Лечение молодых пациентов с раком полости рта: текущее состояние и перспективы (консорциум «Этиология и патогенез рака полости рта у пациентов молодого возраста»). Часть 2

Обзор посвящен современному состоянию и перспективам терапии молодых пациентов с раком полости рта. В статье дан анализ возможных методов лечения больных данной категории: иммунотерапия, лучевая и фототерапия, гипертермия, хирургическое лечение, а также обсуждены перспективы антибиотикотера- пии и регуляции эпигенетического ландшафта рака полости рта у молодых пациентов.
Ключевые слова: рак полости рта, молодые, терапия, иммунотерапия, лучевая терапия, фотодинами- ческая терапия, гипертермия, реконструктивно-пластические операции, антибиотикотерапия, эпигене- тическая регуляция
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант No 22-15-00308).

The review is devoted to the current state and prospects for the treatment of young adults with oral cancer. The article analyzes the possible methods of treatment for this category of patients: immunotherapy, radiation and phototherapy, hyperthermia, surgical treatment, and also discusses the prospects for antibiotic therapy and regulation of the epigenetic landscape of oral cancer in young adults.
Key words: oral cancer, young adults, therapy, immunotherapy, radiotherapy, phototherapy, hyperthermia, reconstructive plastic surgery, antibiotic therapy, epigenetic regulation
Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. This work was supported by the Russian Science Foundation (grant No 22-15-00308).

Введение
Рак головы и шеи является седьмым по распространенности типом рака во всем мире, почти в половине случаев поражая рото- вую полость [1]. Чаще всего (около 60%) рак полости рта (РПР) диагностируется на III–IV стадиях, что определяет плохой прогноз выживания пролеченных больных. Ежегодно в мире от РПР умирают более 180 000 человек, большинство из которых трудоспособного возраста [1, 2]. Рак головы и шеи обычно считается заболеванием пожилых людей. Хотя в последние годы продемонстрировано, что заболеваемость РПР растет среди младших возрастных групп (в возрасте до 45 лет) практически во всех странах [2–4].РПР – это сложное многофакторное заболевание, ассоции- рованное с различными молекулярными повреждениями [5]. Молекулярные поражения включают соматические мутации и эпигенетические модификации, что приводит к нарушению регуляции экспрессии генов и, как следствие, изменению уров- ня транскриптов, белков и метаболитов. Опухолевые рост и прогрессия являются результатом кумулятивных изменений в различных путях, ведущих к повреждению ДНК, чрезмерной пролиферации, ангиогенезу, ингибированию апоптоза, инвазии в окружающие ткани и отдаленному метастазированию [5].
Современная концепция выбора оптимального варианта лечения больных РПР основывается на междисциплинарном подходе с учетом этиологических факторов, сопутствующей патологии, ожидаемых функциональных и косметических результатов. Общепринятым методом лечения больных местно- распространенными формами РПР является комбинированный, включающий в себя лучевую терапию (ЛТ), химиотерапию и хирургический метод лечения в различной последовательности [4, 6]. Тем не менее, очевидно, что современный принцип лече- ния должен учитывать этиологические факторы заболевания, а также молекулярно-генетические характеристики опухоли.

Иммунотерапия РПР у молодых
На данный момент не существует различий в рекомендациях по лекарственному лечению и применению иммунотерапии для больных РПР молодого и старшего возраста, хотя разница в этиологии и клиническом течении позволяет предполагать, что данные категории пациентов могут иметь и различные приорите- ты в назначении лекарственного лечения, возможно, с наиболь- шим преимуществом для иммунотерапевтических препаратов.
До появления иммунотерапии варианты лечения второй линии рака головы и шеи, рефрактерного к химиотерапии на основе платины, основывались на применении цетуксимаба, таксанов или метотрексата [7, 8]. Доля ответов, достигнутых этими препа- ратами, варьировалась от 4 до 14% c медианой безрецидивной выживаемости, равной всего 2–3 месяцам [7, 8].
В 2016 г. были одобрены первые иммунотерапевтические пре- параты пембролизумаб и нивоблумаб, ингибирующие контроль- ную точку PDL1/PD-1, для лечения пациентов с рецидивирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи, невосприимчивой к лечению препаратами платины. KEYNOTE-012 было одним из первых исследований, продемонстрировавших стойкий ответ на пембролизумаб у пациентов с платинорезистентным метастати- ческим или рецидивным плоскоклеточным раком головы и шеи с экспрессией PD-L1≥1% при общей частоте ответа 16% [9, 10]. Вскоре после этого данные рандомизированного исследования III фазы CheckMate 141, в котором принял участие 361 пациент, показали улучшение общей выживаемости и качества жизни по сравнению со стандартной системной терапией платинорези- стентного заболевания [11]. В этом исследовании ниволумаб удвоил показатели общей выживаемости через 1 год (36% при применении ниволумаба против 17% при химиотерапии). В 2017 г. комиссия Европейского медицинского агентства одо- брила применение ниволумаба для лечения пациентов с раком головы и шеи, а вскоре после этого рекомендовала моноте- рапию пембролизумабом для лечения рецидивирующего или метастатического рака головы и шеи у пациентов старше 18 лет. Критериями назначения терапии были экспрессия PD-L1 с показателем индекса содержания PD-L1 позитивных клеток к общему числу опухолевых клеток (combined positive score, CPS) в опухоли ≥50% либо прогрессирование на фоне терапии пре- паратами платины [12]. В 2019 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрено ингибирование PD-1 в качестве первой линии для пациентов с метастатическим или неоперабельным рециди- вирующим плоскоклеточным раком, предложив использование пембролизумаба в комбинации с препаратами платины и фто- рурацилом для всех пациентов с данной патологией [13]. Эти рекомендации послужили основой для изменения парадигмы лечения пациентов с опухолями головы и шеи и дали понимание роли иммунотерапии при этом заболевании.
Поскольку основную группу больных раком головы и шеи составляют лица старше 65 лет [14], важный вопрос заключается в том, различается ли эффективность иммунотерапии в разных возрастных группах. Исследование CheckMate 141 показало, что ниволумаб улучшал общую выживаемость у лиц моложе и старше 65 лет с одинаковой частотой побочных эффектов во всех возрастных группах [14]. Интересно, что молодые больные раком головы и шеи с преобладанием экспрессии CD163, харак- терного для макрофагов, обладающих проопухолевой активно- стью над экспрессией CD8, маркером Т-киллеров в сочетании с повышенным уровнем PD-L1 в ткани опухоли имели плохой прогноз в отношении сроков безрецидивной выживаемости [14].

Путь PD-1/PD-L1 является ключевым механизмом иммунного ответа при плоскоклеточном раке и потенциальной терапев- тической мишенью. Анти-PD1/PD-L1 агенты блокируют имму- носупрессивную активность опухолей и усиливают противоо- пухолевый иммунный ответ [15]. Биологическое обоснование нацеливания на анти-PD1/PD-L1 путь при плоскоклеточном раке было подкреплено недавними крупными клиническими испытаниями, демонстрирующими улучшенные результаты иммунотерапии по сравнению со стандартной терапией [14]. В отношении опухолей ротовой полости молодых пациентов имеются предпосылки для применения иммунотерапевтиче- ских препаратов, что основано на нескольких наблюдениях. В то время как активное вовлечение иммунной системы может способствовать развитию плоскоклеточного рака органов головы и шеи, для микроокружения молодых пациентов с РПР, напротив, характерна супрессия иммунного ответа [16]. У многих пациентов молодого возраста наблюдается нару- шение инфильтрации опухолевых Т-лимфоцитов на фоне повышения уровня факторов иммунного истощения, таких как FOXP3 и ICOS [17], и функций Т-киллеров [18], а также снижение мутационной нагрузки [18]. У пациентов моложе 44 лет в опухолевом микроокружении отмечалась сниженная экспрессия Tregs и CTLA4 [19]. Для молодых пациенток с РПР также показано повышенное содержание транскриптов PD-1/ PD-L1 [19]. При этом группа больных, которая отличалась низким содержанием цитотоксических CD8+ лимфоцитов в опухоли, показала повышенный риск рецидивов [19].
В настоящее время неоадъювантное иммунотерапевтиче- ское лечение РПР не одобрено. Однако этот подход интенсивно изучается в крупных клинических исследованиях (NCT02296684, NCT02641093, NCT03765918, NCT02882282, NCT03721757, NCT03021993, NCT03172624, NCT04862650). В опубликованном в 2020 г. исследовании II фазы неоадъювантное применение пембролизумаба за 2–3 недели до операции не было связано с выраженными побочными эффектами и приводило к 44% частичному ответу у молодых женщин с РПР [20]. Также описа- ны отдельные случаи успешного применения пембролизумаба у молодых пациенток с РПР в неоадъювантном режиме [21].

Одной из значимых проблем при интерпретации клиниче- ских испытаний иммунотерапии по сравнению с химиотерапией является оценка ответа на лечение. Эффективность терапии традиционно измеряется с использованием критериев RECIST, разработанных для пациентов, получающих химиотерапию [22]. Рекомендации RECIST предполагают, что ранний рост опухо- ли при лечении указывает на прогрессирование заболевания. Однако использование стандартных критериев RECIST для оцен- ки ответа при иммунотерапии может привести к неправильному определению прогрессирования заболевания и преждевре- менному прекращению лечения. В то время как химиотерапия может демонстрировать отчетливый ответ при иммунотерапии возможна ранняя псевдопрогрессия в результате инфильтрации опухоли иммунными клетками, за которой следует объективный ответ [23].
Поскольку основательной доказательной базы для выбо- ра иммунотерапии в качестве монорежима нет, в настоящий момент этот подход является методом лечения РПР молодых пациентов в случаях, когда нет возможности проведения хирур- гического или лучевого лечения. Подробные клинические реко- мендации по предварительному отбору пациентов, подходящих для иммунотерапии, включая сроки, дозировку и число циклов неоадъювантного либо адъювантного лечения, еще не разрабо- таны. Проводимые в настоящий момент испытания нацелены на дополнительные исследования по оценке критериев отбора пациентов и вариантов контроля лечения при иммунотерапии РПР. Данные исследования находятся на этапе разработки, и не исключается, что их результаты приведут к изменению суще- ствующей в настоящее время клинической практики лечения молодых пациентов с РПР.

Радио- и фототерапия/гипертермия РПР у молодых
Использование послеоперационной ЛТ в комбинированном лечении улучшает прогноз заболевания и влияет на показате- ли выживаемости у пациентов с местно-распространенными формами РПР (T3-T4), близкими или положительными краями резекции, периневральной или сосудистой инвазией, наличием метастатических лимфатических узлов (N1–3) и экстракап- сулярным ростом [24]. ЛТ как самостоятельный вид лечения применяется в 17% всех случаев РПР [25].
Согласно клиническим рекомендациям Минздрава РФ от 2020 г., пациентам с плоскоклеточным РПР вне зависимости от возраста при противопоказаниях к хирургическому лечению, нерезектабельном опухолевом процессе или отказе от хирур- гического лечения и наличии показаний к дистанционной ЛТ в самостоятельном варианте рекомендуется ЛТ на первичный очаг и клинически определяемые регионарные метастазы в дозе 66–70 Грей (Гр) (1,8–2,0 Гр/фракция) ежедневно с поне- дельника по пятницу в течение 6–7 недель на локорегионарную область, включая дозу 50–54 Гр (1,8–2,0 Гр/фракция) на зону лимфатических узлов.
ЛТ используется в составе комбинированного лечения паци- ентов с местно-распространенными стадиями опухолей или при наличии факторов риска развития локорегионарного рецидива. При R0 на область удаленной первичной опухоли и регионарных метастазов рекомендуется доза не менее 60 Гр (2,0 Гр/фракция). При R+ рекомендованная суммарная доза излучения составляет не менее 66 Гр (2,0 Гр/фракция). На локорегионарную область, включая неизмененные регионарные лимфоузлы, суммарная доза составляет 50–54 Гр (1,8–2,0 Гр/фракция). Несмотря на проведение стандартного комбинированного лечения у паци- ентов молодого возраста с плоскоклеточным РПР, показатели общей и безрецидивной выживаемости хуже [26]. Учитывая эти данные, некоторые авторы рекомендуют проведение более агрессивного лечения [27].

Методы ЛТ и химиолучевой терапии (ХЛТ) обладают высоким потенциалом прямого повреждения здоровых тканей полости рта. Ранние осложнения ЛТ/ХЛТ обычно развиваются в начале периода ЛТ и сохраняются в течение 2–3 недель после заверше- ния лечения, тогда как поздние осложнения могут проявиться в любое время после завершения лечения, в период от нескольких недель до нескольких лет. Известно, что у пациентов, получав- ших ЛТ на зону полости рта, в 90–100% случаев развиваются осложнения. К этим осложнениям относятся оральный мукозит, дисгевзия, ксеростомия, связанная с потерей функции слюнных желез и остеорадионекроз [27–29].
Одним из современных методов физического воздействия на первичный очаг опухоли является гипертермия. Гипертермия – это состояние, при котором температура тела повышается выше физиологической нормы. Терапия гипертермией включает в себя контролируемое локальное или избирательное повышение температуры в нужной анатомической области. Температурный диапазон от 40 до 43 °C чаще всего используется в контексте гипертермии при лечении рака [30]. В большинстве случаев гипертермию применяют в сочетании с другими методами лечения для повышения их эффективности, например, нако- пительного эффекта лекарственных препаратов за счет повы- шенной температуры опухоли [31]. Очень часто гипертермию сочетают с химиотерапией или ЛТ [32]. Гипертермия является радиосенсибилизатором, который повышает чувствительность опухолевых клеток к облучению путем ингибирования репарации ДНК и увеличения агрегации поврежденных ядерных белков [33, 34]. Кроме того, связанный с гипертермией повышенный кровоток и сосудистая проницаемость в нагретой области опу- холи также способствуют более высоким внутриопухолевым и периопухолевым концентрациям лекарственных средств, что повышает эффективность химиотерапии [33]. Таким образом, гипертермия действует как дополнение к ЛТ, химиотерапии и молекулярной таргетной монотерапии.
Несмотря на то что гипертермия обычно используется в каче- стве дополнительного метода, она может непосредственно способствовать гибели клеток, вызывая повреждение белково- липидной клеточной мембраны, а также вызывать денатурацию внутриклеточных белков, в т.ч. белков цитоскелета [35]. Также гипертермия может приводить к разрушению белков, ответст- венных за репарацию повреждений ДНК, вызванных химиотера- пией, и таким образом ингибировать репарацию двухцепочечных разрывов ДНК в процессе гомологичной рекомбинации [35]. Гипертермия, как вспомогательный вид лечения, может успешно быть использована у пациентов молодого и пожилого возраста в качестве радиосенсибилизатора к проводимой ЛТ или в каче- стве повышения эффективности химиотаргетной терапии [34].
Фотодинамическая терапия (ФДТ) — это малоинвазивный метод лечения, применяемый при лечении опухолей различной анатомической локализации. В основе ФДТ лежат три компонен- та: фотосенсибилизатор (химиотерапевтическое вещество), свет (лазер) и кислород. На эффективность ФДТ влияют несколько факторов: концентрация фотосенсибилизатора в патологиче- ской ткани, интенсивность света и мощность дозы, доступность кислорода, локализация фотосенсибилизатора внутри клетки.

В результате реакция трех компонентов приводит к ишемии и в дальнейшем к апоптозу клеток опухоли [36]. ФДТ обладает рядом преимуществ по сравнению с традиционными методами лечения, такими как минимальная инвазивность, повторяемость без кумулятивной токсичности, пространственный и временной контроль, удовлетворительные функциональные и космети- ческие результаты, минимальные отдаленные осложнения и улучшение качества жизни пациентов [37]. Основным преиму- ществом ФДТ является возможность фокусированного воздей- ствия в зоне патологического очага, что снижает повреждение окружающей здоровой ткани [38].
Несмотря на преимущества ФДТ, ее клиническое применение в терапии рака ограничено поверхностным расположением опухоли, что связано с ограниченной глубиной проникновения света в ткани. Когда излучение видимого света взаимодействует с тканями, явления отражения, преломления, рассеивания и поглощения способствуют общему снижению интенсивности света, что приводит к неэффективности лечения [39].
Достижение хорошего косметического и функционального результата при лечении больных РПР молодого возраста явля- ется важной задачей. В виду чего сами пациенты и их лечащие врачи стараются выбирать более щадящие методы лечения (ХЛТ, ФДТ) по сравнению с хирургическим лечением. Однако, как показывает мировой опыт, подобная тактика часто не при- носит желаемого эффекта из-за развития ранних рецидивов, воспалительно-трофических изменений тканей после воздей- ствия ЛТ. В дальнейшем хирургам приходится выполнять более широкие резекции в худших условиях, связанных с ранним или поздними лучевыми осложнениями. На сегодняшний день не существует различий в методиках проведения ЛТ или ХЛТ у пациентов молодого и старшего возраста.

Хирургическое лечение
с реконструктивно-пластическим этапом у молодых пациентов с РПР
Несмотря на стремительное развитие лекарственной и ЛТ в лечении РПР, хирургический этап по-прежнему остается наи- более эффективным методом лечения больных данной группы [40]. В последние годы показатели качества жизни вызывают огромный интерес в изучении лечения пациентов с РПР, стано- вясь вторичными конечными точками огромного ряда иссле- дований, в то время как онкологические результаты общей и безрецидивной выживаемости, безусловно, является основными результатами лечения.
Как известно, операции на органах полости рта сопряжены с утратой физиологических и социально значимых функций человека: глотания, жевания, речи, что приводит к значимому снижению качества жизни, депрессии, безработице и высокой степени социальной дезадаптации пациентов, составляющих основу работоспособного населения [40]. Хотя эти пробле- мы характерны для большинства пациентов с РПР, они более выражены у молодых пациентов. В связи с этим качественное и функциональное устранение послеоперационного дефекта у молодых пациентов является одним из социально-экономически значимых этапов проводимого лечения.
При хирургическом лечении наименее травматичным явля- ется трансоральный доступ, который обычно используется для ранних стадий опухолей переднего отдела дна полости рта, альвеолярного края нижней или верхней челюстей и языка. Более инвазивный подход, с выполнением мандибулотомии или фаринготомии, становится необходимым при опухолях, расположенных в задних отделах полости рта или при наличии ограничения открывания рта за счет тризма [40]. С развитием и внедрением в хирургическую работу увеличительных оптических инструментов, таких как операционный микроскоп и видео- эндоскоп, возможности применения трансоральной хирургии расширились. Появились такие направления, как трансоральная лазерная микрохирургия, трансоральная роботизированная хирургия и трансоральная ультразвуковая хирургия [41]. Однако при тесном прилежании или инвазии опухоли к костным струк- турам нижней или верхней челюсти возникает необходимость выполнения краевой либо сегментарной их резекции.
Ввиду выполнения подобных обширных хирургических резекций неизбежно возникает вопрос адекватного устранения послеоперационных дефектов. В настоящее время существует множество вариантов реконструкции различных анатомических структур полости рта с применением как перемещенных, так и свободных реваскуляризированных аутотканей. Несомненно, на сегодняшний день лечение больных опухолями головы и шеи с использованием одномоментной микрохирургической рекон- струкции позволяет сохранить преемственность и сроки про- ведения комбинированного или комплексного лечения [27]. С другой стороны, использование перемещенных (ротированных) кожно-фасциальных или кожно-мышечных лоскутов с области шеи не является методом выбора у молодых больных ввиду выраженного косметического и функционального дефицита в донорской области, а также худших функциональных резуль- татов реконструкции полости рта по сравнению со свободными реваскуляризированными лоскутами.

Мета-анализ современных клинических данных демонстрирует преимущества в использование реиннервированных, реваску- ляризированных аутотрансплантатов над перемещенными [42]. Важным аспектом хирургического лечения является сокращение сроков послеоперационного восстановления после расширенных операций и снижение осложнений при проведении адъювантной терапии.
Традиционно метод выбора реконструкции определяется в зависимости от объема и расположения дефекта. Сохранение формы и функции оставшегося органа также имеет решающее значение. Однако применительно к пациентам молодого возра- ста очень важен индивидуальный подход в выборе места для формирования аутотрансплантата. Поэтому в настоящее время все большее значение приобретает «донорский ущерб». Это необходимо учитывать у молодых пациентов, потому что ряд методов реконструкции предполагает образование выраженного косметического дефекта в донорской области, что влияет на эстетический результат хирургического лечения и как следст- вие приводит к заметному снижению качества жизни. По этой причине на данный момент предпочтение должно отдаваться лоскутам, после формирования которых травма донорской области соотносима с лучшими эстетическими результатами, но при этом должны сохраняться в той же мере функциональные результаты реконструкции [42]. Таким требованиям в большей степени отвечают перфорантные лоскуты с проксимальных отделов конечностей (бедро, плечо), либо с области спины и живота. Дефект в донорской области в этом случае менее заметен и часто не сопряжен с функциональным дефицитом.
Ведение пациентов в послеоперационном периоде после реконструктивных операций с использованием свободных реваскуляризированных лоскутов кардинально не меняется в зависимости от их возраста. В исследовании, посвященном сравнительному анализу частоты возникновения осложнений у пациентов после микрохирургической реконструкции, дока- зано, что возраст не является значимым фактором развития хирургических осложнений [42]. В то же время увеличение возраста пациентов коррелирует с накоплением сопутствующих патологий, а коморбидность в свою очередь влияет на частоту развития осложнений в послеоперационном периоде, связан- ных с системными нарушениями в организме (сердечно-сосу- дистая, легочная недостаточность, развитие тромбоэмболии, нарушения мозгового кровообращения и т.д.) [42]. Развитие осложнений после операции увеличивает длительность нахо- ждения пациента в стационаре. В связи с этим установлено, что пациенты молодого возраста занимают меньше койко-дней в клинике по сравнению с пациентами старшего возраста, раньше реабилитируются и приступают к следующим этапам комбинированного лечения.
Из всего вышесказанного следует, что варианты хирургического лечения, в т.ч. с реконструктивно-пластическим этапом, пациентов с РПР в настоящее время не зависят от возрастной группы и основываются в первую очередь на распространен- ности опухолевого процесса.

Возможности антибиотикотерапии РПР у молодых
Термин микробиом в широком смысле означает коллективный геном сложных сообществ бактерий, архей, вирусов, грибов и протистов, каждое из которых играет важную роль в поддержании микробного разнообразия. База данных микроби- ома человека насчитывает более 700 бактериальных штаммов в полости рта [43].
Изменение нормальной резидентной бактериальной флоры полости рта на нерезидентные патогенные микробы при воздей- ствии известных этиологических факторов, таких как курение и употребление алкоголя, способствует канцерогенезу полости рта [43]. Патогенные микроорганизмы и продукты их жизнедея- тельности, включая нитрозамины и ацетальдегид, стимулируют воспаление, способствуют усилению клеточной пролиферации, мутагенезу, активации онкогенов и ангиогенезу, что приводит к развитию РПР [44].
Микробиота полости рта является потенциальным биомарке- ром возникновения и прогноза плоскоклеточного РПР. В ряде исследований описаны наиболее часто встречающиеся (до 80% случаев) 3 вида бактерий при РПР: Capnocytophaga gingivalis, Prevotella melaninogenica и Streptococcus mitis [45]. Также при плоскоклеточном РПР отмечается повышенная концентрация грибов Rhodotorula, Geotrichum и Pneumocystis и микроспори- дий Phialophora [45]. В ткани РПР также часто распространены Acinetobacter и Fusobacterium [46]. Повышенная концентрация данных бактерий была обнаружена преимущественно на позд- них стадиях РПР. Предполагается, что развитие инфекционных осложнений и местного воспаления является потенциальным фактором риска прогрессирования плоскоклеточного РПР [46].
Сообщается, что патогенные микроорганизмы Porphyromonas gingivalis и Fusobacterium nucleatum способствуют прогресси- рованию РПР, вызывая хроническое воспаление и нарушая местный иммунный ответ [47]. P. gingivalis индуцирует гипер- экспрессию рецепторов B7-H1 и B7-DC в эпителиальных клетках полости рта, которые ответственны за развитие хронического воспаления за счет повышенной продукции интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли α. P. gingivalis и F. nucleatum ответственны за клеточную инвазию при пло- скоклеточном РПР [48]. P. gingivalis индуцирует эпителиально- мезенхимальный переход за счет подавления E-кадгерина и накопления в ядре β-катенина, что обусловливает агрессивность и высокий метастатический потенциал РПР [43]. F. nucleatum активирует гиперпродукцию матриксной металлопротеиназы 13 (коллагеназы 3) за счет активации митоген-активируемой протеинкиназ p38 и Etk/BMX, киназы p70 S6 и ГТФазы RhoA, которые ответственны за клеточную инвазию и миграцию [49]. F. nucleatum синергетически с другими бактериями, грибами и вирусами может индуцировать провоспалительную и проо- пухолевую микросреду за счет активации инфильтрирующих опухоль иммунных клеток [50].
Проведенный анализ микробиоты РПР у молодых и пожилых пациентов показал, что в обеих группах часто присутствуют Proteobacteria. Протеобактерии наблюдаются в микробиоте ткани РПР, поскольку кислая и анаэробная среда подходит для роста представителей этого типа [51]. Однако на уровне рода было обнаружено, что относительная численность Ochrobactrum, Prevotella и Ralstonia была значительно выше у молодых пациентов [52]. Кроме того, показано, что в слюне молодых здоровых людей выше уровень Porphyromonas endodontalis, Alloprevotella tannerae, Filifactor alocis, Treponema, Lautropia Mirabilis и Pseudopropionibacterium sp._HMT_194 по сравнению со слюной пожилых здоровых людей [53].
Современный подход к персонализированному лечению онко- логических больных может включать воздействие на микробиом с помощью синбиотиков (пробиотики и пребиотики), антибио- тиков или диеты [54–57]. На животных моделях показано, что пробиотики обладают протективным эффектом в отношении развития рака, а некоторые пробиотические штаммы снижа- ют частоту воспалительных и инфекционных осложнений в послеоперационном периоде [58]. Большинство коммерческих пробиотических продуктов, как правило, безопасны и могут улучшать местный иммунитет, воздействуя на микробиоту и иммунный ответ [59]. Соответственно, можно предположить, что пробиотические штаммы могут быть использованы и для профилактики и/или в терапии РПР [60]. Было показано, что пастилки Lactobacillus brevis CD2 снижают тяжесть и частоту возникновения мукозита, вызванного ХЛТ, у пациентов с пло- скоклеточным раком головы и шеи [61, 62].
Таким образом, для комплексного подхода и определения стратегии лечения молодых пациентов с РПР важно опреде- лять виды бактерий, потенциально ответственные за развитие данного заболевания. Изучение микробных сообществ полости рта молодых пациентов может также предоставить информацию о новых диагностических и прогностических маркерах плоско- клеточного РПР.
Возможности эпигенетической регуляции в терапии РПР у молодых
Изменение эпигенетического ландшафта клеток является одним из механизмов канцерогенеза и прогрессирования зло- качественных новообразований [63]. Эпигенетические модифи- кации представляют собой обратимые изменения, не связанные с изменением структуры ДНК, которые могут наследоваться и сохраняться в течение нескольких поколений. Недавние иссле- дования показывали, что эпигенетическое перепрограммирова- ние опухолевых стволовых клеток является ключевым этапом ранней опухолевой прогрессии [65].

Одним из наиболее изученных эпигенетических процессов является метилирование ДНК в основном CpG островков, кото- рые состоят из динуклеотидных повторов CpG (гуанин-цитозин), чаще расположенных в промоторных областях генов [66, 67]. Гипометилирование большей части генома является характер- ной чертой злокачественных новообразований и приводит к повышенной хромосомной нестабильности из-за транскрип- ции повторяющихся элементов и активации протоонкогенов. Противоположный процесс, гиперметилирование, затрагивает гены-супрессоры опухолевого роста и способствует нарушению механизмов регуляции клеточного цикла, усилению пролифе- рации и снижению апоптоза [65].
При РПР определенные факторы риска, такие как табак и алкоголь, а также хроническое воспаление слизистой оболоч- ки полости рта, связаны с нарушением метилирования ДНК. Например, у курильщиков РПР ассоциирован с общим гипомети- лированием [68], в то время как потребление алкоголя приводит к гиперметилированию CpG сайтов генома [69]. Эпигенетический статус может также использоваться в качестве инструмента про- гноза, где гиперметилирование промотора гена DAPK является независимым фактором, влияющим на общую выживаемость больных плоскоклеточным РПР [70].
Поддержание эпигенетического ландшафта клеток также осуществляется длинными некодирующими РНК (lncRNAs) и микроРНК [65]. Изменение экспрессии микроРНК является одним из ключевых событий в развитии, инвазии и метастазиро- вании рака. MiR-34 являются наиболее изученными микроРНК, обладающими супрессорными функциями при многих типах злокачественных новообразований, включая РПР. В клеточных линиях РПР обнаружена сниженная экспрессия miR-34a, miR- 137, miR-193a и miR-203. Поскольку эти микроРНК расположены вблизи CpG-островков, нарушение их экспрессии может быть связано с гиперметилированием промоторных областей [71]. Изменение экспрессии miR-200 и s/miR-205, характерных для клеток РПР, связано со степенью дифференцировки. Более того экспрессия miR-200 и s/miR-205 снижается в CD44 позитивных опухолевых стволовых клетках [72]. Что касается молодых больных РПР (<30 лет), в частности раком языка, то для них характерен высокий уровень микроРНК let-7c, miR-130a-3p, miR-361-5p, miR-99a-5p, miR-29c-3p и let-7d-5p по сравнению с пациентами старшего возраста [73]. Обратимость эпигенетических модификаций открывает воз- можность для новых терапевтических стратегий, поиска диаг- ностических и прогностических маркеров [74]. Хотя на данный момент подходы, основанные на изменении эпигенетического ландшафта клеток, находятся в зачаточном состоянии, некоторые из них показали высокую эффективность на моделях in vitro. Многообещающими являются использование миметиков микроРНК, либо подавление специфических микроРНК. Целью подходов, использующих синтетические молекулы малой двух- цепочечной РНК с последовательностью и функцией, идентич- ными зрелым эндогенным микроРНК (миметики, микроРНК), является подавление экспрессии онкогенов. Другой вариант терапии представляет собой подавление микроРНК, которые ингибируют экспрессию генов онкосупрессоров. Тем не менее предлагаемые подходы требуют клинических испытаний.

Выводы
Проблема омоложения злокачественных опухолей различ- ных локализаций чрезвычайно актуальна, не исключение и РПР. При этом последние являются высоко агрессивными и часто рецидивирующими у пациентов молодого возраста. Предполагается, что РПР у молодых больных является отдель- ной клинической формой и характеризуется специфической этиологией и патогенезом. Однако в настоящее время не су- ществует особого подхода к лечению больных РПР с учетом возраста, и используются общепризнанные методы (хирур- гическое лечение, ЛТ и лекарственная терапия). Необходимо проведение дополнительных исследований для поиска новых молекулярно-генетических маркеров и мишеней лекарствен- ного лечения, что позволит выделить перспективные направ- ления в лечении больных РПР молодого возраста. Изучение микробиома полости рта позволит определить особенности его количественного и качественного состава у молодых паци- ентов с РПР и предложить новые решения для его коррекции с целью предотвращения развития рака, ранней диагностики, лечения и прогнозирования. Наиболее оптимальным в этом плане является выполнение многоцентровых исследований с целью создания персонализированного подхода для лечения больных РПР молодого возраста.