Результаты комплексного лечения пациентов c раком полости рта и ротоглотки с использованием предоперационной химиолучевой терапии

Цель исследования: сравнительная оценка прогноза локорегионарного рецидивирования у пациентов c раком полости рта и ротоглотки (РПРРГ) после комбинированного лечения в двух вариантах: с неоадью- вантной или адьювантной химиолучевой терапией.
Материал и методы. В исследование вошли 176 пациентов с плоскоклеточным РПРРГ T1-4N0-2M0. Все пациенты получали комплексное лечение либо с неоадьювантной химиолучевой терапией (НАХЛТ) и дальнейшим оперативным вмешательством, либо на первом этапе проводилось хирургическое лечение с последующей адъювантной химиолучевой терапией (АХЛТ). Взаимосвязь эффективности проводимого вида лечения с показателями 3-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) оценивали с использованием логрангового теста. Кривые кумулятивной выживаемости строились по методу Каплана–Майера. Результаты. У 73 (41,5%) пациентов от общего числа больных, включенных в исследование, было выявлено прогрессирование в виде развития локорегионарных рецидивов в отдаленном периоде. В группе больных, лечение которых включало НАХЛТ на дооперационном этапе, показатели 3-летней БРВ были выше по сравнению с группой больных, комбинированное лечение которых было начато с хирургического этапа лечения с последующей АХЛТ. Изучение показателей 3-летней кумулятивной БРВ в зависимости от вида проведенного лечения в группах пациентов с различной локализацией опухолевого процесса показало, что при раке полости рта (РПР) выживаемость в группе НАХЛТ с последующим хирургическим вмешательством были лучше, чем при первоначальном хирургическом лечении с последующей АХЛТ. При раке ротоглотки показатели выживаемости не различались в зависимости от вида проведенного комплексного лечения.
Заключение. Химиолучевая терапия в неоадьювантном режиме с последующим хирургическим вмеша- тельством обеспечивает статистически значимое улучшение БРВ у пациентов с РПР. Предложенный метод может быть использован для улучшения результатов лечения пациентов этой локализации.
Ключевые слова: рак полости рта, рак ротоглотки, предоперационная химиолучевая терапия, прогноз выживаемости
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена в рамках Государственного задания № 075-01184-22-04 в НИИ онкологии Томского НИМЦ.

Objective: To compare the prognosis of locoregional recurrence in patients with oral cavity and oropharyngeal cancer after two types of combined treatment: neoadjuvant or adjuvant chemoradiotherapy.
Material and methods. The study included 176 patients with T1-4N0-2M0 squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx. All patients received complex treatment with either neoadjuvant chemoradiotherapy (NACRT) and subsequent surgery, or surgical treatment with subsequent adjuvant chemoradiotherapy (ACRT). The relationship between the effectiveness of the type of treatment and 3-year relapse-free survival rates was assessed using the log-rank test. Cumulative survival curves were constructed using the Kaplan-Meier method. Results. In 73 (41.5%) patients out of the total number of patients included in the study, progression in the form of locoregional relapse was detected in the long term. In the group of patients whose treatment included NACRT at the preoperative stage, the 3-year relapse-free survival rates were higher compared with the group of patients whose combined treatment was started with the surgical stage followed by ACRT. The assessment of the 3-year cumulative relapse-free survival rates depending on the type of treatment performed in groups of patients with different localization of the tumor showed that in case of oral cancer, survival in the group of NACRT followed by surgery was better than in the initial surgical treatment followed by ACRT. In case of oropharyngeal cancer, survival rates did not differ depending on the type of complex treatment performed.
Conclusion: Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery provides statistically significant improvement in relapse-free survival rate in patients with oral cavity cancer. The proposed method can be used to improve treatment outcomes for patients with this tumor localization.
Keywords: oral cavity cancer, oropharyngeal cancer, preoperative chemoradiation therapy, survival prognosis
Conflict of interest. The authors have no conflicts of interest.
Funding. The work was carried out within the framework of State assignment No. 075-01184-22-04 at the Cancer Research Institute of the Tomsk National Research Medical Center.

Злокачественные новообразования полости рта и ротоглотки прочно удерживают ведущее место в структуре заболеваемости населения в России на протяжении многих лет. По данным Российского Центра информационных технологий и эпидеми- ологических исследований в области онкологии в 2023 г. стан- дартизованный показатель заболеваемости раком полости рта (РПР) составлял 4,06. Рак ротоглотки (РРГ) встречается реже, стандартизованный показатель заболеваемости составляет 1,24 [1]. У представителей мужского пола злокачественные новообразования полости рта встречаются чаще, чем у лиц женского пола. Так, показатели заболеваемости РПР у мужчин составляют 7,67, ротоглотки – 2,27, тогда как у женщин – 2,15 и 0,47 соответственно [1]. Около 90% злокачественных опухо- лей являются плоскоклеточным раком [2]. Более чем у 60% больных рак полости рта и ротоглотки (РПРРГ) диагностирует- ся в III–IV клинических стадиях заболевания, когда опухолевый процесс поражает несколько анатомических структур, а также определяются метастазы в регионарные лимфатические узлы. Больные РПРРГ представляют разнородную группу, различа- ющуюся по локализации первичного опухолевого процесса, глубине инвазии в окружающие ткани, распространенности на регионарные лимфатические узлы и по совокупности выше- указанных факторов – прогнозу заболевания [3]. Все выше- сказанное определяет сложность лечения пациентов с РПРРГ. Согласно российским и международным клиническим реко- мендациям приоритетной парадигмой лечения при всех резек- табельных процессах в полости рта и ротоглотки на первом этапе лечения является хирургическое вмешательство с даль- нейшим применением адъювантной лучевой или химиолучевой терапии (ХЛТ) по показаниям [4, 5]. Однако эффективность лечения РПРРГ невысока, особенно для распространенного злокачественного процесса, что обусловливает необходимость поиска новых подходов к лечению больных данной категории [6, 7]. Злокачественные опухоли полости рта и ротоглотки имеют разную чувствительность к химиопрепаратам, что было убедительно продемонстрировано в исследовании первичных клеточных линий рака слизистой оболочки полости рта [8]. Соответственно, объем лечения должен определяться с уче- том клинических признаков и первичного ответа РПРРГ на проводимое лечение. В настоящее время при распространенном опухолевом про- цессе применяется комбинированное/комплексное лечение, первым этапом которого является предоперационный курс ХЛТ с последующим хирургическим вмешательством на первичном опухолевом очаге с лимфодиссекцией [9, 10]. Доказано, что применение неоадъювантной химиолучевой терапии (НАХЛТ) способствует повышению показателей безрецидивной выжи- ваемости (БРВ) [11]. В ряде исследований показан хороший эффект от использования предоперационной химиотерапии (ХТ) у пациентов с РПР, который сопровождался высокими показателями выживаемости больных [11]. Но несмотря на достигнутые успехи лечения пациентов этой сложной катего- рии, риск развития рецидива в первые 3 года после лечения достаточно высок [12]. В связи с этим существует проблема выбора применяемого вида лечения в зависимости от лока- лизации опухолевого процесса. Вероятно, результаты иссле- дования могут быть использованы для оптимизации комби- нированного лечения и сроков динамического наблюдения пациентов с РПРРГ. Целью работы стала сравнительная оценка 3-летней БРВ у пациентов с РПРРГ после комплексного лечения в двух вариан- тах: с предоперационной ХЛТ или адъювантной химиолучевой терапией (АХЛТ). Материал и методы В исследование вошли 176 пациентов с плоскоклеточными карциномами полости рта и ротоглотки T1-4N0-2M0, которые получали лечение в отделении опухолей головы и шеи НИИ онкологии Томского НИМЦ с 2005 по 2022 г. Проведение представленного исследования было одобрено биоэтическим комитетом НИИ Онкологии Томского НИМЦ, от всех пациен- тов было получено информированное согласие на участие в исследовании. До включения в исследование и начала про- тивоопухолевого лечения все пациенты прошли стандарт- ное обследование, включавшее в себя общеклинические и биохимические методы лабораторной диагностики, а также инструментальное обследование. Верификация онкологиче- ского диагноза у больных РРГ проводилось после биопсии опухоли с применением видеофарингоскопии. Распределение больных по изучаемым локализациям пред- ставлено в табл. 1. ВПЧ (вирус папилломы человека) – статус опухоли на момент проводимого исследования не учитывался. В представленном исследовании можно выделить 2 вида проводимого комплексного лечения: 1 – НАХЛТ и хирургическое лечение, 2 – хирургическое лечение и АХЛТ. В первой группе пациентов на первом этапе проводилось 2 курса ХТ с интервалом между курсами 21 день по следующей схеме: паклитаксел – 175 мг/м2 внутривенно (в/в) капельно в 1-й день, карбоплатин (расчет дозы на AUC 6) – в/в капельно в 1-й день. Выбор схемы ХТ и режима введения был обуслов- лен дизайном проводимого исследования после утверждения на заседании локального биоэтического комитета, а также существовавшими к моменту начала исследования клиниче- скими рекомендациями. Через 2 недели после второго курса ХТ проводилась лучевая терапия в стандартном режиме (СОД 40,0 изоГр на область первичной опухоли и регионарного лимфооттока). У всех пациентов после проведенной ХЛТ про- водилась оценка его эффективности по шкале RECIST. Для этого выполнялась компьютерная томография с контрасти- рованием и эндоскопическое исследование ротоглотки. Если у пациентов наблюдалась регрессия опухоли 75% и более, им проводилась лучевая терапия до радикальной дозы (до СОД 66–70 Гр) без выполнения хирургического вмешательства. Данные больные были исключены из исследования. В случае зарегистрированной регрессии опухоли менее 75% после 2 курсов ХТ и дистанционной гамма-терапии СОД 40 изоГр, выполнялась хирургическая операция согласно локализации и распространенности опухолевого процесса. В табл. 2 представлено распределение пациентов второй группы исследования в зависимости от клинических характе- ристик опухолевого процесса. Во второй группе пациентов на первом этапе проводилось хирургическое вмешательство, с последующей АХЛТ в СОД 40–50 Гр на фоне радиомодификации цисплатином 100мг/м2 1 раз в 3 недели (табл. 2). Относительно объема хирургического лечения, в исследуемой и контрольной группах выполнялась лимфодиссекция шеи (на уровнях I–V) ипсилатеральная или двухсторонняя в зависимости от распространения опухолевого процесса. Также выполнялось радикальное удаление опухоли полости рта и ротоглотки с отступом в 1,5 см. При распространении опухоли на нижнюю челюсть выполнялась плоскостная и сегментарная резекция нижней челюсти с восстановлением ее непрерывности за счет металлоконструкций или костного аутотрансплантата. При оценке частот распределения не выявлено статистически значимых различий в зависимости от локализации опухолевого процесса и от размера опухоли (χ2=9,41; р=0,09), в зависимости от локализации опухолевого процесса и статуса лимфоузлов (χ2=9,55; р=0,22). Кроме того, не выявлено статистически зна- чимых различий в зависимости от вида проведенного лечения (НАХЛТ и операция, операция и АХЛТ) и Т (χ2=6,24; р=0,28); в зависимости от вида лечения и N (χ2=10,4; р=0,17). Это сви- детельствует о сопоставимости групп сравнения. Критерии включения пациентов в исследование: морфоло- гически верифицированный рак слизистой оболочки полости рта, ротоглотки и гортани стадии Т1-3N0-2M0, возраст от 30 до 75 лет, отсутствие других злокачественных новообразований. Критерии исключения пациентов из исследования: диссеми- нация опухоли, наличие тяжелой сопутствующей патологии, индивидуальная непереносимость цитостатиков, отказ больного от предложенного лечения. В настоящем исследовании проанализированы показатели 3-летней БРВ в зависимости от вида проведенного лечения. Начальной точкой наблюдения было окончание проводимого комплексного лечения опухолевого процесса больных обеих групп. Далее пациенты находились под динамическим наблю- дением на протяжении трех лет. При этом регистрировали наличие или отсутствие прогрессирования процесса в виде развития рецидивов данного заболевания. Минимальный срок наблюдения до появления исхода составил 3 месяца, медиана наблюдения – 36 месяцев [16, 36]. Сравнение распределения абсолютных частот качественных признаков (размер опухоли, статус лимфоузлов, вид комплекс- ного лечения и локализация опухоли) проводилось с использованием χ2-критерия, при множественном сравнении каче- ственных признаков строились таблицы сопряженности. При анализе выживаемости использовался метод Каплана–Майера и тест Гехана–Вилкоксона. Кроме того, при проведении анализа мощности для оценки частот распределения качественных при- знаков с использованием χ2-критерия для исследуемого объ- ема выборки (n=176), значение мощности критерия составило 0,99 при значении ошибки 1-го рода α=0,05. В представленной выборке было получено актуальное значение α=0,04. Значение мощности критерия при анализе выживаемости составило 0,83. Статистически значимыми считались различия при р<0,05. Результаты В табл. 3 представлены показатели 3-летней БРВ в зависимо- сти от вида проведенного комплексного лечения. За указанный период у 73 (41,5%) пациентов от общего числа больных, включенных в исследование (176 человек), было выяв- лено прогрессирование в виде локорегионарных рецидивов. В группе больных, лечение которых включало проведение НАХЛТ на дооперационном этапе, показатели 3-летней БРВ были лучше по сравнению с группой больных, комплексное лечение которых было начато с хирургического этапа лечения. Так, при лечении с использованием НАХЛТ с последующим хирургиче- ским лечением, значение 3-летней кумулятивной БРВ составило 66,7%, тогда как при выполнении хирургического вмешатель- ства на первом этапе с последующей АХЛТ – 51,9% (р=0,026), чувствительность – 66%, специфичность – 48% (рис. 1). Следующим этапом работы было изучение показателей 3-лет- ней БРВ в зависимости от вида проведенного лечения в группах пациентов с различной локализацией опухолевого процесса. Выявлены статистически значимые различия показателей у боль- ных РПР между группой пациентов, лечение которых заключалось в проведении НАХЛТ на первом этапе с последующим оператив- ным вмешательством, и пациентами, у которых на первом этапе проводилось хирургическое вмешательство с последующей АХЛТ. При РПР показатели 3-летней кумулятивной БРВ в группе НАХЛТ и последующим хирургическим вмешательством составили 64,4%, тогда как у пациентов с первоначальным хирургическим лечени- ем и последующей АХЛТ значения 3-летней кумулятивной БРВ составили 38,6% (p=0,017), чувствительность – 64,4%, специ- фичность – 60,5% (рис. 2). Значение кумулятивной доли выживших для пациентов РРГ, лечение которых заключалось в проведении НАХЛТ на первом этапе с последующим хирургическим вмешательством, составило 69,2%, а для пациентов с проведенной на первом этапе операцией и последующей АХЛТ – 61,1%, что было выше на 8,1%, но статистически значимых различий по показателям 3-летней БРВ с учетом вида проведенного лечения не выявлено (р=0,31). Таким образом, при РРГ показатели выживаемости не отличались в зависимости от вида проведенного комплексного лечения (рис. 3). Проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы: показатели 3-летней БРВ сопряжены с последователь- ностью комплексного противоопухолевого лечения. Значения 3-летней БРВ были лучше при использовании на первом этапе НАХЛТ с последующим оперативным вмешательством. При подразделении пациентов на группы в зависимости от локализа- ции опухолевого процесса лучшая эффективность схемы НАХЛТ с последующим хирургическим лечением продемонстрирована только в группе больных РПР. Обсуждение Плоскоклеточный РПР является 15-й по частоте причиной смертности от рака во всем мире [13]. Несмотря на внедрение современных методов лечения, на каждые два новых диагноза по-прежнему приходится примерно одна смерть от РПР [14]. Летальность обычно связывают с неоперабельными первич- ными опухолями, осложнениями лечения или с возникнове- нием локорегиональных рецидивов и отдаленных метастазов. Послеоперационный рецидив РПР является важным фактором, влияющим на исход заболевания. По данным многих авторов, частота возникновения рецидива значительно выше в первые 5 лет после выполнения комбинированного лечения, но сохра- няется еще в течение последующих 15–20 лет [15]. По данным литературы, после первоначального вмешатель- ства у 14–50% пациентов с РПР может регистрироваться про- долженный рост опухоли или развиться рецидив опухоли, что составляет около 90% неудач после лечения [12]. Риск рецидива и БРВ часто используются для оценки ответа на лечение у боль- ных РПР [16]. Также изучались такие факторы, как генетический фон и молекулярные биомаркеры при прогнозировании эффек- тивности проводимого лечения у пациентов с РПР [17, 18]. В представленном исследовании показано, что использова- ние новых подходов к лечению пациентов РПР, в частности с проведением на первом этапе НАХЛТ с последующим хирурги- ческим вмешательством дает лучшие результаты по сравнению со стандартным подходом, где на первом этапе выполняется хирургическое вмешательство с дальнейшим применением АХЛТ. В последнее время для лечения РПР предлагаются разра- ботки, включающие использование системы доставки лекарств на основе наночастиц, основанной на таргетной терапии, при которой терапевтические препараты или агенты воздействуют на целевые клетки, не затрагивая нормальные здоровые клетки [19, 20]. Использование подобных разработок в медицинской практике позволит улучшить результаты комбинированного лечения пациентов с РПР. РРГ включает злокачественные новообразования корня языка, миндалин, мягкого неба, а также задней и боковой стенок рото- глотки. В мире ежегодно диагностируется около 100 тыс. новых случаев орофарингеального рака [21]. В этиологии РРГ боль- шую роль играет ВПЧ, который приводит к специфическим молекулярным изменениям. Общепринятым методом лечения орофарингеального рака при резектабельных процессах явля- ется хирургическое вмешательство на первом этапе и затем – АХЛТ [4, 22]. Результаты мета-анализа показали большую эффективность хирургического лечения с АХЛТ по сравнению с консервативным лечением [23]. Представленные в данной работе результаты лечения по схеме НАХЛТ с дальнейшим хирургическим вмешательством были лучше, чем хирургическое вмешательство на первом этапе и затем АХЛТ, но статистически не отличались от общепринятого стандарта. Таким образом, ХТ в неоадъювантном режиме с лучевой терапией и хирургическим вмешательством связаны со ста- тистически значимым улучшением БРВ у пациентов с РПР. Предложенный метод может быть использован для улучшения результатов лечения пациентов с этой локализацией рака.