Интерферон-индуцированная патология щитовидной железы

Препараты семейства интерферонов (ИФН) получили широкое применение в терапии вирусных, аутоим-мунных, онкологических, в т.ч. лимфопролиферативных заболеваний. Известно, что при их использованииразвивается целый каскад реакций, проявляющихся на клеточном, системном и организменном уровнях.Такой сложный и комплексный механизм действия ИФН сопряжен с вероятностью возникновения ряданепредсказуемых побочных эффектов, например развития аутоиммунной патологии щитовидной железы(ЩЖ). Сведения о фактической встречаемости и тяжести таких состояний в литературе весьма ограниченыи не являются однозначными. Предполагается, что дисфункция ЩЖ может развиться как на любом этапетерапии ИФН, так и после ее окончания. На сегодняшний день не существует универсального алгоритмадиагностики и лечения ИФН-индуцированных тиреопатий, а вопрос о необходимости прекращения тера-пии ИФН при их развитии остается открытым. Недостаточная осведомленность врачей о потенциальных рисках и механизмах развития данной патологии приводит к тому, что диагностика и лечение остаются нанедостаточно высоком уровне. Многие специалисты не всегда связывают дисфункцию ЩЖ с терапиейИФН, что в свою очередь может приводить к задержке в постановке диагноза и неправильному выборутерапевтической тактики.В обзоре представлены данные литературы, отражающие сведения о механизмах и особенностях развития ИФН-индуцированных тиреопатий, их распространенности, клинической картине и вариантах течения,описаны основные подходы к диагностике и лечению. Целью обзора является повышение осведомленностиврачей о тиреопатиях, вызванных терапией ИФН, и создание основы для новых исследований в этой области.
Ключевые слова: интерферон-индуцированные тиреопатии, деструктивный тиреоидит, цитокины, интерфероны, тиреотоксикоз, гипотиреоз, вирусный гепатит
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Статья опубликована в рамках выполнения государственного задания «Гормонально-метаболические и молекулярно-клеточные характеристики заболеваний щитовидной железы, как основадля разработки инновационных методов диагностики, лечения и профилактики» № НИОКТР 123021300097-0при финансовой поддержке Минздрава РФ.

Interferon (IFN) family medicines are widely used to treat viral infections, autoimmune diseases, and cancer, includinglymphoproliferative disorders. They are known to trigger a whole cascade of reactions at the cellular, systemicand body levels. Such a complex and integrated mechanism of IFN action entails a number of unpredictable sideeffects, such as autoimmune thyroid gland (thyroid) disease. Information on the actual incidence and severity of suchconditions in the literature is very limited and inconsistent. Supposedly, thyroid dysfunction can develop both at anystage of IFN therapy and after its completion. To date, there is no universal algorithm for diagnosis and treatmentof this condition, and the question of the need to discontinue interferon therapy for thyroid disease remains open.Insufficient awareness of physicians about the potential risks and mechanisms of development of this conditionleads to delayed diagnosis and improper treatment. Many specialists do not always associate thyroid dysfunctionwith interferon therapy, which in turn leads to inappropriate management. Many specialists do not always considerthyroid dysfunction to be associated with IFN therapy, which in turn can lead to a delay in diagnosis and inappropriatechoice of therapeutic strategy. The review presents literature data on the IFN-induced thyropathy developmentmechanisms, its features, prevalence, clinical signs, as well as the main approaches to diagnosis and treatment.
The aim of our review is to increase physicians’ awareness of interferon-induced thyropathy and to create a basisfor further studies in this area.
Keywords: interferon-induced thyropathy, destructive thyroiditis, cytokines, interferons, thyrotoxicosis, hypothyroidism
Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.Funding. The article was published under the state assignment “Hormonal, metabolic, molecular and cellularcharacteristics of thyroid diseases as a basis for the development of innovative methods of diagnosis, treatmentand prevention” No. NIOKTR 123021300097-0 with the financial support of the Ministry of Health of the RussianFederation.

Введение. Препараты цитокинового ряда получили широкое приме-нение в терапии вирусных, аутоиммунных, онкологических,в т.ч. лимфопролиферативных заболеваний. Цитокины пред-ставляют собой белково-пептидные молекулы, продуцируе-мые активированными Т- и В-лимфоцитами, макрофагами,а в некоторых случаях клетками, не имеющими отношения киммунной системе. Отличительной особенностью цитокиновявляется их способность к модификации функций других кле-ток посредством различных межклеточных и межсистемныхвзаимодействий [1].Важными представителями молекул группы цитокиновявляются интерфероны (ИФН). Открытие ИФН английскимивирусологами А. Айзексом и Ш. Линденманном произошлов 1957 г. в ходе изучения явления интерференции вирусовin vivo. В последующие годы ИФН продемонстрировали совер-шенно уникальную способность к подавлению репликации виру-сов как в иммунокомпетентных, так и соматических клеткахорганизма без отрицательного влияния на метаболизм при ихприменении в физиологически допустимых дозах. Известно,что под действием ИФН развивается целый каскад реакций,проявляющихся на клеточном, системном и организменномуровнях. Весь функциональный спектр ИФН условно разделяется лен на 3 эффекта: противовирусный, антипролиферативныйи иммуномодулирующий [2].Под действием ИФН в клетках происходит активация т.н.ИФН-зависимых генов, главными из которых являются гены2′,5′-олигоаденилатсинтетазы, протеинкиназы фактора иници-ации синтеза белка (eiF2), антигены главного комплекса гисто-совместимости, гены β2-микроглобулина и некоторые антигеныТ-лимфоцитов. Наиболее изученной является 2′,5′-олигоаде-нилатсинтетаза, которая катализирует синтез коротких моно-,ди-, три- и тетраполиаденилатов на основе АТФ. 2′,5′-олиго-аденилаты выполняют функцию мощного активатора клеточныхэндонуклеаз, в частности РНКазы L. Активация РНКазы предо-твращает считывание чужеродной генетической информации,т.к. эффективно разрушает моноспирали вновь синтезируе-мой РНК. Активация ИФН-зависимой ферментной системы2’,5′-олигоаденилатсинтетаза-РНКаза L – основной механизмпротивовирусного действия ИФН [2].Другим противовирусным механизмом, причем совершеннонезависимым, является активация протеинкиназы одного изфакторов инициации синтеза белка еiF2, которая осуществляетсятолько в присутствии двуспиральной РНК. ФосфорилированиееiF2 с участием АТФ полностью останавливает синтез новогобелка и, в частности белков вириона. Сочетание этих двух меха-низмов обеспечивает надежность противовирусной защиты.Описаны и другие механизмы противовирусного действияИФН: подавление метилирования синтезированных мРНК, чтоисключает их участие в синтезе белка, активация фосфодиэс-теразы, приводящая к подавлению участия тРНК в сборке бел-кового полипептида на рибосомах, специфическое подавлениетрансляции вирусных тРНК без влияния на синтез белков, подав-ление сборки вирионов и почкования вируссодержащих частиц.Антипролиферативный эффект ИФН стал известен вскорепосле их открытия, уже в 1962 г. Максимальной чувствитель-ностью к нему обладают быстроразмножающиеся клетки, в т.ч.клетки кроветворной системы. Антипролиферативный эффектпроявляется не только в виде подавления клеточного роста, но иколониеобразования в костном мозге и селезенке, репродукциимитогенстимулированных лимфоцитов, особенно при исполь-зовании ИФН в высоких дозах (>1000000 МЕ). Как правило,лимфоидный ряд более чувствителен к ИФН, чем миелоид-ный, наименее же подвержен действию антипролиферативногоэффекта эритропоэз.Антипролиферативный эффект проявляется только при вза-имодействии ИФН со специфическими рецепторами, с последу-ющим глубоким нарушением синтеза макромолекул. Мутантыклеток, утратившие рецепторы, приобретают устойчивость какк противовирусному, так и к антипролиферативному эффектам.Наиболее активным по антипролиферативному потенциалу явля-ется ИФН-γ. По данным некоторых исследований, он зачастуюв 10–20 раз эффективнее ИФН-α, однако следует помнить,что антипролиферативный эффект присущ всем ИФН и онвсегда проявляется клинически при использовании их в высокихдозах. Вопреки этому, антипролиферативный эффект носитобратимый характер – после прекращения введения ИФН ростопухолевых клеток возобновляется, поэтому для поддержанияэтого эффекта необходимо постоянное поддержание высокойконцентрации ИФН в организме.Иммуномодулирующее действие ИФН лучше всего можетбыть описано как общая активация иммунных клеток. Так, ИФНиндуцируют созревание и активацию дендритных клеток, чтоведет к увеличению экспрессии MHC (major histocompatibility complex) I и II классов, хемокинов и их рецепторов, а такжекостимулирующих молекул. Кроме того, они направляют диф-ференцировку Т-хелперов по Th1-типу, активируют цитоток-сические Т-лимфоциты и дифференцировку В-лимфоцитов,продукцию и переключение класса антител (Ig) [3].Такое сложное и комплексное действие ИФН увеличиваетвероятность возникновения большого количества непредсказу-емых побочных эффектов, в т.ч. развития аутоиммунных забо-леваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидныйартрит, полимиозит, псориаз, аутоиммунная гемолитическаяанемия и тромбоцитопения, аутоиммунные поражения щито-видной железы (ЩЖ).ЭпидемиологияПо данным исследований, частота развития описанных ослож-нений на фоне терапии ИФН-α колеблется от 4 до 19% [4].Данные о фактической встречаемости и тяжести таких ослож-нений не являются однозначными и зависят от множества фак-торов: основного заболевания, используемого препарата, дози длительности терапии. Так, например в работе L.E. Rönnblomи сооавт., у 25 (19%) из 135 пациентов с карциноидными опу-холями в среднем через 9 месяцев терапии ИФН-α развилисьследующие аутоиммунные нарушения: заболевание ЩЖ (n=18),системная красная волчанка (n=1), пернициозная анемия (n=4)и васкулит (n=2) [5].Данный обзор будет сосредоточен на описании патогенеза,основных аспектов диагностики и лечения ИФН-индуцированныхтиреопатий.ИФН-индуцированные тиреопатииДлительное время основным показанием к назначению ИФНявлялся хронический вирусный гепатит С (ВГС) – заболеваниес высоким (до 80%) уровнем хронизации, требующее эффек-тивной противовирусной терапии. Согласно последним данным,ВГС заражены порядка 170 млн человек по всему миру, чтов 5 раз превышает зараженность вирусом иммунодефицита,причем заболеваемость им имеет тенденцию к стремитель-ному росту. В настоящее время наиболее часто для леченияданного заболевания используются ИФН с противовируснымипрепаратами, например в комбинации с рибавирином. Известно,что применение ИФН в сочетании с рибавирином приводит кувеличению ответа на лечение с 16 до 40% [6].Само по себе инфицирование ВГС является предрасполага-ющим фактором к образованию аутоантител, в т.ч. и к тканямЩЖ, а одномометное применение таких мощных иммуномоду-ляторов, как ИФН, еще больше усиливает реакции аутоагрессии[7, 8].В работе C. Betterle и соавт. [9] проводилось двукратное (дои после терапии ИФН) определение уровня аутоантител у 70пациентов с ВГС, в ходе которого исследователи сделали вывод,что интерферонотерапия не приводит к росту аутоиммуннойпатологии ЩЖ. Такое заключение отчасти могло объяснятьсянабором пациентов: преобладающее большинство участниковисследования были мужчинами (60 лиц мужского пола vs 10лиц женского пола), тогда как общеизвестно, что аутоиммуннаяпатология – прерогатива женщин.На примере немецкой популяции W.J. Mayet и соавт. [10]отметили появление хотя бы одного из 15 аутоантител de novoу 87% пациентов, получающих интерферонотерапию по поводу ВГС. Среди населения Италии, согласно данным Saracco исоавт., возникновение аутоантител к тканям ЩЖ отмечалось у31,3% пациентов.В литературе имеются данные, что применение ИФН-α иИФН-β приводит к возникновению разнообразных аутоантителк тканям ЩЖ – микросомальных тиреоидных антител (АТ), АТ ктиреоглобулину (АТ-ТГ) и др. (Fabris [11], Rönnblom [5], Mayet[10], Saracco [12, 13], Bhattarcharya [13]). Напротив, исследо-вания на больших когортах пациентов продемонстрировалиотсутствие статистически значимой разницы в большей рас-пространенности тиреоидных аутоантител среди больных хро-ническим ВГС по сравнению со здоровой популяцией (Boadas[14], Nduwayo [15]).В ходе исследования A. Imagawa и соавт. [16] определяласьчастота возникновения аутоантител к ткани ЩЖ (АТ к тиреопе-роксидазе – ТПО и ТГ) на фоне терапии хронического ВГС реком-бинантным ИФН-α. Авторы продемонстрировали возникновениеминимум одного вида аутоантител de novo у 32,8% пациентовна фоне терапии. В группе контроля (пациенты с хроническимВГС без интерферонотерапии) аутоантитела не выявлялись.В исследовании B. Wesche и соавт. [17] проводили иссле-дование по выявлению органоспецифических аутоантител кткани ЩЖ (АТ-ТПО, АТ-ТГ). Результаты показали, что de novoтиреоидные аутоантитела выявились лишь у 19,7%, при этомдисфункция ЩЖ развилась у 40% пациентов.Частота аутоиммунной патологии ЩЖ на фоне терапии ИФНварьируется в широких пределах – от 2,5 до 45,3%. Такие раз-личия объясняют разными методиками исследований, генети-ческими аспектами, обеспеченностью йодом того или иногорегиона [18].В исследовании C. Carrella и соавт. [19], в котором приня-ли участие 114 больных хроническим ВГС, подтвержденнымрезультатами биопсийного исследования печени и наличиеманти-HCV (Hepatitis С Virus) антител, без патологии ЩЖ и пред-шествующей терапии ИФН-α, было показано, что по окончаниилечения АТ-ТПО и/или АТ-ТГ обнаруживаются у 31% пациентов.Через 6 месяцев по окончании лечения этот уровень снижаетсядо 18%, а по истечении 6,2 года возрастает до 23%. Это повыше-ние, более вероятно, связано с тем, что с возрастом число лиц спозитивными тиреоидными аутоантителами растет. Ни у одногоиз участников исследования не определялись антитела к рецеп-тору тиреотропного гормона (ТТГ). По всей видимости, ИФНиндуцируют развитие ИФН-индуцированных тиреопатий толькоу генетически и иммунологически предрасположенных лиц. Втечение исследования ни у одного из пациентов не возникломанифестного заболевания ЩЖ, но у 12 (13,7%) пациентов былвыявлен субклинический гипотиреоз при наличии тиреоидныхаутоантител, у 5 из них наступило стойкое выздоровление [20].В исследовании M.-C. Hsieh и соавт. [21] дисфункция ЩЖна фоне интерферонотерапии возникла у 18,7% пациентов(4,7% – тиретоксикоз, 7,3% – субклинический тиретоксикоз,4,0% – субклинический гипотиреоз, 2,7% – деструктивныйтиреоидит). В 92,9% дисфункция оказалась обратимой послепрерывания терапии ИФН. В этом же исследовании показано,что дисфункция ЩЖ чаще возникает у пациентов с несколькимиподтипами HCV.Также известно, что встречаемость субклинического гипоти-реоза до начала терапии при ВГС сопоставима с таковой в общейпопуляции – 5,3% (Whiskham & Survey) [22, 23].Как уже было сказано, исследования последних лет показы-вают, что аутоиммунная патология связана не сколько с самим фактом инфицирования HCV, сколько с его лечением ИФН,причем именно сочетание «HCV+ИФН-α» приводит к патологииЩЖ достоверно чаще, чем комбинация «HВV+ИФН-α» [24, 25].L. Fernandez-Soto и соавт. [26] провели исследование, посвя-щенное изучению аутоиммунных феноменов в ЩЖ не толькопри ВГС, но и вирусном гепатите В (ВГВ). До начала терапииИФН субклинический гипотиреоз был обнаружен у 4% паци-ентов с ВГС и ни у одного с ВГВ. Ни у одного из пациентов небыло манифестного заболевания ЩЖ. Положительные АТ-ТПОи АТ-ТГ были обнаружены в 20 и 11%, соответственно, у паци-ентов с ВГС и у 5 и 2% при ВГВ. Плазменная концентрацияАТ-ТПО и АТ-ТГ достоверно была выше при ВГС (р=0,02 и р=0,04соответственно). По окончании терапии дисфункция ЩЖ обна-ружена у 12% пациентов с ВГС и 5% – с ВГВ. Уровень ТТГ былзначительно выше при ВГС (р=0,03). Также обнаружена стати-стически достоверная разница в уровнях ТТГ до и после терапииИФН у пациентов с ВГС (р=0,02). У 4 пациентов с ВГС развилсяманифестным тиреотоксикоз, у 2 пациентов стали определятсяантитела к рецептору ТТГ. Эти пациенты нуждались в назначениитиреостатической терапии в течение 6 месяцев. У 44% пациен-тов с положительным титром АТ-ТПО и АТ-ТГ после терапииИФН развился субклинический гипотиреоз через 6 месяцев,значительно повысились уровни АТ-ТПО. Роста уровней АТ-ТПОи АТ-ТГ не обнаружено у пациентов с ВГВ. Преимущественнопатология ЩЖ развивалась у женщин. Нормализация функцииЩЖ произошла у всех пациентов с ВГВ и у 60% – с ВГС через 6месяцев после окончания терапии. Положительный титр АТ-ТПОоставался у 30% пациентов с ВГС [27, 28].В литературе имеются две точки зрения относительно дли-тельности течения тиреоидита, вызванного лечением ИФН: одниавторы указывают на полную обратимость заболевания черезнесколько месяцев после отмены препарата, другие говорят овозможности длительной персистенции с последующим разви-тием стойкого гипотиреоза [29].В исследованиях показано, что уровень аутоантител и иххарактер является прогностическим фактором пути развитияИФН-индуцированных тиреоидитов, характеризующихся восновном наличием АТ-ТГ при отсутствии или низком уровнеАТ-ТПО (в отличие от хронического аутоиммунного тиреоидитаи болезни Грейвса) [30].Также продемонстрировано, что уровень антител все-такиможет отражать тяжесть происходящего иммунного ответа, т.к. хронический тиреоидит развивается в основном при высокихтитрах АТ-ТГ и АТ-ТПО. Предполагается, что развитие хрони-ческого тиреоидита после терапии ИФН зависит от иммуно-логической предрасположенности пациента, а транзиторныйцитокин-индуцированный тиреоидит возникает как истинноепроявление влияния ИФН на ЩЖ [31].Факторы риска развития аутоиммунной патологии ЩЖ прилечении ИФН сопоставимы с таковым в общей популяции (жен-щины рискуют заболеть тиреоидитом в 4,4 раза чаще мужчин).Наличие АТ-ТПО до лечения – также фактор риска развитияпатологии (риск возрастает в 3,9 раза) [32].В трех исследованиях, включающих 421 пациента без АТ-ТПОдо лечения, показано, что антитела de novo появляются у 9,5%,из них у 58% развивается клинически значимая дисфункцияЩЖ (Marazuela [33], Deutsch [34], Huang [35]).Дисфункция ЩЖ может появляться на любом этапе терапииИФН и после ее окончания. Индуцированную ИФН дисфункциюЩЖ можно подразделить на раннюю (8–12 недель после ини-циации интерферонотерапии) и позднюю (20–24 недель после окончания лечения) [36]. Гипотиреоз на фоне лечения ИФН-α восновной массе сопровождается наличием АТ-ТПО, тиреотокси-коз, как полагают, является последствием либо деструктивногопроцесса, либо развития болезни Грейвса [37].Предполагается, что патогенез ИФН-индуцированного тире-оидита сходен с таковым послеродового тиреоидита [32].Возможно, любое состояние, сопровождающееся повыше-нием эндогенного ИФН, может приводить к запуску аутоим-мунного процесса в ЩЖ у генетически предрасположенныхлюдей. Уровень эндогенного ИФН повышается в основном привирусных инфекциях, таких как вирус простого герпеса, вирусЭпштейна–Барр, вирус гриппа А, вирусы гепатитов В и С, ВИЧ,цитомегаловирус.В исследовании C. Carella и соавт. [38] показано, что комби-нация ИФН с рибавирином при лечении вирусных гепатитовприводит к более частому возникновению дисфункции ЩЖ,чем применение ИФН само по себе. Так как рибавирин обладаетиммуномодулирующим действием, возможно его влияние нааутоиммунные процессы в ЩЖ. Рибавирин модулирует как Th1-,так и Th2- пути иммунного ответа, что приводит к смещениюв сторону Th1. Th1-путь обладает ограниченным влиянием напродукцию аутоантител В-клетками, но гораздо больше обла-дает свойством деструкции тканей (за счет активации CD8,порфиринов). Также не отрицается влияние рибавирина накаскады комплемента. Имеет место и селективная продукцияIgG2-аутоантител за счет активации Th1, который имеет высокийаффинитет к комплементу. Третий возможный механизм –индукция апоптоза фолликулярных клеток рибавирином [39].В исследовании M.C. Hsieh [21] показано, что вирус гепа-тита С имеет общие аминопоследовательности с антигенамиткани ЩЖ. В этом же исследовании проводилось исследо-вание аминопоследовательностей тиреоглобулина и микро-сом с аминопоследовательностями HCV 1, 2 и 3 типов. Междуамипоследовательностями ТГ и HCV 1 и 2 существует 6 общихаминокислот. HCV и микросомы делят только 3 общих амино-кислот. Так как HCV частично сходен с ТГ и микросомами, этоможет объяснять, что больные предрасположены к развитиюаутоиммунных заболеваний ЩЖ [40].Также известно, что ИФН-α повышает экспрессию молекулМНС-I на клеточных мембранах. Однако последующие этапы,приводящие к аутоантителообразованию, неизвестны [41].Предполагается, что ИФН I типа обладают ингибирующимдействием на апоптоз В-клеток путем up-регуляции антиапоп-тотических факторов Bcl-2 и Bcl-xL [42]. Выживание избыткаВ-клеток может приводить к их неконтролируемой активации,предположительно, путем присоединения HCV к рецепторуCD81 [43].В экспериментальном исследовании K. Yamazakii и соавт. [44]показано, что ИФН-α и ИФН-β подавляют функцию фоллику-лярных клеток ЩЖ дозозависимым действием. КонцентрацияИФН в крови у пациентов, получающих терапию ИФН в дозе3–6х106 ЕД/сут, достигает 10–50 ЕД/л, а в исследовании in vitroконцентрация, нарушающая функцию ЩЖ, – меньше чем 10ЕД/л. Соответственно, плазменного содержания ИФН достаточнодля нарушения функции ЩЖ. Однако обнаружено, что этотэффект транзиторный. Это объясняет отсутствие развития дис-функции ЩЖ у большинства пациентов, получающих интерфе-ронотерапию. Вероятно, за развитие дисфункции отвечает дру-гой иммунный механизм, включающий стимулированную ИФНпродукцию тиреоидингибирующих цитокинов. Предполагаетсятакже, что ИФН способен к кумуляции, что может играть дополнительную роль в патогенезе ИФН-индуцированных тиреопатий.Противоречивые данные говорят о дозозависимом действииИФН на ЩЖ [45].Основы диагностики и леченияВ связи с потенциальными негативными воздействиямипрепаратов ИФН на функцию ЩЖ, рекомендуется регулярнопроводить мониторинг уровня ТТГ у всех пациентов, получа-ющих указанную терапию, исходно и каждые 3–6 месяцев впериод лечения. Дополнительно, в процессе лечения необхо-димо осуществлять систематический мониторинг клиническихпризнаков дисфункции ЩЖ, таких как тахикардия, брадикардия,термическая чувствительность и изменения массы тела. Хотя наданный момент не существует адекватных методов определенияриска развития побочных эффектов со стороны ЩЖ, существуетмнение о необходимости исходной оценки уровня тиреоидныхантител. Кроме того, итальянское исследование показало зна-чительную связь между низкими уровнями CXCL10 в сывороткекрови и развитием патологии ЩЖ, предполагая, что данный тестможет быть полезным в оценке предрасположенности пациентовк развитию обсуждаемой патологии [46, 47].Кратко алгоритм диагностики и лечения ИФН-индуцированнойдисфункции ЩЖ представлен на рисунке.В случае отклонения уровня ТТГ от нормальных значений,рекомендована оценка уровня тиреоидных гормонов, АТ-ТПОи АТ-ТГ, а также АТ к рТТГ при тиреотоксикозе. Для диффе-ренциальной диагностики болезни Грейвса и деструктивноготиреоидита рекомендовано проведение сцинтиграфии ЩЖ [48].При нарушении функции ЩЖ в большинстве случаев терапиюИФН можно продолжать. Однако при возникновении тяжело-го симптоматического тиреотоксикоза следует рассмотретьвопрос о прекращении лечения ИФН. Кроме того, повторноеприменение ИФН может привести к рецидиву тиреотоксикоза,что обусловливает необходимость наблюдения за функциейЩЖ при возобновлении терапии ИФН [49].Пациенты с деструктивным тиреотоксикозом должны нахо-диться под наблюдением на предмет развития гипотиреоза,развивающегося, как правило, через несколько недель послегипертиреоидной фазы. Хотя глюкокортикостероиды полез-ны при подостром тиреоидите, они, как правило, противо-показаны пациентам, получающим терапию ИФН. В случаяхболезни Грейвса предпочтительно проведение радикальноголечения: радиойодтерапия или хирургическое вмешательство.Назначение антитиреоидных препаратов не рекомендованопациентам данной группы в связи с высокой гепатотоксичностьюи риском развития агранулоцитоза.Пациентам с гипотиреозом назначают заместительную тера-пию левотироксином натрия. При этом рекомендуется продол-жать мониторинг функции ЩЖ, по крайней мере, каждые 2месяца, поскольку заболевание может прогрессировать и при-водить к повышению потребности в лекарственном препарате.Также потребность в левотироксине натрия может возрастатьв случае проведения повторных курсов лечения ИНФ, а такжеуменьшаться или полностью исчезать после завершения курсаИФН [50].ЗаключениеТаким образом, анализ научной литературы по пробле-ме заболеваний ЩЖ, развивающихся на фоне лечения препаратами ИФН, отражает всю сложность, разнообразие инеоднозначность данной патологии. Дисфункция ЩЖ можетвозникнуть как на любом этапе терапии ИФН, так и после ееТТГ / TSH — Nокончания. Пациентам, получающим лечение ИФН, рекомен-Т-АТ / T-Ab — Nдован мониторинг тиреоидного статуса исходно и каждые3–6 месяцев в период лечения. Несмотря на то что тяжелоетечение тиреопатий, вызванных терапией ИФН, встречаетсяредко, большинство таких осложнений успешно корректиру-Контроль ТТГ каждые 3месяца / Test for TSHются имеющимися средствами.every 3 monthsВажно отметить, что своевременная диагностика и надлежа-щее лечение позволяют минимизировать негативные последст-вия для пациентов. Однако выявление биомаркеров для раннегоОценка ТТГ и Т-АТ поопределения риска развития тиреопатий могло бы значительноокончании курса лечения /Test for TSH and T-Ab afterулучшить прогноз и качество жизни пациентов, проходящихthe treatment completionтерапию ИФН. Это направление требует дальнейших исследо-ваний, чтобы обеспечить более точный и своевременный подходк управлению этими осложнениями.