрессию PD-L1 через путь ТТГР-аденилатциклаза-протеинкиназа А-JNK-c-JUN. Антагонисты ТТГРпрепятствовали уклонению от противоопухолевого иммунитетаблагодаря ингибированию экспрессии PD-L1 в опухолевых имиелоидных клетках и усилению активации T-эффекторов.В клеточных линиях с низкой экспрессией ТТГР: рак молоч-ных желез (MCF 7), меланома (B16-F10), подобной картины ненаблюдалось [44].Несмотря на кажущееся противоречие, очевидны результатыисследований, указывающих на важную роль ТТГР в поддержа-нии дифференцированного фенотипа клеток рака ЩЖ. Местноеили отдаленное прогрессирование, дедифференцировка клетокопухоли сопровождается снижением экспрессии ТТГР [40].Роль ТГ и дейодиназ в опухолевом процессеВажной и наиболее очевидной составляющей ТТГ-сигналингаслужат ТГ: 3,5,3′,5′-тетрайод-L-тиронин (тироксин, или Т4) и3,5,3′-трийод-L-тиронин (трийодтиронин, или Т3). Т4 факти-чески является прогормоном, превращающимся в Т3 под дей-ствием дейодиназ (DIO). Дейодинирование является первымэтапом в процессе активации/инактивации гормонов ЩЖ ивключает удаление одного атома йода из внешнего тирозиль-ного кольца T4 с образованием T3. DIO1 и DIO2 катализируютдейодинирование внешнего кольца Т4 и его превращение в Т3.DIO3 катализирует деиодинирование внутреннего кольца T4,что приводит к образованию неактивного реверсированногоТ3 (рT3) [45]. DIO3 можно рассматривать в качестве основно-го физиологического инактиватора Т4, защищающего клет-ку от избыточных или «гомеостатически нецелесообразных»эффектов Т3. Становится очевидной адаптационное значениеповышенных значений рT3 во время голодания, у пациентовотделений интенсивной терапии, а также в условиях внутриу-тробной гипоксии [46, 47].Бóльшая часть циркулирующего Т3 образуется в результатедейодинирования Т4 посредством DIO1, которая и находится восновном в ЩЖ. DIO2 в свою очередь отвечает за локальнуювыработку Т3 внутри клеток, и присутствие этого ферментаобнаружено в таких органах, как гипофиз и гипоталамус, улит-ка, бурая жировая ткань, кости, мышцы, сердце и центральнаянервная система [45, 48]. Уровень DIO2 повышается у пациентовс гипотиреозом и понижается у пациентов с гипертиреозом. Этоспособствует поддержанию концентрации Т3 не только в плазме,но и на тканевом уровне [48]. DIO являются продуктами различных генов и по структурепредставляют собой димерные интегральные мембранные белкимассой около 60 кДа с трансмембранным доменом, включа-ющим первые 30–40 аминокислот. В активном центре рас-полагается модифицированная аминокислота селеноцистеин(SeCys), которая и придает каталитическую активность. Прифизиологическом рН SeCys ионизируется и действует как донорэлектронов, непосредственно делая возможной реакцию деио-динирования. Все три фермента различаются по локализациив клетке: DIO1 и DIO3 находятся на плазматической мембране,тогда как DIO2 находится в эндоплазматическом ретикулумев непосредственной близости к ядру. Каталитические глобу-лярные домены DIO1 и DIO2 обращены к цитозолю, тогда какмолекулы DIO3, включая каталитический домен, в основномвыступают во внеклеточное пространство. DIO3 быстро про-никает в клетки через везикулы эндосом и рециркулируетсяобратно на поверхность клетки. Клеточное расположение трехдейодиназ функционально связано с их ролью в поддержанииравновесия с плазменным компартментом. Присутствие DIO1 вплазматической мембране связано с его ролью в поддержаниибаланса с уровнем T3 в плазме, тогда как DIO2-опосредованнаяактивация ТГ в основном завершается в ядерном компартменте.Несмотря на то что каталитический домен DIO3 находится навнешней стороне плазматической мембраны, он также былобнаружен в эндосомах, что позволяет предположить, что DIO3функционирует через эндосомно-опосредованный механизм.Было выдвинуто предположение, что реакция, катализируемаяDIO3, может происходить внутри везикул эндосом, посредствомкоторых активно транспортируются ТГ [49, 50].Помимо наиболее изученной роли – регуляции основногообмена, важнейшей функцией Т3 является управление мигра-цией и дифференцировкой клеток, что играет ключевую рольв процессе онтогенеза и должно учитываться при изучениимеханизмов опухолевого роста. Доказано, что Т3/Т4 и TSHRиграют крайне важную роль в предгравидарном и гравидар-ном ремоделировании эндометрия [51]. Кроме того, Т3 и Т4необходимы уже на самых ранних этапах развития эмбрионакак для общего увеличения массы, так и запуска отдельныхдифференцировочных процессов. «Ростовое и дифференциро-вочное значение ЩЖ» как у растений, так и животных, подробноотражено в монографии представителя выдающейся советскойшколы экспериментальной эндокринологии профессора Н.Б.Медведевой (1946) [52]. Особую роль Т4 и Т3 приобретаютдля формирования центральной нервной системы человекаи его когнитивного потенциала. Помимо этого ТГ способству-ют терминальной дифференцировке тканей и модифицируютэффекты глюкокортикостероидов, что важно для интрана-тальной адаптации плода и ранней неонатальной адаптацииноворожденного [53].В контексте изучения онкогенеза с позиций эволюции видаособое звучание приобретает значение ТГ в метаморфозе амфи-бий, впервые показанное J.P. Gudernatch (1912) [54]. Биосинтези регуляция внутриклеточной концентрации свободных Т4 иТ3 являются основными лимитирующими факторами сроковметаморфоза. Низкие уровни свободных Т4 и Т3 приводят к уве-личению доли свободных сайтов связывания с ДНК, что ведет кподавлению экспрессии генов, задействованных в метаморфозеорганов и их систем [55].Важным аспектом изучения является система белков плазмы,связывающая Т4 и Т3. Помимо Т4-связывающего глобулина(ТСГ), Т4-связывающего преальбумина (ТСПА) и альбумина, свойство связывать и регулировать тканевое поступление ТГобнаружено у аполипопротеинов (апоА-I, апоА-П, anoA-IV, апоВ-100, апоС-1, апоС-П, апоС-П1, апоЕ) и нормальных иммуногло-булинов плазмы (IgM, IgYj и IgA) [56]. Кроме транспортной ибуферной функций, широкий спектр белков плазмы, связыва-ющих ТГ, обусловливает тропизм поступления Т4 и Т3 в те илииные ткани или клетки. Так, система мононуклеарных фагоцитовинернализирует комплекс Т4-ТСГ, гепатоциты транслоцируютчерез плазматическую мембрану Т3-ТСПА и Т4-ТСПА, фибро-бласты активно используют Т4 под действием апоА-I, плацентаинтенсивно связывает Т3 в присутствии IgM [56].Т3 действует как основной гормон, опосредующий мета-болическую активность посредством образования комплек-сов с различными типами рецепторов (ТР). В соответствии сноменклатурой, выделяют несколько типов рецепторов, раз-личающихся расположением и функцией. Наиболее вероятно,что именно тип лиганд-рецепторного взаимодействия опре-деляет непосредственный фенотипический эффект в клетке.Экспрессионный профиль рецепторов в том или ином органе,или опухоли является молекулярной основой стимулирующегоили ингибирующего влияния ТГ. Помимо «классических» геном-ных эффектов не менее большое значение имеют негеномныеэффекты Т3 и, возможно, его метаболитов, которые обеспе-чиваются цитоплазматическими и мембранными рецепторами.Классификация F. Flamant и соавт. (2017) типов действия ТГприведена в табл. 3 [57].Внеядерные сигнальные пути гормонов ЩЖ задействуюткак Т3, Т4 и их метаболиты. Мембраноопосредованный сигна-линг запускает модификацию внутриклеточной концентрациивторичных мессенджеров, в т.ч. ионов кальция. Важным сай-том для связывания ТГ на плазматической мембране являетсяинтегрин avβ3. Он включает в себя два субсайта: (i) S1, которыйсвязывает T3, и (ii) S2, который может связывать как T3, так иT4. Связывание T3 с S1 запускает PI3K-путь, а с S2 – активациюMAPK/ERK1/2-пути сигнальной трансдукции, что в свою очередьстимулирует пролиферацию клеток и является благоприятнымфоном онкогенеза. Примечательно, что злокачественные клеткихарактеризуются повышением экспрессии интегрина avβ3 [58].ТГ способны инициировать и промотировать опухолевый ростпосредством стимуляции пролиферации ангиогенеза, уклоненияот апоптоза, стимуляции инвазии и метастазирования, в т.ч. засчет уменьшения контактного торможения, изменения профи-ля экспрессии ферментов, участвующих в метаболизме, чтоспособствует реализации эффекта Варбурга [59]. Важнейшимсвойством Т3 и Т4 является способность инициировать рекру-тирование и дифференцировку мезенхимальных стволовыхклеток стромы опухолей через интегрин αvβ3 [60].В других условиях может быть реализован антионкогенныйэффект гормонов ЩЖ за счет поддержания стабильностигенома, подавления пролиферации, миграции и метастази-рования, поддержания аэробного метаболизма, стимуляцииапоптоза [61]. Кроме того, еще одним свойством ТГ, которое вполной мере задействовано в онкогенезе, является способностьмодулировать иммунный ответ за счет изменения активностидендритных клеток, Treg, моноцитов, макрофагов, регуляциипродукции свободных радикалов, NLRP3 инфламмасом и PD-1/PDL-1 взаимодействия [4, 62–65].Концентрация свободных Т3 и Т4, профиль транспортныхбелков плазмы, биодоступность для того или иного органа/типаклеток, рецепторный профиль клеток, определяемый уровнемдифференцировки, внутриклеточный метаболизм – основныефакторы, влияющие на спектр событий, развивающихся поддействием ТГ.В связи с вышеизложенным, особый клинический интереспредставляет связь гипо- и гипертиреодных состояний с рискоминициации и промоции опухолей различной локализации игистогенеза. В большинстве исследований in vivo прослежива-ется корреляция гипотиреоза со снижением частоты развитияонкологических заболеваний и скорости роста опухоли. Даннаядинамика характерна для рака молочных желез, предстательнойжелезы, легких, гепатоцеллюлярной карциномы [4, 5, 66]. Крометого, на мышиных моделях выявлено, что при раке молочныхжелез снижение концентрации ТГ обусловливает уменьше-ние размеров опухоли и в ряде случаев приводит к ремиссии.Согласно мета-анализу S. Chen и соавт. (2021), сходные резуль-таты получены у человека [67]. Другая группа исследователей выяснила, что гипотиреоз может снизить риск рака молочныхжелез у европеоидов, однако для других рас значимая корреля-ция отсутствует [68]. Ряд авторов свидетельствуют о меньшемвовлечении лимфатических узлов, большей частоте локали-зованных форм, более низкой смертности у онкологическихпациентов с гипотиреозом [4]. На мышиных моделях такжевыявлено значимое увеличение выживаемости и улучшениепрогноза при метастатической увеальной меланоме на фонеиндуцированного гипотиреоза. Применение пропилтиоурациламышам с перевиваемой человеческой аденокарциномой лег-ких и аденокарциномой предстательной железы замедляло, аего отмена с достижением эутиреоза значимо усиливало ростновообразования [69].Ряд авторов продемонстрировали положительную корреля-цию гипертиреоза и риска развития, размера первичной опу-холи, регионарного метастазирования рака молочных желез, атакже положительную корреляцию со смертностью больных [4].По данным обзора E. Krashin и соавт. (2019), высокие уровниТ3 ассоциированы с риском рецидива для рака предстатель-ной железы, повышенным риском рака яичников, эндометрия,пищевода, глиомами и меланомой. Однако применительно каденокарциномам поджелудочной железы, высокая концентра-ция ТГ приносит более благоприятный прогноз и уменьшениесмертности [4].Особый интерес привлекают результаты проспективногопопуляционного исследования, проведенного израильскимиучеными, которое включало 375 635 человек без предшествую-щего опухолевого анамнеза. Полученные данные показали связьриска злокачественного новообразования с тиреоидным стату-сом участников исследования, который оценивали на основанииопределения уровней ТТГ и свободного Т4 сыворотки крови.Важным клиническим результатом исследования явилась боль-шая частота экстратиреоидных коморбидностей у лиц с отклоне-ниями уровня ТТГ от референсного уровня (0,55–4,78 мМЕ/л). За10,9 года злокачественные опухоли развились у 23 808 человек.Повышение уровня свободного Т4 увеличивало общий рискразвития злокачественного новообразования (ОР=1,1, 95% дове-рительный интервал – ДИ 1,03–1,.17). Возраст пациентов вносилсущественную поправку в результаты окончательного анализа.Среди лиц моложе 50 лет на момент включения в исследование,подавленный ТТГ, повышенный свободный Т4 и субклиническийгипертиреоз ассоциированы с увеличением риска злокаче-ственных опухолей (ОР=1,3, 1,28 и 1,31 соответственно). Упациентов 50 лет и старше с клиническими и лабораторнымипризнаками гипертиреоза выявлено снижение риска неоплазий(HR: 0,64). Повышение ТТГ ассоциировалось с уменьшениемриска рака предстательной железы (ОР=0,67). Повышение log-ТТГ ассоциировалось со снижением риска рака ЩЖ (ОР=0,82)и увеличением риска меланомы и рака тела матки (ОР=1,11 и1,27 соответственно). Повышение уровня свободного Т4 поло-жительно коррелировало с риском рака легких (ОР=1,54), вто время как супрафизиологические значения несвязанногос белками плазмы Т4, а также тиреотоксикоз положительнокоррелировали с уменьшение риска колоректального рака [5].Выявленную возрастную закономерность можно трактовать вконтексте «принципа саморазвития гомеостатической системы»в соответствии выдвинутой В.М. Дильманом теории «элеваци-онного механизма старения» [1]. Схожие данные получены и входе Роттердамского исследования [27].Одна из последних обзорных публикаций, посвященныхроли гипотиреоза при сóлидных экстратиреоидных новоо-бразованиях, подробно осветила исследования, свидетельст-вующие в пользу пермиссивной, нейтральной или антагони-стической роли Т3 и Т4 в инициации и прогрессии опухолейразличной локализации. Авторы обращают внимание на осо-бенности дизайна анализированных исследований, нередкийнедоучет возраста, пола, молекулярного подтипа опухоли,этнической принадлежности пациентов, региона проживания,йодной обеспеченности и т.д. Кроме того, отдельно обозна-чена проблема угнетения функции ЩЖ на фоне проводимогопротивоопухолевого лечения, что требует соответствующегопрогнозирования и эндокринологического сопровождения.Оценка необходимости медикаментозного достижения эути-реоза в подобных ситуациях должна быть тщательно взвеше-на ввиду неоднозначности влияния ТГ на скорость опухолевойпрогрессии при различных типах неоплазий [70]. В качественаглядного примера исследователи приводят клиническоенаблюдение 71-летнего пациента с диагностированной аде-нокарциномой легких IV стадии, который прожил 2,5 годабез специализированного онкологического лечения на фоневерифицированного тяжелого гипотиреоза (ТТГ 62,21 мМЕ/л,свободный Т4 0,86 пмоль/л, свободный Т3 1,71 пмоль/л)при медиане выживаемости 4–13 месяцев [71]. Учитываянизкую специфичность жалоб общесоматического типа,характерных как для пациентов онкологического профиляв процессе противоопухолевого лечения, так и пациентов склинически манифестным гипотиреозом, особую важностьпредставляет дифференциальная диагностика общей и тирео-идной токсичности с возможным развитием микседематознойкомы [72].ЗаключениеТаким образом, очевидна необходимость внедрения мони-торирования функции ЩЖ на фоне лекарственной терапии свысоким риском компрометации ее функции. К подобным пре-паратам относятся ингибиторы протеинкиназ, ИЛ-2, бексаротени др. [72]. Необходимо подчеркнуть, что оценка собственнофункции ЩЖ, основанная на определении уровней свободногоТ4 и ТТГ, не в полной мере позволяет судить о тиреоидномстатусе пациента. Имеет значение профиль плазменных связы-вающих белков, тканевый метаболизм, рецепторный профиль,прямое влияние нейрогормонов: тиролиберина и ТТГ на ткани,наличие, концентрация и вариант действия антител к рецепторамгормонов тиреоидной оси, что делает актуальным дальнейшиенаучные изыскания в этом направлении.Осознание функциональной сопряженности функции эндо-кринной, иммунной и нервной систем, сложность и «сетевойтип» организации позволяет многофакторно анализироватьтечение опухолевого процесса у конкретного пациента и разра-батывать алгоритмы персонификации лечебной тактики.выяснила, что гипотиреоз может снизить риск рака молочныхжелез у европеоидов, однако для других рас значимая корреля-ция отсутствует [68]. Ряд авторов свидетельствуют о меньшемвовлечении лимфатических узлов, большей частоте локали-зованных форм, более низкой смертности у онкологическихпациентов с гипотиреозом [4]. На мышиных моделях такжевыявлено значимое увеличение выживаемости и улучшениепрогноза при метастатической увеальной меланоме на фонеиндуцированного гипотиреоза. Применение пропилтиоурациламышам с перевиваемой человеческой аденокарциномой лег-ких и аденокарциномой предстательной железы замедляло, аего отмена с достижением эутиреоза значимо усиливало ростновообразования [69].Ряд авторов продемонстрировали положительную корреля-цию гипертиреоза и риска развития, размера первичной опу-холи, регионарного метастазирования рака молочных желез, атакже положительную корреляцию со смертностью больных [4].По данным обзора E. Krashin и соавт. (2019), высокие уровниТ3 ассоциированы с риском рецидива для рака предстатель-ной железы, повышенным риском рака яичников, эндометрия,пищевода, глиомами и меланомой. Однако применительно каденокарциномам поджелудочной железы, высокая концентра-ция ТГ приносит более благоприятный прогноз и уменьшениесмертности [4].Особый интерес привлекают результаты проспективногопопуляционного исследования, проведенного израильскимиучеными, которое включало 375 635 человек без предшествую-щего опухолевого анамнеза. Полученные данные показали связьриска злокачественного новообразования с тиреоидным стату-сом участников исследования, который оценивали на основанииопределения уровней ТТГ и свободного Т4 сыворотки крови.Важным клиническим результатом исследования явилась боль-шая частота экстратиреоидных коморбидностей у лиц с отклоне-ниями уровня ТТГ от референсного уровня (0,55–4,78 мМЕ/л). За10,9 года злокачественные опухоли развились у 23 808 человек.Повышение уровня свободного Т4 увеличивало общий рискразвития злокачественного новообразования (ОР=1,1, 95% дове-рительный интервал – ДИ 1,03–1,.17). Возраст пациентов вносилсущественную поправку в результаты окончательного анализа.Среди лиц моложе 50 лет на момент включения в исследование,подавленный ТТГ, повышенный свободный Т4 и субклиническийгипертиреоз ассоциированы с увеличением риска злокаче-ственных опухолей (ОР=1,3, 1,28 и 1,31 соответственно). Упациентов 50 лет и старше с клиническими и лабораторнымипризнаками гипертиреоза выявлено снижение риска неоплазий(HR: 0,64). Повышение ТТГ ассоциировалось с уменьшениемриска рака предстательной железы (ОР=0,67). Повышение log-ТТГ ассоциировалось со снижением риска рака ЩЖ (ОР=0,82)и увеличением риска меланомы и рака тела матки (ОР=1,11 и1,27 соответственно). Повышение уровня свободного Т4 поло-жительно коррелировало с риском рака легких (ОР=1,54), вто время как супрафизиологические значения несвязанногос белками плазмы Т4, а также тиреотоксикоз положительнокоррелировали с уменьшение риска колоректального рака [5].Выявленную возрастную закономерность можно трактовать вконтексте «принципа саморазвития гомеостатической системы»в соответствии выдвинутой В.М. Дильманом теории «элеваци-онного механизма старения» [1]. Схожие данные получены и входе Роттердамского исследования [27].Одна из последних обзорных публикаций, посвященныхроли гипотиреоза при сóлидных экстратиреоидных новоо-бразованиях, подробно осветила исследования, свидетельст-вующие в пользу пермиссивной, нейтральной или антагони-стической роли Т3 и Т4 в инициации и прогрессии опухолейразличной локализации. Авторы обращают внимание на осо-бенности дизайна анализированных исследований, нередкийнедоучет возраста, пола, молекулярного подтипа опухоли,этнической принадлежности пациентов, региона проживания,йодной обеспеченности и т.д. Кроме того, отдельно обозна-чена проблема угнетения функции ЩЖ на фоне проводимогопротивоопухолевого лечения, что требует соответствующегопрогнозирования и эндокринологического сопровождения.Оценка необходимости медикаментозного достижения эути-реоза в подобных ситуациях должна быть тщательно взвеше-на ввиду неоднозначности влияния ТГ на скорость опухолевойпрогрессии при различных типах неоплазий [70]. В качественаглядного примера исследователи приводят клиническоенаблюдение 71-летнего пациента с диагностированной аде-нокарциномой легких IV стадии, который прожил 2,5 годабез специализированного онкологического лечения на фоневерифицированного тяжелого гипотиреоза (ТТГ 62,21 мМЕ/л,свободный Т4 0,86 пмоль/л, свободный Т3 1,71 пмоль/л)при медиане выживаемости 4–13 месяцев [71]. Учитываянизкую специфичность жалоб общесоматического типа,характерных как для пациентов онкологического профиляв процессе противоопухолевого лечения, так и пациентов склинически манифестным гипотиреозом, особую важностьпредставляет дифференциальная диагностика общей и тирео-идной токсичности с возможным развитием микседематознойкомы [72].ЗаключениеТаким образом, очевидна необходимость внедрения мони-торирования функции ЩЖ на фоне лекарственной терапии свысоким риском компрометации ее функции. К подобным пре-паратам относятся ингибиторы протеинкиназ, ИЛ-2, бексаротени др. [72]. Необходимо подчеркнуть, что оценка собственнофункции ЩЖ, основанная на определении уровней свободногоТ4 и ТТГ, не в полной мере позволяет судить о тиреоидномстатусе пациента. Имеет значение профиль плазменных связы-вающих белков, тканевый метаболизм, рецепторный профиль,прямое влияние нейрогормонов: тиролиберина и ТТГ на ткани,наличие, концентрация и вариант действия антител к рецепторамгормонов тиреоидной оси, что делает актуальным дальнейшиенаучные изыскания в этом направлении.Осознание функциональной сопряженности функции эндо-кринной, иммунной и нервной систем, сложность и «сетевойтип» организации позволяет многофакторно анализироватьтечение опухолевого процесса у конкретного пациента и разра-батывать алгоритмы персонификации лечебной тактики.