Проблемы и перспективы диагностики узлового зоба: по материалам клинических рекомендаций Европейской Тиреоидной Ассоциации (2023)

В современных подходах к диагностике и лечению узлового зоба сформировались несколько тенденций,которые свидетельствуют об их избыточной агрессивности, низкой эффективности и неоправданно высокойзатратности. Это создало необходимость обоснованного пересмотра клинических рекомендаций по ведениюпациентов с таким распространённым состоянием, как узлы щитовидной железы. Данная статья посвященаподробному обзору новых рекомендаций Европейской Тиреоидной Ассоциации, выпущенных в 2023 году.
Ключевые слова: узловой зоб, клинические рекомендации
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Current approaches to diagnostics and treatment of thyroid nodules have come to some unfavourable trends, such asexcessive aggressiveness coupled with low efficacy and unjustified high cost. Therefore, there is a high need in revisionof the approaches to the management of this highly prevalent condition. This publication reviews the recently issuedEuropean Thyroid Association Clinical Practice Guidelines for thyroid nodule management (2023).
Key words: thyroid nodules, guidelines
Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. There was no funding for this study

Назревшие изменения клиническихрекомендацийУзловые образования щитовидной железы (ЩЖ) – крайнераспространенное состояние. От 25 до 60% взрослого населения имеют узлы ЩЖ, которые в подавляющем большинстве(более 95%) не имеют никаких клинических проявленийна протяжении жизни человека [1, 2]. Долгое время считалось, что узловой зоб в первую очередь ассоциированс неким риском злокачественности, поэтому все методыобследования пациента с узловым зобом были нацелены навыявление рака. При этом даже тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) только в 80% позволяет сделать четкоезаключение, тогда как в 20% оно остается неопределенным[3]. В прошлом окончательный морфологический диагноз злокачественного образования устанавливается послехирургического лечения. Такой подход привел к тому, чтоподавляющее большинство операций на ЩЖ предпринимается по поводу доброкачественных образований, на их долюприходится бо`льшая часть резекций, тиреоидэктомий и гемитиреоидэктомий, выполняется около 90–95% гистологическихзаключений [4].Наряду с этим мы находимся на пороге нового этапа в понимании патоморфоза рака ЩЖ (РЩЖ). Массовое проведениеультразвукового исследования (УЗИ) привело к тому, чтоРЩЖ в подавляющем большинстве случаев выявляется настадии микрокарцином, в отношении которых накапливаетсявсе больше данных о избыточности агрессивных подходов ввиде тиреоидэктомии и терапии I131. На сегодняшний деньопубликованы результаты более 10 исследований с почти30-летним периодом активного наблюдения за пациентамис папиллярной микрокарциномой (менее 1 см в диаметре).Наименьшая выборка насчитывает 93 пациента [5], а наибольшая – 3222 пациента [6]. Среди всех наблюдаемых в этихисследованиях пациентов только у одного из них развилисьотдаленные метастазы, при этом ни один из них не умер непосредственно от самого РЩЖ [7]. Да и в целом, смертность отРЩЖ остается на протяжении последних десятилетий оченьнизкой, независимо от меняющихся подходов и рекомендаций. Очень низкая смертность при РЩЖ даже не позволяетотследить за обозримый исследователем промежуток временипринятые в онкологии истинные конечные точки в виде даже10-летней выживаемости. Наряду с этим, среди тех пациентов,которым была проведена тиреоидэктомия, частота различныхпобочных эффектов, снижающих качество жизни, оказалась существенно выше, чем среди пациентов, которым былавыполнена резекция ЩЖ или они оставались под активнымнаблюдением без операции: стойкий гипопаратиреоз развился у 1,4% после тиреоидэктомии и у 0,2% – в контрольнойгруппе; гипотиреоз – у 65,2% против 25,2%, стойкий парезголосовых связок – у 0,9% против 0% [8, 9]. Таким образом,большинство исследователей на сегодняшний день сходятся во мнении об избыточности применения радикальноголечения (тиреоидэктомия+I131) у всех пациентов с РЩЖ,при этом в ряде случаев неинвазивных папиллярных микрокарцином не исключен подход, подразумевающий активноенаблюдение [10].Таким образом, на сегодняшний день в современных условиях, подразумевающих массовые УЗИ ЩЖ, широкое использование ТАБ, наметились 2 однонаправленные тенденции, которые свидетельствуют об избыточной агрессивности и, такимобразом, низкой эффективности и очень высокой затратностиклинических подходов, сформированных, по сути, еще в концеХХ века:• Пункционная биопсия абсолютно всех узловых образованийЩЖ неизбежно сопровождается высокой вероятностью (20%)выявления т.н. «неопределенных заключений», по поводукоторых предпринимаются, как правило, неоправданные,в итоге, оперативные вмешательства. С учетом массовогопроведения УЗИ ЩЖ абсолютное число «неопределенныхзаключений» и ненужных операций оказывается колоссальным.• Массовые УЗИ ЩЖ без каких-либо клинических показанийприводит к запредельно высокой выявляемости банальногоузлового зоба, при этом подавляющее большинство случаев выявляемых на сегодняшний день РЩЖ приходится намикрокарциномы, патологическое значение которых остаетсядо конца неясным.• Как узловой зоб, так и подавляющее большинство случаевРЩЖ практически не имеют никакого значение в современной структуре инвалидизации и смертности, в связи с чемвызывают сомнения подходы, сопровождающиеся, с однойстороны, высокой выявляемостью банального узлового коллоидного зоба и большим числом ненужных оперативныхвмешательств по поводу неопределенных результатов ТАБ,а с другой – слишком агрессивной тактикой лечения неинвазивных микрокарцином, которая не приводит к снижениюи без того очень низкой смертности, но при этом сопровождается ощутимым числом стойких послеоперационныхосложнений.Указанные тенденции не могли не отразиться на последнихклинических рекомендациях, которые, по сути, направлены наснижение агрессивности как диагностических, так и лечебных подходов в отношении пациентов с узловым эутиреоидным зобом. Базой для таких изменений явилось увеличениеразрешающих способностей современных аппаратов УЗИ,а также стандартизация ультразвуковых (система TIRADS)и цитологических заключений (система Bethesda). Наряду сэтим продолжают активно разрабатываться методы молекулярно-генетической диагностики узлового зоба и РЩЖ.Примером документа, учитывающего указанные тенденции,являются рекомендации Европейской Тиреоидной АссоциацииЕТА (European Thyroid Association, 2023) [11]. Они в первуюочередь направлены на создание наименее затратного и максимально адаптированного к персональным рискам подхода кдиагностике и лечению узлового зоба, в т.ч. с учетом пожеланий самого пациента. Можно выделить следующие ключевыемоменты новых рекомендаций:• интеграция системы ультразвуковых заключений Eu-TIRADS(European Thyroid Imaging and Reporting Data System) и клинических рекомендаций;• значительное сужение показаний к ТАБ;• конкретизация рекомендаций по динамическому наблюдению;• роль молекулярно-генетических исследований;• сужение показаний к хирургическому лечению;• учет мнения пациента в принятии ряда решений.Далее нам хотелось бы рассмотреть и прокомментироватьосновные положения клинических рекомендаций ЕТА (2023)по диагностике и лечению узлового зоба. Следует сразу оговориться, что эти рекомендации во много носят дискуссионныйхарактер, что, тем не менее, не умаляет их ценности.Первичное обследованиеи гормональные тестыПервичное обследование включает сбор анамнеза, оценкуклинических симптомов узлового зоба и гормональные исследования. При выявленном тем или иным образом узловомзобе, исследованием, на основании которого будут назначатьобъем обследований и принципы наблюдения, является УЗИ.Лабораторным тестом первого уровня является определениеуровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови. Особняком стоитдавно обсуждаемый вопрос о показаниях к определению уровнякальцитонина. Активный скрининг кальцитонина позволяетвыявить медуллярный РЩЖ (МРЩЖ) на ранней стадии и темсамым улучшить прогноз для таких пациентов. При сплошном,неселективном скрининге выявляемость МРЩЖ составляет1:200 скринированных пациентов [13]. По нашему мнению,результаты такого рода исследований определяются тем, вкакой выборке оно проводилось: на приемах в первичном звенеили в специализированных центрах. В ЕТА в 2023 г. рекомендуетопределение уровня кальцитонина в следующих случаях:• при планировании хирургического лечения заболеваний ЩЖили околощитовидных желез;• при неопределенных результатах ТАБ (при получении цитологических заключений Bethesda III–IV);• для узлов 4-й и 5-й категорий Eu-TIRADS;• при планировании аблационных минимально инвазивныхпроцедур (МИП) для доброкачественных узлов; • для пациентов с синдромом множественных эндокринныхнеоплазий 2-го типа (МЭН2);• у родственников пациентов с МРЩЖ и МЭН2.Уровень кальцитонина, в соответствии с Российскими рекомендациями, должен быть интерпретирован с учетом пола: дляздоровых мужчин уровень кальцитонина не должен превышать12 пг/мл, а для женщин – 5 пг/мл [14]. В то же время известенряд состояний, сопровождающихся повышением уровня кальцитонина, но не ассоциированных с МРЩЖ. В связи с этим активнообсуждается вопрос пороговых значений уровня кальцитонина,которые позволяют с большей вероятностью установить МРЩЖ.В рекомендациях ЕТА 2023 такими пороговыми значениямиуровня кальцитонина стали >30 пг/мл для женщин и >34 пг/млдля мужчин [15].УЗИУЗИ является основным методом визуализации ЩЖ благодаря своей простоте, доступности и высокому качеству получаемых изображений. УЗИ ЩЖ и прилежащих лимфатическихузлов (ЛУ) проводится линейным датчиком с частотой 12–14мГц. При первичном обследовании пациента с узловым зобомв задачи УЗИ входит:• описание узлов с указанием трех размеров, точной локализациив доле ЩЖ, эхо-признаков и оценки риска злокачественностипо Европейской системе EU-TIRADS [16] (табл. 1). При многоузловом зобе описываются все клинически значимые узлы;• описание загрудинного распространения узлового зоба и взаимоотношения узлов с другими структурами шеи (например,отклонение и сужение трахеи);• оценка и описание измененных ЛУ с указанием их локализации по стандартным семи треугольникам шеи; признакамизлокачественного поражения ЛУ, требующие обязательногоописания, являются кистозные изменения, микрокальцинаты,хаотичная васкуляризация в отсутствие видимых «ворот»,структура ЛУ, близкая к структуре ЩЖ [17].• указание узлов, которые целесообразно пунктировать.УЗИ с целью динамического наблюдения за узлами преследует следующие задачи:• оценка роста узла (увеличение двух размеров одного узла на20% и более от исходных значений или увеличение объемаузла на 50% и более);• переоценка категории Eu-TIRADS и показаний к ТАБ;• оценка ЛУ;• оценка симптомов сдавления органов шеи и повреждениявозвратного гортанного нерва (например, оценка подвижности голосовых складок).Допплеровские исследования могут быть полезны для определения со`лидной структуры в образованиях резко сниженнойэхогенности [18, 19], а УЗИ с контрастным усилением (КУЗИ)может быть полезно при аблации узлов малоинвазивнымиметодами для визуализации зон и границ деструкции [20].Пункционная биопсия ЩЖТАБ – метод, который позволяет получить диагностический материал в 80–95% случаев в зависимости отопыта специалиста и клинических особенностей узла [3].Диагностическая точность биопсии толстой иглой сопоставима с ТАБ [21], но она может быть рекомендована в следующихситуациях: • повторные недиагностические ТАБ или при повторные заключения Bethesda III;• для предварительного гистологического исследования сцелью планирования объема лечения при подозрении наагрессивные варианты рака (недифференцированный, лимфома ЩЖ, метастазы).Как указывалось, центральный вопрос рекомендаций ЕТА2023 – это показания к ТАБ при узловом зобе и здесь можноотметить существенное ограничение по сравнению с предшествовавшими рекомендациями: Эти показания предлагаетсяопределять индивидуально, на основании:• категории EU-TIRADS и размера узла (табл. 2);• биохимических параметров (ТТГ, кальцитонин);• данных сцинтиграфии;• желания пациента.Накопленный опыт (в т.ч. и авторами этой статьи) показал,что EU-TIRADS, как и другие стандартизированные шкалы длястратификации риска злокачественности узлов ЩЖ и их отборадля биопсии уменьшают число ненужных биопсий на 17–34%[22, 23]. При этом риск пропустить карциному не превышает2%. Такие карциномы могут быть выявлены при дальнейшемнаблюдении за пациентом, что никак не отразится на его прогнозе и качестве жизни.При УЗ-признаках метастатического поражения ЛУ шеи,необходимо провести биопсию ЛУ с определением уровня тиреоглобулина (ТГ) или кальцитонина. Диагностическизначимым уровнем ТГ в смыве из ЛУ рекомендовано считать уровень, многократно превышающий концентрации ТГ вкрови [24]. Кальцитонин в смывах непосредственно из узловЩЖ, также является перспективным методом в диагностике МРЩЖ, особенно у пациентов с умеренно повышеннымиконцентрациями кальцитонина в крови [25]. Аналогичнымобразом, определение паратиреоидного гормона в смыве изобразования ЩЖ позволяет диагностировать редкие случаиинтратиреоидно расположенной аденомы околощитовиднойжелезы [26].Цитологическое заключениеОценка цитологического материала, полученного при ТАБузлов ЩЖ, проводится по стандарной системе цитологическихзаключений Bethesda. В 2023 г. вышла третья, обновленная версия классификации цитологических заключений Bethesda-2023[27]. Ее основные отличия от предыдущих версий:• 2 новых раздела: рекомендации по цитологическим заключениям узлов ЩЖ у детей и описание молекулярно-цитологических профилей;• уточнение рисков злокачественности в каждой из 6 категорий;• использование терминологии новообразований ЩЖ в соответствии с новой классификацией опухолей ВОЗ-2022 [28];• закрепление уникального названия за каждой из 6 диагностических категорий;• третья диагностическая категория «Атипия неясного значения» разделена на две подкатегории в соответствии с разными рисками злокачественности (табл. 3).Минимальный объем информации, который должен бытьотражен в цитологическом заключении, должен включать в себя:• идентификацию пациента;• данные УЗИ (категория Eu-TIRADS и локализация образования);• адекватность полученного материала;• микроскопическое описание, включая описание клеток иколичество коллоидного компонента;• дополнительные исследования (если применялись);• диагностическая категория в соответствии с классификациейBethesda-2023 и конкретный цитологический диагноз;• риск злокачественности образования в соответствии с диагностической категорией Bethesda-2023 (табл. 4).Динамическое наблюдение узлов, не подвергшихся биопсииОсновным инструментом динамического наблюдения является УЗИ на аппаратах с высокой степенью визуализации. Дляуменьшения вариабельности заключений разных специалистови учреждений оценка узлов должна проводиться по единойсистеме TIRADS. Российскими Ассоциацией эндокринологов, Ассоциацией эндокринных хирургов и ОбщероссийскойФедерацией специалистов по лечению заболеваний органовголовы и шеи рекомендована также Европейская системаTIRADS (Eu-TIRADS) [29, 30]. Частота проведения УЗИ определяется индивидуально, в зависимости от размера узла и егокатегории EU-TIRADS (табл. 5). При динамическом наблюденииосновное внимание уделяется выявлению значимого роста узла(на 50% и более от исходного объема), изменению его эхографических характеристик (т.е., изменение категории EU-TIRADS),а также состоянию ЛУ центральной и боковых групп шеи.МГИДоступные в настоящее время варианты МГИ основаны навыявлении соматических мутаций, оценке экспрессии генови микро-РНК. Они могут применяться на цитологическомматериале, полученном при ТАБ, и особенно полезны дляузлов с неопределенными цитологическими заключениямидля исключения рака и отказа от необоснованного хирургического вмешательства. Не смотря на то что в настоящеевремя нет единого мнения по использованию результатовМГИ в качестве показаний или не показаний к хирургическомулечению, информация о молекулярно-генетическом профилеопухоли ЩЖ может влиять на прогноз пациента и выбор таргетной терапии в случае высоко агрессивных форм РЩЖ. Вчастности, выявление сочетания мутаций в генах BRAFV600Eили RAS с мутациями в генах TERT, PIK3CA или TP53 прочноассоциировано с развитием отдаленного метастазированиядифференцированного РЩЖ [32].Радиоизотопные исследованияСреди радиоизотопных методов диагностики у пациентов сузлами ЩЖ наибольшее клиническое применение получиласцинтиграфия с 99m-Tc-пертехнетатом для выявления функциональной автономии при низком или низко-нормальномуровне ТТГ [33]. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)/компьютерная томография (КТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой(18F-ФДГ-ПЭТ/КТ), которая широко применяется с диагностическими целями в онкологии, не рекомендована для дифференциальной диагностики узлового зоба, поскольку лишь 35%РЩЖ активно накапливают 18F-ФДГ [34]. Сцинтиграфия с99m-Tc-MIBI (или 99m-Tc-технетрилом) (MIBI) не рекомендованак рутинному применению, но может быть применена при узлахс неопределенными результатами ТАБ: отсутствие накопления свидетельствует о низкой вероятности злокачественностиузла [35]. Хирургическое лечениеВ рекомендациях ETA-2023 предлагается структурированныйподход, благодаря которому показания к хирургическому лечению существенно суживаются. В первую очередь обсуждаетсятактика в отношении узловых образований ЩЖ, не требующиххирургического вмешательства, а таких узлов – большинство,и они могут оставаться под длительным динамическим наблюдением. В который раз делается акцент на нецелесообразности назначения L-тироксина при эутиреоидном узловом зобе,поскольку такая терапия не только не влияет на рост узлов, нои приводит к ятрогенному тиреоксикозу и повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний [36]. Препараты йода и селенатакже не показаны при узловом зобе [37].Частота проведения УЗИ зависит от исходных характеристикузла (его категории EU-TIRADS и результата ТАБ) (табл. 5, 6). Висследованиях, посвященных естественному развитию доброкачественных коллоидных узлов, отмечен очень медленныйих рост. Обсуждаемые в рекомендациях ETA-2023 критериироста в виде увеличения на 2 мм двух линейных размеров илина 50% объема узла, наблюдались лишь у 16% пациентов за5-летний период наблюдения [38]. С клинической точки зрения,более важным конечным исходом является не рост узловогообразования, а его трансформация в функциональную автономию c развитием тиреотоксикоза, что особенно актуально для регионов в сохраняющимся дефицитом йода [39]. Сцелью своевременного выявления этого состояния достаточноконтролировать уровень ТТГ в крови не чаще 1 раза в год. Приразвитии тиреотоксикоза вследствие формирования узловоготоксического зоба оптимальным вариантом лечения являетсярадиойодерапия [40].В рекомендациях ETA-2023 большое внимание уделено МИП.Судя по накопленным клиническим данным, МИП обеспечиваютуменьшение объема узлов на 50–77% в течение 5–10 лет [41] иулучшают качество жизни пациентов с узловым зобом [42]. Насегодняшний день уже разработаны клинические рекомендациипо применению МИП и дальнейшему наблюдение за пациентами.Возможными показаниями к хирургическому лечению узлового зоба являются:• узлы с цитологическими признаками рака (Bethesda V–VI);• узлы с неопределенными цитологическими признаками(Bethesda III–IV) крупных размеров;• уровень кальцитонина выше порогового для МРЩЖ (базальный или стимулированный у носителей RET мутации);• компрессионный синдром.Для узлов с неопределенным цитологическим диагнозом(Bethesda III–IV) хирургическое вмешательство позволяетпоставить окончательный диагноз. Тем не менее до операции,по-возможности, должны быть применены альтернативные,молекулярно-генетические методы диагностики [44].Перспективы дальнейшихисследованийВ настоящее время процесс принятия решения в отношенииконкретного узла у конкретного пациента в значительной степени зависит от доступности современных методов диагностики иопыта врача в интерпретации их результатов. Быстро развивающиеся технологии требуют активного и иногда длительногообучения врачей для их успешного применения. Методы искусственного интеллекта (ИИ, или AI) и машинного обучения (МО, или ML) могут помочь врачам успешно использовать данные,полученные от редко применяемых в повседневной практике диагностических методов. Так, появилось новое понятие– «интегративная диагностика», которая объединяет данныевизуализирующих, морфологических и лабораторных исследований с продвинутыми информационными технологиями [45].На сегодняшний день уже получены хорошие результаты поприменению алгоритмов ИИ и МО в анализе УЗ-изображенийЩЖ, которые позволяют выявить фенотипические особенности узлов, не всегда очевидные для глаза человека [46].Перспективными являются разработки алгоритмов «интегративной диагностики» для узлового зоба, одновременно обрабатывающие данные УЗИ, гормональных, морфологических и МГИ.