Морфофункциональная характеристика аденом гипофиза

Аденома гипофиза – доброкачественная опухоль железистой ткани аденогипофиза, характеризующаяся бесконтрольным ростом клеток, составляет 80% всех опухолевых заболеваний железы. Опухоли гипофиза возникают спорадически, но возможна и наследственная передача. По виду опухолевых клеток делятся на хромофобные, ацидофильные, базофильные и смешанные. В зависимости от размера выделяют микроа- деномы и макроаденомы. Микроаденомы имеют диаметр до 1 сантиметра и не повреждают окружающие ткани. Макроаденомы имеют диаметр более 1 сантиметра и наряду с эндокринной активностью способны сдавливать окружающие ткани. По микроскопическому строению различают синусоидный и диффузный типы аденом. По характеру роста выделяют аденомы с экспансивным ростом и низкой пролиферативной активностью, с неинвазивным и инвазивным ростом. По отношению к турецкому седлу и соседним анато- мическим структурам выделяют: эндоселлярные и эндоэкстраселлярные. Р. Альдман по характеру секрети- руемых гормонов выделил: соматотропне, лактотропные, кортикотропные, тиреотропные, гонадотропные, смешанные и 2 типа неактивных. Соматотропиномы разделяют на плотногранулированные и редкограну- лированные. Они вызывают гигантизм и акромегалию до и после закрытия эпифизарных пластинок роста соответственно. Пролактиномы – это мономорфные опухоли с клетками, расположенными в виде тяжей, цитоплазма которых может быть ацидофильной или хромофобной при небольшом количестве секретор- ных гранул. Кортикотропиномы гистологически разделяются на плотно- и редкогранулированные, а также выделяют «немые» аденомы. Гонадотропные аденомы сложно диагностируются, т.к. нередко секретируют биологически неактивные продукты. Гонадотропная опухоль состоит из хромофобных клеток с небольшим количеством грануляций, дающих ШИК-положительную реакцию. Тиреотропинома в большинстве случаев имеет большие размеры и характеризуется инвазивным ростом. Полигормональные аденомы секретируют более одного тропного гормона. Также выделяют множественные аденомы гипофиза, способные синте- зировать несколько видов гормонов. Карциномы вырабатывают гормоны и имеют сходное с аденомами морфологическое строение, поэтому диагностика требует комплексного подхода. Знание экспертом структурно-функциональных особенностей опухолей гипофиза позволит повысить точ- ность дифференциальной диагностики, эффективность симптоматического и окончательного лечения и облегчить ежедневное курирование пациента.
Ключевые слова: аденома гипофиза, соматотропинома, лактотропинома, кортикотропинома, тиреотро- пинома, гонадотропинома, микроаденома, макроаденома, морфология, функции
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа не имеет источников финансирования. 

 Pituitary adenoma is a benign glandular tumor that develops from the tissue of the anterior pituitary. It is characterised by uncontrolled cell expansion. According to the WHO, adenomas represent 80% of all pituitary tumors. In 2021, 2,3 million cases were registered around the world. Nowadays, progression of pituitary adenoma is considered to be caused by monoclonal somatic mutations and developmental disorders during intrauterine growth. Pituitary tumor occurs mainly in a sporadic way, but inheritance is also possible. There are many complementary classifications of pituitary adenomas according to the size, location, and direction of expansion, as well as aggressiveness. Besides, they may be categorised by cytological features, functional and hormonal activity. According to the cell type, tumors may be classified into chromophobe, acidophilic, basophilic, and mixed. Depending on their size, microadenomas and macroadenomas are distinguished. Microadenomas measure up to 1 centimeter in diameter and do not involve surrounding tissues. Macroadenomas are larger than 1 centimeter, manifest with hypopituitarism and can potentially compress adjacent tissues. Microscopically, these tumors may have sinusoidal architecture or diffuse type. Pituitary adenomas may have expansive growth or low proliferative activity; be non-invasive or invasive, the latter invading local tissues. Depending on their location in relation to sella turcica and nearby anatomical structures, they are divided into endosellar adenomas and endo-extrasellar adenomas. Besides, it is necessary to mention the Hardy and the Knosp classifications due to their clinical importance. However, the Zurich pituitary score has a higher scientific impact. The score is based on the ratio between the maximum horizontal tumor diameter and the minimum intercarotid distance. Depending on the tumor size and expansion, several surgical approaches might be used: transsphenoidal approach, transcranial approach and combined approach. In 36-54% of cases, adenomas do not produce any hormones, being known as non-functional. Hormonally active tumors are called functional. Tumors are also classified based on the secreted hormone. In this article, we rely on the 1980 R. Aldman’s classification, which includes the following types: somatotropinoma, prolactinoma, corticotroph adenoma, thyrotropinoma, gonadotropinoma, mixed adenoma, and non-functional tumors – oncocytoma and non-oncocytic adenoma. Somatotropinoma is a pituitary adenoma characterised by excessive production of growth hormone. Two types are distinguished according to the granularity – sparsely and densely granulated. Somatotropinoma may manifest with gigantism or acromegaly before and after the closure of the epiphyseal growth plates, respectively. Prolactinoma results in common neuroendocrine disorders. The cells have a monomorphic appearance and are arranged in sheets or cords. Cytoplasm may be acidophilic or chromophobic, containing a small number of secreted granules, which allows to evaluate tumor aggressiveness. Corticotroph adenoma is a pituitary adenoma producing adrenocorticotropic hormone. This type is subdivided into sparsely granulated, densely granulated, and silent. Gonadotropinoma secrets luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone. The detection of gonadotropinoma may be challenging due to the biological inactivity of its secretions. Most gonadotropic adenomas contain some chromophobe cells that give a positive periodic acid Schiff (PAS) staining. Thyrotropinoma represents a benign pituitary adenoma which expresses and secretes thyroid-stimulating hormone. These tumors tend to be large and invade adjacent structures. Plurihormonal adenomas express more than one pituitary hormone. In addition, multiple pituitary adenomas may occur, able to produce several types of hormones. Carcinoma, or adenocarcinoma, is uncommon. Generally, it produces hormones and resembles adenomas on morphology. As a result, it demands a multifaceted approach, including the consultations of endocrinologist, neurologist, radiologist, pathologist, neurosurgeon, and ophthalmologist. 

An expert should know structural and functional features of pituitary adenomas to guarantee a precise differential diagnosis, deliver an efficient symptomatic and definitive treatment and facilitate daily patient care. Keywords: pituitary adenoma, somatotropinoma, prolactinoma, corticotropinoma, thyrotropinoma, gonadotropinoma, microadenoma, macroadenoma, morphology, functions Financing. The work has no sources of funding. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. 

Введение Аденома гипофиза – доброкачественная опухоль желези- стой ткани передней доли гипофиза [1, 2]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), составляет 80% всех опухолевых заболеваний железы [3]. На долю аденомы гипофиза приходится около 25% хирургических вмешательств среди новообразований центральной нервной системы [4]. По данным нейровизуализации и аутопсии, распространенность в популяции составляет около 17% [5]. В 2021 г. во всем мире было зарегистрировано 2,3 млн случаев, большинство которых приходится на долю Северной Америки (47%) и Европы (26%). Первое место среди стран занимает США – 1,2 млн человек. Наиболее часто регистрируются лица в возрасте 50-59 лет, около 16% составляют женщины [6]. В России и странах СНГ каждый год выявляют примерно 3 тыс. заболевших [7]. Этиология В настоящее время развитие аденом гипофиза связывает- ся с моноклональными соматическими мутациями, а также нарушениями внутриутробного развития [8, 9]. Генетический дефект может приводить к развитию опухоли гипофиза либо изолированно [10], либо как части синдрома, предрасполагающего к возникновению опухоли (например, множественная эндокринная неоплазия 1 типа, синдром МакКьюна–Олбрайта, аденомы гипофиза при синдроме Линча) [11–13]. Опухоли гипо- физа в большинстве случаев возникают спорадически (мутации зародышевой линии de novo, мозаичные мутации), но возможна и наследственная передача [11, 14]. Аномальная гипофизарная клетка возникает вследствие мутаций (активации клеточных протоонкогенов или утраты генов тумор-супрессоров) и дает моноклональный рост опухоли. Причинами инициации кле- точной трансформации предположительно являются факторы роста гипофиза (пара- или аутокринное действие), гормоны гипоталамуса и нейромедиаторы. Это позволяет предполагать и их роль в стимуляции клеточной пролиферации [15]. Классификации аденом гипофиза Существует много взаимодополняющих классификаций аде- ном гипофиза по размеру, локализации и направленности рас- пространения, агрессивности опухолевого роста, особенностям клеточного строения, функциональной активности опухоли и гормонального спектра. Аденомы по виду опухолевых клеток делятся на хромо- фобные, ацидофильные, базофильные и смешанные. Данная классификация была предложена Х. Шонеманом в 1892 г. Она имела только небольшое практическое значение. Из-за огра- ниченности технологических возможностей на тот момент не могла учитывать морфологическое строение и гормональную активность [16]. В зависимости от размера выделяют микроаденомы и макро- аденомы. Микроаденомы имеют диаметр до 1 сантиметра и не повреждают окружающие ткани, поэтому не имеют местных про- явлений. Бывают гормонально-активные и неактивные, которые являются случайной находкой и называются инциденталомами гипофиза. Клиническая картина гормонально-активных аденом складывается из эндокринных нарушений, поскольку опухо- левые клетки активно продуцируют гормоны. Макроаденомы имеют диаметр более 1 сантиметра и наряду с эндокринной активностью способны изменять морфологию турецкого седла, воздействовать на соседние анатомические структуры, вызывая соответствующие симптомы. Образования более 3 сантиметров называют крупными, а свыше 5 – гигантскими [17–20]. По микроскопическому строению различают синусоидный, диффузный и папиллярный типы аденом. В синусоидной опухоли многочисленные капилляры окружены клеточными тяжами. Для диффузного типа характерно наличие плотно расположенных клеток овальной или полигональной формы. Папиллярный тип представлен цилиндрическим эпителием, который, располагаясь на узких полосках стромы, формирует множество папиллярных структур [21]. По характеру роста выделяют аденомы с экспансивным ростом и низкой пролиферативной активностью, с инвазив- ным ростом, проникающие в окружающие структуры, соседние ткани, а также редко встречаемые аденокарциномы, образую- щие метастазы [22]. По отношению к турецкому седлу и соседним анатомическим структурам выделяют эндоселлярные и эндоэкстраселлярные аденомы. Аденомы с эндоселлярным типом роста распростра- няются в полости турецкого седла в отличие от аденом с эндо- экстраселлярным типом роста, которые прорастают за пределы турецкого седла и подразделяется на следующие виды: 1) супраселлярные – распространяются в полость черепа; 2) латероселлярные – распространяются в кавернозный синус и/или под твердую мозговую оболочку, выстилающую дно средней черепной ямки; 3) инфраселлярные – распространяются в пазуху клиновидной кости; 4) антеселярные – распространяются в сторону решетчатого лабиринта; 5) ретроселлярные – распространяются в заднюю черепную ямку [7, 21]. Не менее большое клиническое значение имеют классифика- ции по Hardy и Knosp. Первая разделяет на 4 класса. К неинва- зивным относят 0 класс – с нормальным контуром; 1 класс – c выбуханием дна. Инвазивными являются 2 класс – с расширен- ной ямкой; 3 класс – с локализованной деструкцией турецкого седла; 4 класс – с диффузной деструкцией. Система Knops учитывает инвазию в кавернозный синус. Степень 0 – аденома не покидает пределы турецкого седла; 1 степень – не выходит за линию, соединяющую середины 2 сегментов внутренней сонной артерии; 2 степень – не выходит за линию, соединяющую латеральные края артерий; 3 степень – аденома разрастается латеральнее внутренней сонной артерии; 4 степень – полная закупорка данной артерии [23]. Цюрихская шкала имеет более высокую экспертную оценку. Она основана на соотношении максимального горизонтального

размера опухоли и минимального межкаротидного расстояния: 1 степень – вероятность тотального удаления 95% (R<=0,75); 2 степень – 77% (0,75<R<=1,25); 3 степень – 67% (R>1,25); 4 степень – 15% (муфтообразное охватывание внутренней сонной артерии опухолью) [24]. В зависимости от размера и распространения опухоли су- ществует несколько видов хирургических доступов: транссфе- ноидальный, транскраниальный и комбинированный. Первый вид является методом выбора из-за своей малоинвазивности, возможности сократить время госпитализации и снизить смерт- ность. Однако транскраниальные подходы составляют менее 5–10% и по-прежнему необходимы при сложных аденомах, опухолях в форме гантели с сильным сужением диафрагмы, гигантских образованиях со значительным разрастанием и малым объемом турецкого седла и аденомах с ассиметричными расширениями. Транскраниальные подходы также показаны в случаях неудачного предшествующего транссфеноидального вмешательства, особенно при фиброзных опухолях, и как часть комбинированных транскраниальных и транссфеноидальных подходов при некоторых гигантских и инвазивных аденомах, будь то одновременно или поэтапно для увеличения объема резекции [25]. Примерно 36–54% аденом гипофиза не выделяют гормон и называются нефункциональными, а гормонпродуцирующие называются функциональными [26]. В 1980 г. Р. Альдман по характеру секретируемых гормо- нов выделил: соматотропные, лактотропные, кортикотропные, тиреотропные, гонадотропные, смешанные и 2 типа неактивных онкоцитом и неонкоцитические аденомы (таблица) [22]. Соматотропинома Соматотропные опухоли, или соматотропиномы – функци- ональные аденомы гипофиза, характеризующиеся секрецией соматотропного гормона (СТГ). Новообразования, секретирую- щие гормон роста (ГР), составляют от 9 до 13% опухолей [27, 28]. Соматотропиномы, как правило, встречаются спорадически. Однако семейная или синдромальная акромегалия встречается у небольшой части пациентов [28, 29]. По строению соматотропинома представляет собой доброка- чественное новообразование, для которого характерны: большие размеры (макроаденома 13,3–18,6 мм), инфраселлелярное распространение. По гистологическим данным, соматотропи- номы можно разделить на плотногранулированные и редко- гранулированные аденомы. Выделяют также бигормональные аденомы, продуцирующие ГР и пролактин (ПРЛ). Плотно гра- нулированные аденомы имеют многочисленные секреторные гранулы в цитоплазме и демонстрируют цитоплазматическую ацидофилию, а также сильную иммунореактивность к ГР по всей цитоплазме. Ядерные и клеточные плеоморфизмы иногда наблюдаются в плотно гранулированных аденомах, но они не столь выражены. Аденомы с редкими грануляциями содержат относительно мало секреторных гранул. Клетки хромофобны, иммунореактивность к ГР слабая. Эти аденомы агрессивны, и наблюдается разная степень ядерного и клеточного плеомор- физма. Маммосоматотрофноклеточные аденомы напоминают плотно гранулированные аденомы как при клиническом, так и при патологоанатомическом исследовании и различимы только при электронной микроскопии [30, 31]. Соматотропные опухоли вызывают гигантизм и акромегалию до и после закрытия эпифизарных пластинок роста соответственно. Гиперсекреция СТГ приводит к увеличению акрального отдела (77%), грубым чертам лица (54%), обильному потоот- делению (52%), синдрому запястного канала (51%), головным болям (44%), остеоартриту (42%), резистентности к инсулину (15%), характерны также сердечно-сосудистые заболевания и ранняя смертность, в т.ч. из-за онкологических заболеваний (полипы толстой кишки или узловой зоб). Симптомы могут быть незаметными, что часто приводит к задержке постановки диагноза (среднее время от появления первых симптомов/ признаков до постановки диагноза составляет 7 лет) [28, 29, 32, 33]. Повышенный уровень инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в сыворотке обычно подтверждает диагноз акроме- галии. В случаях с повышенным или сомнительным уровнем ИФР-1 может быть выполнен пероральный тест на толерант- ность к глюкозе для подтверждения диагноза. Отсутствие подав- ления ГР до 1 мкг/л после документированной гипергликемии во время пероральной нагрузки глюкозой определяется как признак биохимической ремиссии и является диагностическим признаком акромегалии [34]. Для оценки размера и локализации соматотропиномы используется постконтрастная магнитно-резонансная томогра- фия – МРТ (на Т2-взвешенных изображениях). Интенсивность сигнала со`лидной части аденом на Т2-взвешенных МР-изображениях классифицируется как гипоинтенсивная, когда она равна или ниже интенсивности сигнала белого ве- щества, изоинтенсивная, когда выше, чем для белого вещества, и ниже, чем для серого вещества, и гиперинтенсивная, когда интенсивность равна или выше, чем для серого вещества. Плотно гранулированные соматотропиномы демонстрируют гипоинтенсивность на Т2-взвешенных изображениях, в то время как аденомы с редкими грануляциями – гипер- или изоинтенсивность [31]. Основным методом лечения соматотропином с неинвазим- ным ростом является трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия при помощи как микроскопической, так и эндо- скопической техники. Хирургическое вмешательство обеспе- чивает 60–80% биохимическую ремиссию. При этом ремиссия аденом с экстраселлелярным инвазимным ростом ниже [33, 34]. Факторами, определяющими успешность хирургического вмешательства, являются более низкие предоперационные уровни СТГ и ИФР-1 в сыворотке, небольшая степень параселле- лярного расширения [35]. Также хирургический способ лечения применяется в случаях, если вероятность стойкой ремиссии низка (гиганские или инвазивные анденомы). Аденэктомия в таких случаях проводится для уменьшения объема и лучшего послеоперационного контроля [36]. Медикаментозная терапия у пациентов с акромегалией, выз- ванной соматотропиномой, может быть как неадъювантной, так и адъювантной [33, 35–37]. Предоперационное лекарственное лечение аналогами соматостатина (SSA) используется у паци- ентов в течение 6 месяцев с целью облегчения симптомов либо для уменьшения размера аденомы гипофиза, чтобы помочь в хирургическом удалении железы или для снижения любых интра- и послеоперационных рисков, или все вышеперечислен- ное [33, 38]. В качестве первичной линии терапия проводится у пациентов с противопоказаниями хирургическому вмешательст- ву, а также лицам, отказавшимся от него. [29, 36, 37]. Лечение включает в себя лиганды соматостатиновых рецепторов (SRL), агонист дофамина длительного действия (каберголин) и анто- гонист рецепторов ГР (пегвисомант), аналоги соматостатина

(октероид, ланреоид). Также могут применяться комбинации препаратов (пенвисомант и SRL) в случаях, когда наблюдается рост опухоли, если лучевая терапия либо противопоказана, либо недоступна, либо в ожидании эффекта уменьшения опухоли при более агрессивных опухолях [37]. Лучевая терапия применяется в качестве третьей линии после неэффективной оптимальной медикаментозной терапии и хирургического вмешательства (облучение при субтотальной резекции либо рецидиве опухоли) [34–36, 39]. Цели лучевой терапии: контроль роста опухоли и/или снижение секреции ГР [40]. Для этого используется как стереотаксическая радиохирур- гия (SRS), так и обычное облучение. При этом однофракционная стереотаксическая радиохирургия несколько более эффективна и имеет меньше осложнений по сравнению с фракционной лучевой радиотерапией [39]. В 2010 г. в рекомендациях Acromegaly Consensus Group были одобрены следующие критерии биохимической ремиссии: изме- рение уровня сывороточного ИФР-1 (с нормативными диапазо- нами, соответствующими возрасту и полу) и уровней ГР через 3–6 месяцев после хирургического вмешательства. Для случай- ного уровня ГР выше 1 нг/мл был рекомендован пероральный тест на толерантность к глюкозе с порогом подавления ГР 0,4 нг/мл для сверхчувствительных анализов СТГ [41]. Лучевую и медикаментозную терапию можно оценить путем оценки сыво- роточного уровня ИФР-1 и реакции аденомы на МРТ. Пролактинома Пролактинома является одной из наиболее часто встречаю- щихся опухолей, которая приводит к устойчивым нарушениям в работе нейроэндокринной системы. Она происходит от пролак- тотрофов – определенного типа клеток, ответственных за выра- ботку ПРЛ. Выявляется в 3 раза чаще у женщин. Клинически проявляется нарушением полового созревания, аменореей, галактореей, ожирением у подростков. У половозрелых жен- щин приводит к нарушениям менструального цикла и даже бесплодия. У мужчин наблюдаются эректильная дисфункция, снижение сексуального влечения, уменьшение количества семе- ни и, в конечном итоге, бесплодие, гинекомастия. Пролактинома является самой частой по встречаемости опухолью гипофиза, частота обнаружений варьируется от 33 до 40%. По морфологическим признакам выделяют микро- и макро- аденомы. Крайне редко обнаруживаются гигантские пролакти- номы (4–5 см) и пикоаденомы (до 3 мм). Частота встречаемости того или иного вида аденом дополнительно разделяется по половым признакам. Для женщин характерно обнаружение микроаденом, у мужчин – макроаденом. Диагностика данной опухоли у лиц детского возраста крайне затруднено ввиду отсут- ствия характерной клинической картины. Опухоль мягкой, студе- нистой консистенции в связи со слабо выраженным развитием соединительной ткани между клетками опухоли. Гистологически – это мономорфные опухоли с клетками, расположенными в виде тяжей. Цитоплазма может быть ацидофильной или хромо- фобной при небольшом числе секреторных гранул, позволяет судить о степени активности опухоли. При иммуногистохи- мическом исследовании выявляются секреторные гранулы, заполненные ПРЛ [42]. Основным методом лечения является применение антаго- нистов дофамина, таких как бромокриптин, каберголин и т.д. Результатом является нормальная секреция ПРЛ и в 92% слу- чаев спадение размеров аденомы [43].

Кортикотропинома Кортикотропиномами называются аденомы, продуцирующие адренокортикотропный гормон (АКТГ). Опухоли, продуцирую- щие АКТГ, составляют 6–10% и чаще встречаются у женщин (3:1) [18, 44]. Кортикотропные опухоли представляют собой микроа- деномы с эксраселлелярным распространением. Гистологически кортикотропиномы разделяются на плотно- и редкогранулиро- ванные, а также выделяют «немые» аденомы [44–46]. Плотногранулированные аденомы содержат базофильные клетки с пухлой цитоплазмой, овальными ядрами с заметным ядрышком. Многочисленные секреторные гранулы имеют удли- ненную форму и «слезинки». При электронной микроскопии наблюдается хорошо развитый Гольджи-аппарат и осязаемый гранулярный эндоплазматический ретикулум. Характерна силь- ная положительная ШИК-реакция. Однако клетки, содержащие обильные промежуточные креатиновые нити, могут обладать слабоположительной ШИК-реакцией. Редкогранулированные аденомы содержат меньшее число секреторных гранул. Аденомы, содержащие гранулы, часто имеют больший размер и более агрессивно инвазируют окружающие ткани. «Немые» кортикотропиномы гистологически при электронной микроско- пии и иммуногистохимическом исследовании идентичны функ- циональным аденомам, но клинических проявлений нет [44, 47]. Кортикотропиномы вызывают эндогенную болезнь Иценко– Кушинга. По разным оценкам АКТГ-продуцирующие адено- мы являются причиной появления данной эндокринопатии в 60% случаев [46], а иногда и в 80% случаев [45] Признаками гиперсекреции АКТГ являются: лунообразное лицо, характерное ожирение туловища, появление фиолетовых стрий, синяков на коже, увеличение волос на теле и лице [48]. Соматическими проявлениями заболевания являются артериальная гипертензия, миопатия, системный остеопороз, психоэмоциональные нару- шения, расстройства менструального цикла женщин [35]. Для эндогенной болезни Иценко–Кушинга характерна повышенная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, инфекций, а также злокачественных новообразований гипофиза, легких, толстой или прямой кишки [49]. Для диагностики кортикотропных аденом гипофиза исполь- зуется иммуногистохимическая, лабораторная, а также лучевая диагностика. Иммуногистохимический анализ позволяет выя- вить положительную реакцию на наличие АКТГ и проопиоме- ланокортина [44, 47]. Лабораторные анализы способны определить умеренное повышение уровня АКТГ в плазме, что позволяет исключить опухоль коры надпочечников. Также диагностическое значение имеет экскреция свободного кортизола с мочой. Для диф- ференциальной диагностики гипофизарных и эктопических источников гиперсекреции АКТГ могут использоваться тесты с высокими дозами дексаметазона и стимуляцией кортико- тропин-рилизинг-гормона. Однако оба теста имеют частоту ложноотрицательных ответов около 10% [35]. Лучевая диагностика кортикотропином с помощью стандарт- ных методов визуализации затруднена в связи с малыми разме- рами новообразования (до 4 мм). Стандартная напряженность поля МРТ в 1,5 или 3 Тл имеет ограниченную чувствитель- ность для обнаружения этих опухолей гипофиза. В связи с этим используются альтернативные последовательности МРТ (например, динамические, объемные, инверсное восстановление затухания жидкости) и более высокая напряженность магнитно- го поля (7Т). Такие методы способствуют локализации опухоли, но несут в себе риск выявления случайных поражений гипофиза. Поэтому молекулярная визуализация все чаще применяется для обнаружения небольших аденом, секретирующих АКТГ, при этом гибридная визуализация (позитронно-эмиссионная томо- графия – ПЭТ в сочетании с МРТ) позволяет точно определить анатомическую локализацию участков поглощения радиофар- мпрепарата. В случаях, если кортикотропинома не обнаружи- вается с помощью традиционной МРТ, для локализации опухо- ли могут потребоваться более инвазивные методы, такие как биопсия из нижнего каменистого синуса (IPSS). Данный способ имеет высокую точность для различения гипофиза Кушинга и эктопической секреции АКТГ с заявленной чувствительностью и специфичностью в диапазоне от 90 до 95%. IPSS является инвазивным методом диагностики и доступен только в специ- ализированных центрах под руководством опытного радиолога. Данное вмешательство включает такие риски, как кровотечение, инфекцию и инсульт [50, 51]. Для терапии кортикотропином, как и для других аденом гипофиза, применяют транссфеноидальную аденомэктомию. Хирургическое лечение болезни Кушинга позволяет достичь 91% ремиссии микроаденом, но падает до 65% для пациентов с макроаденомами [48]. По разным оценкам, 10–35% пациентов с ремиссией в течение 10 и более лет наступает рецидив заболева- ния [48, 52]. Факторами, определяющими успешность резекции, являются предоперационная МРТ-диагностика, небольшие раз- меры новообразования, отсутствие инвазии в твердую мозговую оболочку и внегипофизарной локализации аденомы. Если во время хирургического вмешательства аденома не выявляется, может быть выполнена геми- или пангипофизэктомия, с часто- той ремиссии 60–75% [35, 36]. Однако отдаленные результаты после аденомэктомии могут демонстрировать персистенцию или рецидив заболевания в одной трети случаев. Лечение в таких ситуациях включает повторное вмешательство, радиохирургию гамма-ножом или тотальную двустороннюю адреналэктомию [53]. Ранняя повторная трассфеноидальная аденомэктомия имеет ряд недостатков по сравнению с первичной: ее эффективность снижается примерно в 60% случаев, увеличивается частота рецидивов, постоперационных осложнений и гипопитуитаризма [35, 52, 53]. Лучевая терапия используется при неудачной аденомэкто- мии, при инвазивных аденомах или при противопоказаниях к хирургическому вмешательству у конкретного пациента [36]. Гамма-нож или традиционная лучевая терапия приводят к отсро- ченному разрешению гиперкортицизма, требуют медицинского лечения в промежуточный период в ожидании радиационного воздействия, которое может занять несколько лет. Для контроля гиперкортицизма используется стереотаксическая радиохи- рургия (SRS или гамма-нож), и фракционное облучение. SRS, направленная на аденому или цельное седло, применяется с эффективностью 54–75% до 5 лет и частотой рецидивов 20–30% [52]. Время достижения ремиссии при стереотаксической тера- пии составляет по разным оценкам от 14,5 до 16,6 месяца. При фракционном облучении биохимическая ремиссия достигается у 83% пациентов при курсе в среднем от 18 до 42 месяцев [35, 36]. Двусторонняя адреналэктомия является третьей линией терапии для пациентов с неконтролируемым гиперкортициз- мом, несмотря на хирургическое вмешательство на гипофизе, соответствующую медикаментозную терапию и/или облучение гипофиза. Также существуют случаи тяжелого гиперкортициз- ма, когда желателен мгновенный контроль гиперкортизола. У таких пациентов билатеральная адреналэктомия используется в качестве терапии первой линии в попытке спасти жизнь. В обеих ситуациях хирургическое вмешательство обеспечивает быстрое и однозначное разрешение гиперкортицизма, очень высокую частоту ремиссии симптомов [35, 53, 54]. В редких случаях гиперкортицизм может сохраняться или рецидивировать из-за остаточной ткани надпочечников [36]. Несмотря на свою эффективность, двусторонняя адреналэк- томия может привести к значительным осложнениям: аддисо- новский криз после хирургического вмешательства (до 20%), синдром Нельсона (0–47% пациентов) из-за отсутствия эффекта отрицательной обратной связи кортизола на кортикотрофы гипофиза, что приводит к быстрому, неконтролируемому росту аденомы [35, 53]. Медикаментозная терапия необходима при персистирующем или рецидивирующем гиперкортицизме после транссфенои- дальной хирургии, а также в случаях, если пациент отказывается от хирургического вмешательства, имеет противопоказания или опухоль не имеет четкой локализации. Кроме того, меди- каментозная терапия может использоваться в дополнение к лучевой терапии для нормализации уровня кортизола до тех пор, пока возникает терапевтический эффект радиации, или на неопределенный срок, если лучевая терапия неэффективна. Лекарственная терапия является пожизненной и может быть направлена на ингибирование продукции АКТГ кортикотропино- мой (Пастероид, Каберголин), ингибирование стероидогенеза в надпочечниках (Кетоконазол, Метирапон, Митотан и Этомидат) и блокирование глюкокортикоидных рецепторов в перифери- ческих тканях (Мифепристон) [35, 36, 52]. Гонадотропинома Гонадотропные аденомы характеризуются секрецией фолли- кулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов (ЛГ). Данные опухоли сложно диагностируются, т.к. нередко секрети- руют биологически неактивные продукты, которые не приводят к развитию клинических симптомов [55]. Гонадотропная опу- холь состоит из хромофобных клеток с небольшим количест- вом грануляций, дающих ШИК-положительную реакцию. ЭМ демонстрирует наличие выраженного полового диморфизма. Выделяют высокодифференцированную («женскую») опухоль и «мужскую» гонадотропиному с низкой дифференциацией. Для «женской» аденомы характерны однотипность клеточного строения, овоидность ядер, развитость гранулярной эндоплаз- матической сети и комплекса Гольджи («пчелиные соты»). Низкодифференцированная опухоль не имеет таких признаков, что осложняет ее диагностику. Иммуногистохимически выделя- ют 5 клеточных типов: р-ФСГ, р-ЛГ и a-SU, р-ФСГ и р-ЛГ, р-ФСГ и a-SU, р-ФСГ; a-SU [22]. Гонадотропиномы имеют разные клинические проявления в зависимости от пола и возраста. У детей проявляется ранним половым созреванием [56–58]. У женщин репродуктивного воз- раста проявляются нарушением менструального цикла, образо- ванием кист, синдромом гиперстимуляции яичников, снижением фертильности, гастралгией и люмбалгией [55, 59–62], возможно сочетание с галактореей [63]. В постменопаузе основные про- явления обусловлены местной инвазией опухоли, т.к. гиперсе- креция гонадотропинов не оказывает действия на яичники и выработку эстрогенов. У мужчин же наблюдается увеличение мошонки, нарушения эрекции и снижение полового влечения [55, 59]. Гиперсекреция ЛГ может приводит к повышенному содержанию тестостерона в крови [64, 65]. Методом выбора при лечении является хирургическое вмеша- тельство с применением послеоперационной лучевой терапии. Однако при применении комбинации анаболически–андроген- ных стероидов и ДА снижается выработка гонадотропинов. После курса лечения в 12 месяцев удается уменьшить размер опухоли на 20%. Данная терапия может применяться при зло- качественных опухолях или неэффективности хирургического лечения [66]. Тиреотропинома Тиреотропинома – это доброкачественное новообразова- ние гипофиза, продуцирующее тиреотропный гормон (ТТГ), на ее долю приходится около 1,0–2,8% от всех аденом [67, 68]. Этиологические факторы, приводящие к изменениям нормальных тиреотропинпродуцирующих клеток, неизвестны. Характерные для многих опухолей онкогены, нарушения в генах рецепторов в тиреотропиномах не выявлены. Морфологически тиреотропинома представляет собой добро- качественное новообразование фиброзного строения. В боль- шинстве случаев опухоль имеет большие размеры (макроадено- ма) и характеризуется инвазивным ростом. Микроскопическая структура обычно представлена высоко дифференцированными аденоматознотрансформированными тиреотрофными клетками. Низкодифференцированные образования состоят из веретено- образных клеток с гетерохромными ядрами и малым числом секреторных гранул. ТТГ-секретирующая опухоль составляет до 80% всех тирео- тропином. Характеризуется усиленной секрецией исключительно ТТГ. Смешанная тиреотропина встречается в 20–25% случаев. Наряду с ТТГ опухоль продуцирует другие гипофизарные гормо- ны, чаще ПРЛ, соматостатин. В клинике на первый план выходят проявления гипертиреоза. Симптоматика гипертиреоза зачастую маскируется клиническими проявлениями гиперпролактине- мии, акромегалии. Опухоль состоит из соматотпориноцитов – со`лидных клеток крупного размера. Тиреотропиномы делятся на плотно и редкогранулирован- ные. Для плотногранулированных аденом характерны высокая дифференцировка, округлая форма, центральное расположе- ние ядра, большое число секреторных гранул (200–400 нм) в цитоплазме, обнаруживаемых с помощью кислых красителей, и иммунореактивность к ГР. Редкогранулированные аденомы состоят из хромофобных клеток с меньшим числом гранул (100–250 нм). Такие тиреотропиномы более агрессивны: они могут трансформироваться в карциному, имеют клеточный и ядерный атипизм и склонны к инвазивному росту [22, 69]. Чаще всего манифестирует данная опухоль признаками гипотиреоза (потливость, тревожность, снижения массы тела, эмоциональная лабильность, возможно инсомния), однако при повышенной продукции возможны проявления акромегалии, увеличения размера кистей и стоп. Макроаденомы могут вызывать масс- эффект и вызывать компрессию зрительных путей, вызывать цефалгию за счет повышения внутричерепного давления [70]. Полигормональные и множественные аденомы Полигормональные аденомы секретируют более одного тропного гормона. Также выделяют множественные аденомы гипофиза, способные синтезировать несколько видов гормонов. В отличие от плюригомональных они состоят из различных клеточных линий [16]. Однако существуют и множественные опухоли, секретирующие один и тот же гормон. Соответственно выделяемым гормонам имеют клиническое проявление. Нередко являются случайной находкой при аутопсии [71]. Атипичные аденомы По классификации, предложенной ВОЗ в 2004 г., выде- ляют типичные и атипичные аденомы, а также способные к метастазированию аденокарциномы, которые составляют 0,2% всех опухолей гипофиза. Атипичные аденомы харак- теризуются высокой митотической активностью, индексом Ki-67 выше 3% и/или иммуноположительный p53. На их долю приходится 10–15%. Прогностическая ценность не была опре- делена, поэтому термин не вошел в классификацию ВОЗ 2017 г. Однако некоторые авторы выделяют аденомы высокого риска, имеющие инвазивный рост и агрессивное течение. К ним относят соматотропиному, пролактиному у мужчин, скрытые кортикотропиномы, которые не имеют клинических проявлений, но характеризуются повышением в крови уровней АКТГ и кортизола. Недавно выделили полигормональную Pit-1- положительную аденому, ранее известную как аденому гипо- физа третьего подтипа. В 2016 г. С. Dai и соавт. предложили термин «рефрактерная аденома гипофиза», диагностическим критерием которой являются инвазивный рост, индекс Ki-67 больше 3% при росте более 2% в месяц, отсутствие контроля роста и/или гиперсекреции, послеоперационный рецидив в течении 6 месяцев и отсутствие метастазов [72]. Карцинома и вопросы диагностики Карциномы, или рак гипофиза, встречаются редко, составляя примерно 0,1% от всех аденозированных гипофизов. Могут воз- никнуть в любом возрасте, однако чаще развиваются у пожилых людей. Как правило, вырабатывают гормоны и имеют сход- ное с аденомами морфологическое строение. Поэтому точный диагноз может быть поставлен после выявления метастазов, которые часто распространяются в головной и спинной мозг и окружающие их оболочки и кости [16, 73]. Часто вторичные опухоли секретируют другие гормоны [74]. Поэтому диагностика требует комплексного подхода и консультации эндокринологов, неврологов, рентгенологов, патогистологов, нейрохирургов и офтальмологов. Во время неврологического осмотра уделяется особое внимание остроте зрения и офтальмологическим син- дромам, т.к. опухоль может оказывать прессорное действие на зрительный нерв, нервы иннервирующие мышцы глаза. Также для особо крупных аденом характерно сдавление гипоталамуса и лимбической системы, сопровождаемое нарушением функ- ций. Применение моноклональных антител позволяет выявить аденому и определить гормональную активность новообразо- вания [75, 76]. Эндокринологическая диагностика начинается с анализа крови на гормоны, такие как ПРЛ, АКТГ, кортизол, соматотроп- ный, индуцибельный фактор роста-1, ТТГ, ЛГ, ФСГ и эстрадиол. Если же завышен уровень ПРЛ и наблюдается отрицательный тест стимуляции и подавления выработки данного гормона, то можно судить о наличии пролактиномы. Данная опухоль успеш- на поддается лечению антагонистами ДОФА. Если обнаружена патологическая секреция других гормонов с подтвержденными изменениями структуры гипофиза на МРТ, есть показания к хирургическому лечению [39].

При наличии нарушений зрения и других неврологиче- ских нарушений, активного роста опухоли и недостаточности медикаментозного лечения показано хирургическое лечение. Бо`льшая часть вмешательств проводится в плановом поряд- ке, однако при беременности, прогрессирующем снижении зрения, сильной компрессии тканей и эндокринологических синдромах необходимо проведение срочного или экстренного вмешательства [77]. При планировании тактики лечения следует учитывать, что трансназальное хирургическое вмешательство способствует усилению метаболизма норадреналина в гипоталамусе. Это активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, приводя к выбросу АКТГ гипофизом и последующей гипер- секреции глюкокортикостероидов, что может индуцировать послеоперационные изменения когнитивных функций [78]. Заключение Таким образом, аденомы гипофиза дифференцируют по двум основным признакам: микроскопическому строению и секретируемому гормону. Патологическая секреция гормона определяет функциональное состояние организма в процессе течения заболевания, поэтому необходима комплексная диаг- ностика для более точного понимания морфофункциональной характеристики. Так, наиболее благоприятный исход имеется у высокодифференцированных плотногранулированных опу- холей гипофиза, в то время как низкодифференцированные и редкогранулированные аденомы, а также карциномы, имеют выше риск рецидива. Чувствительность аденом гипофиза к различным методам лечения также зависит от клеточного состава и гормональной активности. Наиболее эффективным методом терапии практи- чески всех доброкачественных аденом является аденомэктомия. Исключение представляет лишь пролактинома, где наибольшую действенность демонстрирует лекарственная терапия. Знание экспертом структурно-функциональных особенностей опухолей гипофиза позволит повысить точность дифферен- циальной диагностики, эффективность симптоматического и окончательного лечения и облегчить ежедневное курирование пациента.