Послеоперационные осложнения у пациентов со злокачественными новообразованиями орофарингеальной области при использовании энкефалинов

Хирургический этап имеет ведущее значение в комбинированном лечении пациентов с онкологическими заболеваниями орофарингеальной области. Однако оперативное вмешательство у больных данной категории сопряжено с высокими рисками развития послеоперационных осложнений, которые могут отягощать реабилитационный период и влиять на исход лечения в целом. Поэтому в настоящее время большинство исследований направлено на оптимизацию стратегии лечения онкологических больных с целью снижения частоты развития послеоперационных осложнений. Одним из подобных вариантов является совершенствование периоперационного ведения с использованием предварительной углеводной нагрузки и даларгина.
Цель исследования: оценить роль анестезиологического обеспечения с включением даларгина в снижении ранних послеоперационных осложнений у больных орофарингеальным раком.
Материал и методы. Проведен анализ непосредственных результатов хирургического лечения 60 больных злокачественными опухолями орофарингеальной области, которые были разделены на 2 группы. Больные в группах были сопоставимы по стадии опухолевого процесса, объему хирургического лечения. В основной группе (30 человек) использовалась предоперационная углеводная нагрузка, а во время анестезиологического пособия вводился даларгин в дозировке 45–55 мкг/кг/ч с ингаляцией Севофлурана с 1 МАК. В контрольной группе проводилось эндотрахеальная многокомпонентная анестезия. С целью объективной оценки послеоперационных результатов использовали классификация осложнений по Clavien-Dindo, учитывали количество использованных опиоидов, интенсивность боли, частоту развития тошноты и рвоты.
Результаты. Отмечена меньшая частота развития ранних послеоперационных осложнений в основной группе – у 9 (15%) пациентов, в контрольной группе – у 13 (21,7%). Установлено, что при использовании углеводной нагрузки и даларгина интенсивность болевого синдрома после операции была менее выра- жена в основной группе (p<0,05). Значимые различия имелись и в количестве использованных опиоидных анальгетиков в периоперационном периоде (p<0,05). Использованная методика ведения пациентов основной группы привела к снижения частоты развития послеоперационной тошноты и рвоты (p<0,05).
Заключение. Использование методов стресс-протекции с включением в них энкефалина даларгина и предварительной углеводной нагрузки оказывает значимое влияние на вероятность развития ранних послеоперационных осложнений при операциях на орофарингеальной области, повышая эффективность лечебных мероприятий.
Ключевые слова: даларгин, анестезия, хирургия, рак, орофарингеальная область, осложнения, стресс- протекция
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Данная работа выполнялась в рамках Программы развития ТУСУР на 2025–2036 гг. Программы стратегического академического лидерства «Приоритет 2030».

The surgical stage of treatment of patients with oropharyngeal cancers plays a leading role in the treatment and increases overall survival. However, surgical interventions are associated with high risks of postoperative complications, which can complicate the rehabilitation period and affect the overall outcome of treatment. Therefore, most studies are currently focused on optimizing the treatment strategy to reduce the incidence of postoperative complications. One of the possible options for perioperative management includes the use of a preoperative carbohydrate load and dalargin. The purpose of the study was to evaluate the role of anesthesia with the inclusion of dalargin in decreasing early postoperative morbidity in patients with oropharyngeal cancer. Material and methods. We analyzed the immediate outcomes of surgical treatment of 60 patients with malignant tumors of the oropharyngeal region, which were divided into 2 groups. The groups were comparable in terms of tumor stage and the extent of surgical treatment. In the main group (30 patients), a preoperative carbohydrate load was used, and during anesthesia, dalargin was administered at a dosage of 45–55 mcg/kg/h with inhalation of Sevoflurane from 1 MAC. Endotracheal multicomponent anesthesia was performed in the control group. We used the Clavien-Dindo Classification of Complications, assessed the opioid consumption, the intensity of pain, the frequency of nausea and vomiting to objectively assess the postoperative results. Results. A lower incidence of early postoperative complications was observed in the main group – in 9 (15%) patients compared with the control group – 13 (21.7%) patients. The intensity of pain after surgery was less pronounced in the main group using carbohydrate loading and dalargin (p<0.05). There were also significant differences in the perioperative opioid consumption (p<0.05). The method used to manage patients in the main group allowed for a decrease in the incidence of postoperative nausea and vomiting (p<0.05). Conclusion. The use of stress protection methods with the inclusion of enkephalin dalargin and a preliminary carbohydrate load has a significant impact on the risk of postoperative complications after oropharyngeal surgery, increasing the effectiveness of therapeutic measures. Keywords: dalargin, anesthesia, surgery, cancer, oropharyngeal region, complications, stress protection Conflict of interest. The authors declare that they have no conflict of interest. Funding. This work was carried out within the framework of the TUSUR Development Program for 2025–2036 of the Strategic Academic Leadership Program «Priority 2030».

Введение
Ввиду роста заболеваемости орофарингеальным раком за последние десятилетие на территории РФ [1] и, мира в целом [2], вопросы лечения данных данной нозологии приобретает особую актуальность в системе здравоохранения [3–5]. Лечение опухолей данной локализации часто требует выпол- нения сложных хирургических этапов, которые в большин- стве случаев носят травматичный характер, что в конечном счете вызывает значительный стресс для организма. Помимо основной цели радикального удаления новообразования, пер- востепенное значение имеет оптимизация периоперационного ведения пациентов для снижения стресс-ответа и минимизации осложнений, которые могут проявляться в виде аррозивного кровотечения, нарушения кровоснабжения используемых рекон- структивных лоскутов, системной воспалительной реакции, нарушения функций дыхания и глотания [6, 7]. Также сам онкологический процесс в силу свойственных ему метаболических нарушений в организме сопровождается выра- женными нарушениями иммунологической и нейроэндокринной систем организма, что в итоге может снизить эффективность хирургического лечения. При рассмотрении риска осложнений после оперативных вмешательств по поводу орофарингеального рака стоит отметить значимость следующих факторов: обшир- ность, травматичность, продолжительность оперативного [8] и анестезиологического пособий, возрастные характеристики больных, а также выраженность сопутствующих заболеваний. По данным современной литературы, хирургическое лечение у пациентов с опухолями головы и шеи сопровождается высокой вероятностью возникновения разного рода осложнений, осо- бенно инфекционного характера, частота которых составляет 30–60% [9, 10]. Несмотря на проводимое комбинированное лечение опухолей орофарингеальной области, частота рецидивов остается доста- точно высокой, и составляет 25–50% случаев [11, 12].. Одним из факторов развития столь высокой частоты рецидивирования может быть и стрессовая реакция организма на хирургическую травму, при которой неизбежно происходит активация адренер- гических рецепторов катехоламинами [13, 14] и выброс прово- спалительных факторов, приводящих к ангиогенезу [15, 17]. Часто применение наиболее эффективных методов хирур- гического лечения ограничено общим состоянием пациента и ожидаемыми функциональными результатами. Поэтому для достижения необходимого результата помимо техники опера- тивного вмешательства требуется соответствующее анестези- ологическое обеспечение. Учитывая эту информацию, а также значимость компонентов анестезии в регулировании различных звеньев иммунитета, возможности воздействия на уровень катаболизма и в целом стресс-реакции [18], становится актуальным необходимость совершенствования современных методов и подходов к перио- перационному ведению пациентов с орофарингеальным раком [19]. Для решения подобной задачи является перспективным исследование по изучению роли предоперационной углеводной нагрузки и периоперационного введения даларгина, аналога лейцин-энкефалина, зарекомендовавшего себя как препарат с выраженным антистрессовым [20], антиишемическим [21], иммуномодулирующим [22] и органопротективными [23] свой- ствами. Цель исследования. Оценить влияние периоперационного использования органопротективной схемы с включением далар- гина на частоту ранних послеоперационных осложнений при выполнении хирургического лечения у больных злокачествен- ными новообразованиями (ЗНО) орофарингеальной области. Материал и методы Представленная работа является одноцентровым проспектив- ным исследованием. Группы больных формировали методом «случай-контроль». Исследование проводилось с разрешени- ем локального этического комитета НИИ онкологии Томского НИМЦ (протокол №2 от 18.01.2023). В исследование были включены 60 пациентов (табл. 1), находившихся на лечении в отделении опухолей головы и шеи НИИ онкологии Томского НИМЦ. Средний возраст пациентов составлял 60,0±8,0 лет (от 40 до 75 лет). В качестве сопутст- вующей патологии в обеих группах преобладали хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (гастрит, дуоденит, холецистит, язвенная болезнь желудка) – 42 (70%). Также име- лись заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемиче- ская болезнь сердца, гипертоническая болезнь, фибрилляция предсердий) у 53 (88,3%) пациентов. Хронические легочные заболевания (хронический бронхит, эмфизема легких, пнев- москлероз) отмечены у 5 больных (8,3%). Все пациенты были разделены на 2 клинические группы (основная и клиническая), по 30 человек в каждой. Все больные были прооперированы по поводу ЗНО орофа- рингеальной области с гистологически верифицированным диагнозом (табл. 2). Все оперативные вмешательства выпол- нялись одной бригадой хирургов, все анестезии проведены одним анестезиологом. Оперативное вмешательство обеих групп проводилось под эндотрахеальной многокопонентной анестезией с ингаляци- онным анестетиком Севофлуран в дозе 2,0–2,5 об% (МАК 1,0) и внутривенным болюсным введением фентанила 2–8 мкг/ кг в моменты наибольшого стрессорного ответа. Исключение составляла основная группа, где в предоперационную подго- товку за 10–12 часов до оперативного вмешательства пациенты получали 400 мл углеводного напитка (Провайд Экстра напиток, «Фрезениус Каби»), а за 2–3 часа до операции – еще 200 мл. Также в основной группе после установки периферического венозного катетера начинали внутривенную инфузию далар- гина в дозировке 45–55 мкг/кг/ч (продолжалась до окончания оперативного вмешательства). По окончании оперативного вме- шательства в основной группе вводили 1 мг даларгина внутри- мышечно однократно. Данная схема периоперационного ведения пациентов была разработана авторами статьи. Выбор дозировки энекефалина основан на фармакологи- ческих характеристиках даларгина (достижении необходимо- го результата в широком диапазоне доз при одновременной модуляции по типу доза-эффект, наличие эффекта насыще- ния). Необходимость пролонгированной инфузии обусловлена коротким периодом полувыведения (около 2 минут) с целью поддержания стабильной терапевтической концентрации [24]. Скорость 45–55 мкг/кг/час была эмпирически установлена как обеспечивающая постоянный плазменный уровень, достаточный для реализации фармакологических эффектов [25]. Диапазон 45–55 мкг/кг/час был выбран как «терапевтическое окно», в котором достигается максимальная клиническая эффективность при минимальном риске побочных эффектов. Более низкие дозы (менее 40–45 мкг/кг/час) часто оказываются недостаточно эффективными для контроля стресс-ответа, а превышение 55 мкг/кг/час не приводит к усилению аналгезии, но может увели- чивать риск брадикардии и гипотензии [26]. Для оценки эффективности влияния предложенной схемы ведения пациентов на течение послеоперационного периода в обеих группах учитывали наличие и выраженность болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) [27], количество использованных опиоидных анальгетиков во время и после операции, наличие тошноты и рвоты, частоту развития и характер ранних послеоперационных осложнений, классифици- руя их по шкале хирургических осложнений Clavien-Dindo [28]. Для статистического анализа использовали пакет программ Microsoft Excel, «Statistica 10.0». Данные были представлены как среднее арифметическое и среднеквадратичное отклонение (М±α). Достоверность различий в зависимости от распределе- ния оценивали с применением параметрических и непараметри- ческих тестов: t-критерия Стьюдента или U-критерия Манна– Уитни. Для анализа качественных признаков использовали тест χ2-критерий, χ2-критерий с поправкой Йетса или точный критерий Фишера. Значение р<0,05 для всех тестов считали статистически значимы. Результаты Произведенная оценка ранних послеоперационных ослож- нений (табл. 3) показала, что общее число пациентов с осложнениями при использовании углеводной нагрузки и даларги- на составило 9 (40,9%), в то время как в контрольной группе осложнения были зарегистрированы у 13 (59,1%) пациентов. В основной группе число осложнений было статистически значимо ниже, чем в контрольной с использованием стан- дартной методики эндотрахеального многокомпонентного наркоза. В обеих группа превалировали осложнения Clavien-Dindo I, характеризующиеся самой легкой степенью тяжести и возмож- ностью купирования консервативными методами. Существенные отличия коснулись классов осложнений II и IIIb. Эти неблагопри- ятные течения послеоперационного периода чаще встречались в контрольной группе. Длительность операций в обеих группах исследования была одинакова (табл. 4). Однако количество использованного фента- нила в перерасчете на время оперативного вмешательства имело значимые различия. Так, в группе с применением углеводной нагрузки и даларгина, количество опиоидного анальгетика было ниже. При оценке выраженности болевого синдрома по ВАШ было выявлено, что на дооперационном этапе различий между группа- ми не наблюдалось. Статистически значимые отличия произош- ли после пробуждения (основная группа 9,6±8,1, контрольная группа 22±14), через 1 час после пробуждения (основная группа 13,2±4, контрольная группа 38,5±14), а также через 12 часов (основная группа 17±11, контрольная группа 24,5±12). Соответственно, значимые изменения коснулись и использо- вания опиоидных анальгетиков в послеоперационном периоде. В группе контроля приходилось чаще использовать трамадол и промедол в качестве основных анальгетиков для купирования болевого синдрома: в среднем требовалось 33 мг трамадола и 12 мг промедола на период нахождения в отделении ане- стезиологии-реанимации, тогда как в основной группе – 17 мг трамадола и 2 мг промедола в сутки. Благодаря данным фактам, в основной группе снизилась частота развития послеоперационной тошноты и рвоты. Через 2 часа после окончания оперативного вмешательства симптомы тошноты испытывали 15 (25%) пациентов основной группы и 7 (11,7%) пациентов контрольной, однако тошнота, сопровождаю- щаяся рвотными позывами, была зарегистрирована всего лишь у 1 (1,7%) пациента основной и у 13 (21,7%) пациентов контр- ольной группы. В течение суток рвота развилась в основной группе у 1 (1,7%) пациента, а в контрольной – у 3 (5%) больных. Обсуждение Существенную роль в развитии осложнений играет иммун- ная система. Нарушения, возникающие в ней, происходят как при воздействии самой опухоли на организм пациента, так и специальных видов лечения, из которых ведущее значе- ние имеет хирургическое. Хирургический стресс – сложная физиологическая реакция на хирургическую травму, связан- ная с целым спектром негативных изменений гомеостаза, включая нарушение иммунной функции, развитие белково- энергетической недостаточности, повышенный риск инфи- цирования на фоне локального или системного воспаления. Выполнение расширенных хирургических вмешательств на орофарингеальной области у сопряжено с высокой часто- той послеоперационных осложнений в силу анатомической и функциональной особенностей, постоянным контактом со слюной, отсутствием возможности поддержания стерильной среды в полости рта и ротоглотки. Также следует учитывать неблагоприятные исходные данные у онкологических больных, связанные с общим истощением и интоксикацией, а также предшествующим химиолучевым лечением. Таким образом, ставиться актуальной задача оптимизации периоперационного периода с целью снижения факторов риска развития после- операционных осложнений за счет улучшения показателей иммунной системой. Одним из решений поставленной задачи может быть интен- сификация предоперационной нутритивной поддержки. В про- водимом исследовании в лечении основной группы пациентов была использована хорошо зарекомендовавшая себя практика предварительной углеводной нагрузки. Смягчая катаболические эффекты стресса, вызванного хирургическим вмешательством, она направлена на сохранение мышечной массы тела, укре- пление иммунной функции и ускорение послеоперационного восстановления [29]. С другой стороны, включении в анестезиологическое пособие даларгина способствовало улучшению течения периоперацион- ного периода за счет снижения выраженности травматического стресса посредством модуляции нейроэндокринной реакции. Кроме того, даларгин обладает иммуномодулирующими свой- ствами, которые могут способствовать уменьшению частоты послеоперационных местных инфекционных осложнений и стимулировать репарационные процессы в ране. Его действие, как известно, связано с воздействием на δ-опиодные рецепторы, которые при активации агонистами в т.ч. способны значительно увеличивать жизнеспособность аутотрансплантанта при пере- носе в область реконструкции [30]. Так, в ходе работы было выявлено, что разработанный вари- ант анестезиологического обеспечения больных ЗНО орофа- рингеальной области позволил восстановить иммунный статус, предотвращая хирургический стресс-ответ, что в конечном итоге позволило снизить число осложнений в основной группе до 40,9% (в контрольной группе – до 59,1%). Причем у пациентов контрольной группы на фоне воспалительного процесса чаще происходили сочетанные осложнения, такие как частичный некроз лоскута и кровотечение. Снижение частоты некрозов лоскута в основной группе можно связать с антигипоксическим эффектом даларгина [21] и его опосредованным влиянием на систему коагуляции. Также следует отметить значимо меньшее количество исполь- зованных опиоидных анальгетиков как в операционном, так и в раннем послеоперационном периодах в основной группе, что рассматривается исключительно с положительной стороны ввиду упомянутого ранее иммуносупрессивного эффекта дан- ных препаратов. По данным исследования 2003 г., послеоперационный боле- вой синдром был зарегистрирован у 60% пациентов больных ЗНО орофарингеальной области [31]. Появление боли и увели- чение ее интенсивности значительно снижает качество жизни и способность к быстрому восстановлению пациентов злокаче- ственными опухолями орофарингеальной области в послеопе- рационном периоде [32, 33]. На основании данных шкалы ВАШ [34] было убедительно доказано снижение интенсивности боли в послеоперационном периоде у пациентов основной группы, что, по данным литературы, связано с более низким выделением провоспалительных факторов [35, 36]. С положительной стороны характеризуется снижение частоты послеоперационной тошноты и рвоты, ввиду того, что эти состояния могут привести к развитию ряда осложне- ний: расхождению швов или кровотечению в месте операции, формированию гематом, вероятности развития аспирации и удушья, нарушению водно-электролитного баланса [37]. Вследствие профилактики тошноты и рвоты, при использо- вании разработанной методики периоперационного ведения, отмечается лучшее общесоматическое состояние пациентов в раннем послеоперационном периоде и ускорении их реабили- тации [38]. Результаты, полученные в ходе проведения работы, спо- собствуют постоянному поиску методик периоперационного ведения пациентов, которые оптимизируют лечение онкологи- ческих пациентов, снижая ранние и поздние послеоперационные осложнения, ускоряя реабилитацию. Заключение Сочетание предварительной углеводной нагрузки и введения даларгина в периоперационном периоде представляет собой убедительный синергетический эффект в плане снижения часто- ты ранних послеоперационных осложнений, что способствует улучшению результатов лечения больных ЗНО полости рта и ротоглотки.