Реализация принципов онкологической настороженности в лечении пациентов с патологическими процессами слизистой оболочки рта

Введение. В связи с высокой травматизацией, особенно при наличии вредных привычек в период жизнедеятельности человека, слизистая оболочка рта имеет высокие риски малигнизации. При этом ранняя диагностика возможной онкопатологии слизистой оболочки на стоматологическом приеме является базовым принципом онконастороженности. Но, несмотря на это, онкодиагностика выявляет лишь III–IV стадии заболевания, когда основными лечебными мероприятиями являются симптоматические и паллиативные.

Целью работы явилось применение ранней неинвазивной диагностики возможного опухолевого процесса на этапе стоматологического поликлинического звена.

Клинические наблюдения представлены случаями из практики раннего выявления carcinoma in situ пациентов Я. 48 лет и Б. 35 лет, обратившихся в стоматологическую клинику для проведения клинической профессиональной чистки зубов.

Заключение. При подозрении на злокачественный процесс слизистой оболочки рта на этапе стоматологического поликлинического звена применение иммуноферментного анализа ротовой жидкости позволяет повысить уровень диагностики неинвазивно. Включение в алгоритм иммуноферментного анализа слюны позволяет повысить диагностическую эффективность раннего выявления плоскоклеточного рака полости рта.

Ключевые слова: ротовая жидкость, стоматологический статус, матриксины, ранняя диагностика, рак, слизистая оболочка рта

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Background. Due to frequent traumatization, especially in the presence of harmful habits, the oral mucosa is
subject to high risks of cancer development during a person’s life. Early diagnostics of possible mucosal cancers
during dental examination is a basic principle of cancer awareness. However, despite this, the disease is frequently
diagnosed only at stages III-IV, when the main therapeutic measures are symptomatic and palliative.
Clinical Cases are presented from the practice of early detection of carcinoma in situ in patient Y., 48 years old
and patient B., 35 years old, who consulted a dental clinic for clinical professional cleaning of teeth.
Conclusion. If a malignant process of the oral mucosa is suspected at the stage of the dental polyclinic, the use of enzyme-linked immunosorbent assay of the oral fluid allows to increase the diagnostic performance non-invasively.
The inclusion of saliva enzyme-linked immunosorbent assay in the algorithm improves the diagnostic efficacy and allows early detection of oral squamous cell carcinoma.
Key words: oral fluid, dental status, matrixins, early diagnosis, cancer, oral mucosa
Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. There was no funding for this study.

Введение
Онконастороженность на стоматологическом приеме является базовым принципом профилактики и ранней диагностики новообразований полости рта. Важность ранней диагностики определяется не только частотой случаев, но и особенностью течения злокачественных процессов челюстно-лицевой области.
Характерными областями локализации плоскоклеточного рака (ПКР) являются боковая поверхность языка, слизистая оболочка дна полости рта, щеки и ретромолярная область, как наиболее подверженные факторам рискам [1–3].

В Российской Федерации за 2020 г. был зарегистрирован 640 391 случай злокачественных новообразований (у мужчин – 291 497 случаев, у женщин – 348 894). Число пациентов возросло на 2,5% по сравнению с 2018 г. Совокупный показатель распространенности составил 2676,6 на 100 тыс. населения [4–6]. Мировая статистика заболеваемости раком органов полости рта создает тревожную ситуацию и вызывает озабоченность, поскольку находится на 11-м месте по распространенности от общего объема новообразований области головы и шеи и составляет 20% [7–9]. Бóльшая часть злокачественных новообразований (до 90%) приходится на ПКР слизистой оболочки полости рта (СОПР). В странах Европы каждый год диагностируют около 700 тыс. новых случаев ПКР органов головы и шеи.
Мужчины болеют примерно в 2 раза чаще женщин, средний возраст пациента с новообразованием области головы и шеи сосавляет 62 года [10–12]. Малигнизация лейкоплакии встречается в 3–36% случаев в зависимости от формы патологии, но у большинства пациентов она не прогрессирует до рака [13, 14]. Точная скорость злокачественной трансформации лейкоплакии в ПКР полости рта неизвестна. Исследователи сообщили о более высокой скорости малигнизации для гомогенной лейкоплакии, чем для негомогенной лейкоплакии, и определили, что область языка находится в зоне риска в большем числе случаев (более 22%). Многочисленные исследования по оценке влияния хронической травмы при канцерогенезе показали, что, с одной стороны,
стойкое механическое раздражение вызывает повреждение ДНК, что сопровождается повышенной активностью поли-АДФ-рибозной полимеразы, с другой стороны, воспаление приводит к окислительному стрессу и сопровождается высвобождением химических медиаторов цитокинов, простагландинов и фактора некроза опухоли [15–18].
Несмотря на стремительное развитие диагностических подходов при исследовании ПКР СОПР, заболеваемость и смертность от него неизменно растут. Сохраняется также вектор на омоложение данной патологии, которая ранее считалась более характерной для лиц пожилого возраста.
В данной работе представлены клинические примеры, иллюстрирующий применение иммуноферментного анализа экспрессии матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в ротовой жидкости для неинвазивной ранней диагностики злокачественных состояний слизистой оболочки рта. Этот метод может быть применен на всех этапах первичного обращения пациентов за специализированной помощью.

Клинический случай 1
Пациент Я., 48 лет, обратился в клинику с жалобами на образование на нижней губе справа. Общесоматический индекс ECOG Performance Status при обращении соответствовал «0» (ВОЗ). Со слов пациента, употребление табачных изделий, алкогольной и наркотической продукции, профессиональные вредности отрицает. Считает себя практически здоровым, аллергологический анамнез не отягощен, туберкулез, ВИЧ, гепатиты, сифилис отрицает. Условия жизни и быта удовлетворительные.
Наследственность не отягощена. Из анамнеза: образование на внутренней поверхности слизистой оболочки губы обнаружил 2 дня назад, за специализированной помощью не обращался.
Местно: конфигурация лица не изменена. Кожный покров лица обычной окраски. Регионарные лимфатические узлы не увеличены. Открывание рта свободное. Слизистая оболочка бледно-розового цвета, умеренно увлажнена. На внутренней поверхности слизистой оболочки губы справа безболезненное образование в виде эрозии размером до 10 мм в наибольшем измерении, с нечеткими границами. В центральной части элемента наблюдается участок белесоватого пятна (рис. 1), визуально без инфильтрации подлежащих тканей. Данных о наличии регионарных и отдаленных метастазов не получено. Объективно: отсутствие зубов 1.7–1.5, 2.5–2.6 и 4.6; кариес зубов 2.7, 3.6, 3.7, 4.4; некариозное поражение зубов 1.4, 2.2–2.4; наддесневой зубной камень на внутренней поверхности зубов 3.4–4.4. Рецессии десны в области зубов 1.4–1.3, 2.2–2.4, 2.7, 3.3–3.4, 3.6, 4.4–4.5, в т.ч. как результат феномена Попова– Годона, подвижность зубов отсутствует (табл. 1). Ортопедические конструкции отсутствуют, их наличие в анамнезе пациент отрицает. Зубы фронтальной группы на нижней челюсти имеют острый режущий край, предположительно ввиду повышенной стираемости (рис. 2).
Для определения состояния стоматологического здоровья у пациента определены основные индексы состояния гигиены, пародонта и твердых тканей зубов (табл. 2). Предположительный клинический диагноз: «частичное отсутствие зубов (К08.1), множественный кариес (К02.0, К02.1), образование на слизистой оболочке нижней губы справа (К12.19,
К13.09)». После забора ротовой жидкости пациенту С. была проведена профессиональная гигиена полости рта, полировка/сглаживание острых краев твердых тканей зубов. От предложенного плана/ вариантов санации полости рта пациент отказался. В плане консервативного лечения (согласно клиническим рекомендациям ассоциаций онкологов и стоматологов России) пациенту назначены витаминотерапия (витамины А и Е), аппликации кератопластическими и антисептическими и средствами, щадящая диета.
Для подтверждения клинического диагноза на этапе первичного обследования до проведения лечебных мероприятий произведен забор ротовой жидкости с целью определения уровня матриксных металлопротеиназ (MMPs) типов 2, 8 и 9, а также их тканевых ингибиторов (TIMP) типов 1 и 2. Забор ротовой жидкости проводили за 2 часа до или после приема пищи, аликвотировали стандартным способом. Уровень экспрессии биомаркеров MMP-2,8,9 и TIMP-1,2 в ротовой жидкости соответствовал средним показателям экспрессии при ПКР СОПР и статистически значимо (p<0,005) отличался от полученных данных от группы контроля. Для поражения слизистой оболочки данной локализации высокой диагностической эффективностью (>60%) обладают MMP-9 и TIMP-2 [19]. Клинико-стоматологический осмотр через 2 недели показал наличие на слизистой оболочке нижней губы справа язвы с очагом ороговения в центре в виде рога, предположительно –гиперкератоз (рис. 3).
Повторный анализ экспрессии биомаркеров в ротовой жидкости после проведения профессиональной гигиены полости рта и консервативного лечения язвы слизистой оболочки на нижней губе слева показал небольшое снижение экспрессии MMP-2 и TIMP-2 и повышение остальных. Однако уровень соответствовал злокачественному процессу. Результаты при-
ведены в табл. 3. В связи с отсутствием динамического эффекта от консервативного лечения пациент был направлен на морфологическое исследование патологического элемента слизистой оболочки рта нижней губы справа. При гистологическом исследовании в материале биопсии картина тяжелой дисплазии/ ПКР in situ без достоверных признаков инвазивного роста. Данных о наличии регионарных и отдаленных метастазов не получено (рис. 4).

Окончательный диагноз: «ПКР слизистой оболочки внутренней поверхности нижней губы TisN0M0, частичное отсутствие зубов (К08.1), множественный кариес (К02.0, К02.1)». Таким образом, предположительный клинический диагноз подтвержден морфологически и соответствовал уровню сто-
матологического здоровья и экспрессии протеомного анализа пациентов основной группы.

Клинический случай 2
Пациент Б., 35 лет, обратился в клинику для планового осмотра и проведения профессиональной гигиены полости рта. Общесоматический индекс ECOG Performance Status при обращении соответствовал «0» (ВОЗ).
Со слов пациента, употребление табачных изделий и наркотической продукции, профессиональные вредности отрицает, алкогольной продукции – в умеренном количестве. В анамнезе подтверждает чрезмерное употребление табачных изделий (более 20 сигарет в день) более 3 лет назад. Считает себя практически здоровым, аллергологический анамнез не отягощен, туберкулез, ВИЧ, гепатиты, сифилис отрицает. Условия жизни и быта удовлетворительные. Наследственность не отягощена. Местно: конфигурация лица не изменена. Кожный покров лица обычной окраски. Регионарные лимфатические узлы не увеличены. Открывание рта свободное. Слизистая оболочка бледно-розового цвета, умеренно увлажнена. На внутренней поверхности слизистой оболочки щеки по линии смыкания зубов слева определяется безболезненное образование в виде узелков с участками гиперкератоза размером 0,5×0,5 см с четкими границами (рис. 5), визуально без инфильтрации подлежащих тканей. Данных о наличии регионарных и отдаленных метастазов не получено.
Объективно: над- и поддесневой зубной камень в области моляров верхней челюсти и фронтальной группы зубов нижней челюсти, мягкие зубные отложения; отсутствие зуба 3.6 с замещением комбинированной коронкой на имплантате; пломбы на коронковой части зубов 1.6–1.7, 2.6–2.7, 3.7, 4.6–4.7, кариозное поражение зубов 2.4–2.5, 3.7 – вторичный кариес по периметру пломбы. Подвижность зубов отсутствует, рецессия десны в
области 2.5, предположительно, как результат после удаления зуба.

Для определения состояния стоматологического здоровья у пациента были определены основные индексы состояния гигиены, пародонта и твердых тканей зубов (табл. 5). Со слов пациента, зуб 3.6 удален более 5 лет назад в результате неудовлетворительного эндодонтического лечения с отдаленной установкой имплантата (рис. 6). Предположительный клинический диагноз: «частичное отсутствие зубов (К08.1), образование на слизистой оболочке щеки слева (К13.78), множественный кариес (К02.0, К02.1)». После забора ротовой жидкости пациенту С. была проведена профессиональная гигиена и санация полости рта, согласно плану лечения. В связи со стираемостью твердых тканей зубов и с целью профилактики чрезмерной травмы слизистой оболочки. рта до начала консервативного лечения пациенту проведена полировка и сглаживание острых краев зубов. В плане консервативного лечения (согласно клиническим рекомендациям ассоциаций онкологов и стоматологов России) пациенту назначены аппликации кератопластическими и антисептическими средствами, витаминотерапия, щадящая диета. Клинико-стоматологический осмотр через 2 недели показал наличие на слизистой оболочке щеки слева образование в виде узелков с участками гиперкератоза размером до 7 мм в наибольшем измерении, с четкими границами (рис. 7). Для подтверждения клинического диагноза на этапе первичного обследования до проведения лечебных мероприятий произведен забор ротовой жидкости с целью определения уровня MMPs типов 2, 8 и 9, а также их тканевых ингибиторов
(TIMP) типов 1 и 2. Забор ротовой жидкости производили за 2 часа до или после приема пищи, аликвотировали стандартным способом. Уровень экспрессии биомаркеров MMP-2,8,9 и TIMP- 1,2 в ротовой жидкости соответствовал средним показателям экспрессии при ПКР СОПР и статистически значимо (p<0,005) отличался от полученных данных от группы контроля. При этом высокой диагностической эффективностью (>60%) обладают MMP-2 и MMP-8 [20].

Повторный анализ экспрессии биомаркеров в ротовой жидкости после проведения профессиональной гигиены полости рта и консервативного лечения слизистой оболочки щеки слева показал повышение уровней всех биомаркеров, причем в пределах определения злокачественного процесса Результаты приведены в табл. 6. В связи с отсутствием динамического эффекта от консервативного лечения, пациент направлен на морфологическое исследование патологического элемента слизистой оболочки щеки слева.
При гистологическом исследовании в материале биопсии картина дисплазии слизистой оболочки рта от умеренной до тяжелой/ПКР in situ без достоверных признаков инвазивного роста (рис. 8). Данных о наличии регионарных и отдаленных метастазов не получено.
Окончательный диагноз: «ПКР слизистой оболочки щеки TisN0M0, частичное отсутствие зубов (К08.1), множественный кариес (К02.0, К02.1)».
Таким образом, предположительный клинический диагноз подтвержден морфологически и соответствовал уровню стоматологического здоровья и экспрессии протеомного анализа пациентов основной группы.

Заключение
Расширение протокола обследования пациентов с элементами поражения слизистой оболочки рта при помощи иммуноферментного анализа ротовой жидкости позволяет повысить диагностическую эффективность раннего выявления ПКР полостирта. Неинвазивность забора материала позволяет расширитьчисло обследуемых пациентов, включая гериатрическую и педиатрическую группы, а свойства биоматериала позволяют применять увеличенные сроки хранения по сравнению с плаз- мой крови.