Ингибиторы иммунных контрольных точек: особенности развития нежелательных эндокринных явлени

Цель исследования: изучение гормонально-метаболических факторов риска, способствующих развитиюиммуноопосредованных нежелательных эндокринных явлений (иоНЭЯ) на фоне терапии ингибиторамииммунных контрольных точек (иИКТ).
Материал и методы. В ретроспективное одноцентровое исследование были включены 65 пациентов ввозрасте от 33 до 90 лет, которые получали противоопухолевую иммунотерапию анти-PD-1, анти-PD-L1 ианти-CTLA4 моноклональными антителами по поводу различных онкологических заболеваний. До и вовремя терапии проводилась оценка клинико-гормональных и метаболических показателей параметров:индекса массы тела (ИМТ), наличия сопутствующих заболеваний (нарушение толерантности к глюкозе –НТГ, нарушение гликемии натощак – НГН, сахарный диабет 2 типа – СД2, метаболический синдром – МС,ожирение, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность,дислипидемия). Оценку влияния этих показателей на вероятность возникновения иоНЭЯ проводили путемрасчета отношения шансов (ОШ) при 95% доверительном интервале (ДИ).
Результаты. За время наблюдения у 21 (32,3%) пациента были выявлены иоНЯ, среди которых: гепатит,кожный зуд, сыпь, диарея, артралгия, пневмонит, витилиго, НТГ. При этом со стороны эндокринной системыиоНЭЯ выявлены у 14 (21%) пациентов: тиреоидит с исходом в гипотиреоз выявлен у 9 (13,8%) пациентов,СД2 – у 6 (9,2%) пациентов, гипофизит с развитием вторичного гипотиреоза, вторичного гипогонадизма ивторичной надпочечниковой недостаточности у 1 (1,5%) пациента, у 2 (3,1%) пациентов развилась первичнаянадпочечниковая недостаточность. На фоне иммунотерапии отмечалось прогрессирование гипергликемии:выявлено достоверное повышение уровня глюкозы после инициации терапии (р=0,008). У 8 (12,3%) паци-ентов развилось НТГ. Влияние ИМТ, глюкозы и МС на риск возникновения иоНЯ оказались статистическинезначимыми (ОШ=1,227, 95% ДИ 0,876–1,719, ОШ=1,263, 95% ДИ 0,891–1,792, ОШ=1,19, 95% ДИ 0,83–1,706 соответственно). Данные показатели также оказались статистически незначимыми и для иоНЭЯ (ОШ=0,938,95% ДИ 0,738–1,192, ОШ=1,071, 95% ДИ 0,85–1,35, ОШ=1,066, 95% ДИ 0,839–1,355 соответственно).
Заключение. Необходимо проведение проспективного исследования для уточнения механизмов влиянияожирения и МС на риск развития иоНЯ и выживаемость пациентов на фоне терапии иИКТ.
Ключевые слова: противоопухолевая иммунотерапия, ингибиторы иммунных контрольных точек, анти-PD-1 мАТ, анти PD-L1 мАТ, анти-CTLA4 мАТ, иммуноопосредованные нежелательные явления, тиреоидит,гипофизит, сахарный диабет, надпочечниковая недостаточность
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Objective: to analyze hormonal and metabolic risk factors that contribute to the development of immune-mediatedadverse endocrine events during therapy with immune checkpoint inhibitors (ICIs).
Material and methods. Our retrospective single-center study included 65 patients aged 33 to 90 years whoreceived immunotherapy with anti-PD-1, anti-PD-L1 and anti-CTLA4 monoclonal antibodies for various oncologicaldiseases. Before and during the treatment, clinical, hormonal and metabolic parameters (body mass index (BMI),the presence of concomitant diseases (impaired glucose tolerance (IGT), impaired fasting glycemia (IFG), type 2diabetes mellitus (DM 2), metabolic syndrome (MS), obesity, hypertension, coronary heart disease (CHD), chronicheart failure (CHF), dyslipidemia) were assessed. The impact on the incidence of immune-mediated endocrineadverse events (irEAE) was assessed by calculating the odds ratio (OR) at a 95% confidence interval.
Results. During the follow-up period, 21 (32.3%) patients were diagnosed with irAE, including: hepatitis, pruritus,rash, diarrhea, arthralgia, pneumonitis, vitiligo, IGT. At the same time, endocrine-related irAEs were detected in18 (27,7%) patients: autoimmune thyroiditis resulting in hypothyroidism was detected in 9 (13.8%) patients, type 2diabetes in 6 (9.2%) patients, hypophysitis in 1 (1.5%) patient, primary adrenal insufficiency developed in 2 (3.1%)patients. During immunotherapy, hyperglycemia progression was noted: a significant increase in glucose levelswas revealed after the initiation of therapy (p=0.008). Impaired glucose tolerance developed in 8 (12.3%) patients.The influence of BMI, glucose and metabolic syndrome on the risk of irEAEs was insignificant (OR=1.227, 95% CI0.876–1.719, OR=1.263, 95% CI 0.891–1.792, OR=1.19 95% CI 0.83–1.706 respectively).
Conclusion. A prospective study is needed to clarify the mechanisms of the influence of obesity and metabolicsyndrome on the risk of developing adverse immune-mediated events and patient survival during ICI therapy.
Keywords: anticancer immunotherapy, immune checkpoint inhibitors, anti-PD-1 mAbs, anti-PD-L1 mAbs, anti-CTLA4 mAbs, immune-mediated adverse events, thyroiditis, hypophysitis, diabetes mellitus, adrenal insufficiencyConflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.Funding. There was no funding for this study

Введение Ингибиторы иммунных контрольных точек (иИКТ) – новыйкласс препаратов для лечения злокачественных новообра-зований, основным механизмом действия которых являетсяактивация противоопухолевого иммунитета. За последнеедесятилетие препараты этой группы совершили настоящийпрорыв в лечении многих онкологических и гематологическихзаболеваний. Ежегодно в мире регистрируются десятки новыхпрепаратов этого класса, и в ближайшие десятилетия можноожидать лавинообразного увеличения числа пациентов, полу-чающих это лечение.Ингибиторы ИКТ уже полностью поменяли парадигму лекар-ственной терапии ряда онкологических заболеваний, в т.ч.меланомы, рака легких, лимфомы Ходжкина и многих других.Мишенью этих препаратов являются иммунологические контр-ольные точки: CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG3, TIGIT и др. Эти белкиявляются ключевыми регуляторами иммунной толерантности,их физиологическое значение заключается в предотвращенииаутоиммунной агрессии. Экспрессия данных белков можетбыть активирована воспалением, что подавляет аутоиммунныевоспалительные процессы. Кроме того, в опухолевых клет-ках экспрессия белков иммунной толерантности приводит кускользанию опухоли от иммунной системы и предотвращаетее гибель. Ингибиторы иммунных контрольных точек – этомоноклональные антитела, которые блокируют сигнальныепути CTLA-4, PD-1/PD-L1, LAG3, TIGIT и др., что приводит кактивации цитотоксических Т-лимфоцитов, которые уничтожаютопухолевые клетки.Для препаратов из группы иИКТ характерна неспецифиче-ская активация иммунной системы с развитием особой группыосложнений – иммуноопосредованных нежелательных явлений(иоНЯ), в т.ч. со стороны эндокринной системы – иоНЭЯ [1–3].НЯ могут развиться как после первого введения иИКТ, так ичерез несколько месяцев после прекращения лечения.Одним из самых частых осложнений иммунотерапии явля-ется гипотиреоз. Его распространенность составляет около10% на моноиммунотерапии анти-PD1/PD-L1 [4] и до 23,8% накомбинированной иммунотерапии анти-PD1/PDL1 и анти-CTLA4[5]. Наиболее часто развивается деструктивный тиреоидит странзиторным гипертиреозом, реже – манифестация аутоим-мунного тиреоидита [6]. Другими возможными иоНЭЯ могу быть гипофизит, первичная надпочечниковая недостаточность,сахарный диабет 1 и 2 типов (СД1 и СД2). Крайне редко воз-никают такие заболевания как несахарный диабет и гипопа-ратиреоз [6]. Данные иоНЭЯ зачастую не требуют изменениярежима иммунотерапии, но при тяжелых реакциях (3-й и 4-йстепеней по классификации CTC AE 5.0) может потребоватьсяинтенсивная терапия и отмена иИКТ [7]. За редким исключениемиоНЭЯ необратимы и требуют последующей заместительнойгормональной терапии. Диагностика иоНЭЯ может быть затруд-нена ввиду неспецифической клинической картины и наличиясопутствующего тяжелого онкологического заболевания [8].В связи с высокой распространенностью иоНЭЯ, их влияни-ем на эффективность противоопухолевой терапии и качествожизни онкологических пациентов возникает необходимостьпрогнозирования риска их развития перед назначением препа-ратов из группы иИКТ. Вероятность развития иоНЭЯ зависит отиспользуемой группы препаратов – анти-CTLA-4 или анти-PD-1/PD-L1 моноклональные антитела (мАТ), а также назначения вмонотерапии либо в комбинации (анти-CTLA4+анти-PD-1 мАТ)(табл. 1).С целью прогноза рассматривается ряд индивидуальных фак-торов риска эндокринной токсичности на фоне терапии иИКТ.Полиморфные маркеры гена CTLA-4 ассоциируются с рискомманифестации аутоиммунных эндокринопатий, включая СД1,болезнь Грейвса, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Адиссона,в т.ч. на фоне терапии иИКТ [11]. Полиморфизм гена PD-L1ассоциируется с СД1, болезнью Грейвса и болезнью Адиссона[11]. Саркопения повышает риск развития иоНЭЯ в 4 раза [12].В то же время ожирение ассоциируется с более благоприятнымпрогнозом у пациентов и предрасположенностью к НЯ вследст-вие повышения экспрессии PD-1 на CD8 Т-лимфоцитах [13].Наличие циркулирующих антител к тиреопероксидазе (АТ кТПО), тиреоглобулину (АТ к ТГ), глутаматдекарбоксилазе (АТ кGAD) также повышает риски развития иоНЭЯ [11]. Показана рольмикробиоты кишечника и кожи в развитии иоНЯ [14]. Схожестьантигенов, экспрессируемых опухолью и поврежденными тка-нями, может обусловливать развитие конкретных иоНЯ [15].Определенную роль может играть существующее, вялоте-кущее воспаление, которое предшествовало терапии иИКТ.Известно, например, что метаболический синдром (МС) сопро-вождается хроническим неспецифическим воспалением.Предполагается, что хроническое воспалительное состояние запускает многочисленные противовоспалительные и антиокси-дантные эндогенные пути в качестве адаптивной реакции, чтобыпротивостоять хроническому воспалению при ожирении. В усло-виях критического заболевания вновь возникающие острые вос-палительные реакции могут быть ослаблены благодаря защит-ной среде, создаваемой прекондиционированием. Жировыедепо содержат много иммунных клеток, которые выделяют раз-личные цитокины, поддерживающие целостность и метаболизмадипоцитов. В то же время при ожирении увеличивается общеечисло макрофагов жировой ткани, увеличивается соотношениеМ1- и М2-макрофагов, что смещает иммунный ответ в сторонупровоспалительного фенотипа. Хроническое воспаление нафоне ожирения также поддерживается повышенным уровнемлипидов, факторами гипоксии (HIF 1), оксидативным стрессоми др. В связи с предшествующим хроническим воспалениемпри ожирении повышена экспрессия PD-1 в клетках различныхорганов и тканей. Мы предположили, что ожирение и МС могутвлиять на риск развития иоНЭЯ.Цель исследования: изучение гормонально-метаболическихфакторов риска, способствующих развитию иоНЭЯ на фонетерапии иИКТ.Материал и методы Проведено ретроспективное когортное исследование. Былипроанализированы истории болезней 65 пациентов, получав-ших противоопухолевую терапию в Hadassah Medical Moscow.Критерии включения: пациенты от 18 до 95 лет, получившие какминимум один цикл иммунотерапии иИКТ. Проводилась оценкачастоты, степени тяжести по СТС AE 5.0, сроки развития иоНЭЯ(гипофизита, аутоиммунного тиреоидита, СД1 и СД2, надпочеч-никовой недостаточности, несахарного диабета, гипопаратире-оза); наличие сопутствующих заболеваний (ожирение, нару-шение толерантности к глюкозе – НТГ, СД2, гипертоническаяболезнь, дислипидемия, ишемическая болезнь сердца, гипо-тиреоз, острое нарушение мозгового кровообращения, острыйинфаркт миокарда в анамнезе). Кроме того, перед началом и вовремя терапии иИКТ, а также при выявлении иоНЭЯ изучалисьследующие гормонально-метаболические параметры: глюкозанатощак, клинический анализ крови, липидный профиль, уровниаланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, тирео-тропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (Т4св), креати-нина. Исследование гормонального-метаболического статусапроводили каждые 3 недели иммунотерапии в соответствии срекомендациями RUSSCO (Российское общество клинических онкологов) [7] и внепланово при появлении симптоматики иоНЯ.Диагноз МС устанавливали в соответствии с рекомендациямиADA (American Diabetes Association) [16].Статистическая обработка полученных данных осуществ-лялась в программе IBM SPSS Statistics 27.0. Совокупностинормально распределенных количественных показателейописаны при помощи средних арифметических величин (M)и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительногоинтервала (95% ДИ). Совокупности количественных показателейс ненормальным распределением описаны при помощи значе-ний медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3).При сравнении средних величин в нормально распределенныхсовокупностях количественных данных использовали t-критерийСтьюдента, в случаях отсутствия признаков нормального распре-деления – U-критерий Манна–Уитни. Сравнение номинальныхданных проведен при помощи χ2-критерия Пирсона. В качествеколичественной меры эффекта при сравнении относительныхпоказателей использовали показатель относительного риска(ОР), 95% ДИ. Различия считали статистически значимыми приуровне значимости p<0,05.РезультатыВ ретроспективное исследование включены пациенты созлокачественными новообразованиями различной локализации,получавшие лечение иИКТ в клинике Hadassah Medical Moscowв период с января 2022 г. по март 2024 г.Всего в исследование включено 65 пациентов (45.6% муж-чин и 55.4% женщин) в возрасте от 33 до 90 лет, получавшихтерапию анти-CTLA-4, анти-PD-1/анти PDL1 мАТ или комби-нированную терапию анти-CTLA-4 + анти-PD1 мАТ. Исходныехарактеристики пациентов, включенных в исследование, пред-ставлены в табл. 2.Большинство пациентов наблюдались с диагнозом меланома,реже с раком легких, раком молочной железы, раком биллиар-ной или мочевыводящей системы и др. Монотерапию анти-PD-1/PDL1 мАТ получили 58 (89,2%) пациентов, комбинированнуютерапию анти-PD-1 мАТ в сочетании с анти-CTLA-4 мАТ получили7 (10,7%) пациентов. Во всех случаях комбинированная терапияназначалась при меланоме. Среднее число циклов иИКТ соста-вило 7 (1–34). Положительная динамика основного заболеванияотмечена у 10,8%, стабилизация – у 46,2%, прогрессированиенаблюдалось у 43%, в т.ч. – 8 случаев смерти.По данным анамнеза, большинство пациентов – 55 (85%)человек, имели хронические сердечно-сосудистые и эндокринные заболевания. У 28 (43%) пациентов были выявлены компо-ненты МС до начала иммунотерапии. Ожирение имели 18,4%пациента, избыток массы тела – 33,8%, нарушение углеводногообмена имели 15,3% пациентов, в т.ч. 8 пациентов – СД2. За время наблюдения иоНЯ зарегистрированы у 39 (60%)пациентов (табл. 3).В большинстве случаев отмечались легкие и среднетяже-лые осложнения. Двум пациентам потребовалась отмена иИКТ в связи с развитием аутоиммунного гепатита и холангита.Медиана развития НЯ составила 6 недель [3–102]. НЭЯ выяв-лены у 18 (27,7%) пациентов. Наиболее часто манифестировалаутоиммунный тиреоидит с исходом в гипотиреоз – у 9 (13,8%)пациентов. Всем пациентам назначена заместительная терапиялевотироксином натрия в дозе 50–100 мкг/сут. Восстановленияфункции щитовидной железы во время или после отмены имму-нотерапии в нашем исследовании не наблюдалось. Гипофизитс развитием вторичной надпочечниковой недостаточности,вторичного гипотиреоза, вторичного гипогонадизма выявлену 1 (1,5%) пациента, что соответствует данным литературы.Назначена заместительная терапия глюкокортикостероидами,левотироксином натрия. Изолированная надпочечниковая недо-статочность выявлена у 2 (3%) пациентов. Пациенты получаютпожизненную заместительную терапию глюко- и минералкор-тикоидами.СД во время иммунотерапии развился у 6 (9,2%) пациентов.Всем пациентам была назначена сахароснижающая терапия.Преимущественно назначали ингибиторы дипептидилпептида-зы 4-го типа, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера2-го типа, метформин; некоторым пациентам потребовалосьназначение временной инсулинотерапии для купирования гипер-гликемии. Несмотря на то что НТГ не относится к иоНЭЯ, в ходеисследования у 8 (12,3 %) пациентов было выявлено НТГ.При оценке гормонально-метаболических предикторов иоНЭЯбыли получены следующие результаты. Пациенты с иоНЭЯимели значимо более низкую массу тела и средний ИМТ – 25,3кг/м2 (19,4–35,9). Однако влияние уровня ИМТ на риск развитияиоНЯ и иоНЭЯ оказался статистически незначимым (ОШ=1,909,95% ДИ 0,644–5,659 и ОШ=0,71, 95% ДИ 0,202–2,593 соот-ветственно). При этом наличие ожирения 2-й степени и более(ИМТ>34,9 кг/м2) до начала терапии повышало выживаемость(ОР=0,548, 95% ДИ 0,438–0,687). Уровень глюкозы также невлиял на риск развития иоНЯ и иоНЭЯ (ОШ=2,053, 95% ДИ0,706–5,965 и ОШ=1,454, 95% ДИ 0,409–5,165 соответственно).Наличие МС в анамнезе также не влияло на риск развития иоНЯи иоНЭЯ (ОШ=1,19, 95% ДИ 0,83–1,706 и ОШ=1,066, 95% ДИ0,839–1,355). Тем не менее на фоне иммунотерапии отмечалосьпрогрессирование гипергликемии и достоверное повышениеуровня глюкозы после инициации терапии (р=0,008).ОбсуждениеИнгибиторы ИКТ произвели революцию в лечении различныхонкологических заболеваний, однако механизм действия препа-ратов данной группы сопряжен с возникновением особой груп-пы осложнений – иоНЯ, которые могут поражать практическилюбой орган. Одними из наиболее частых являются осложнениясо стороны эндокринной системы – гипотиреоз [17]. Наиболеечасто характерно развитие деструктивного тиреоидита с тран-зиторным гипотиреозом. В нашем исследовании гипотиреозразвился у 13,8% пациентов, что соотносится с данными другихисследований с распространенностью гипотиреоза около 10% намонотерапии иИКТ и до 25% на комбинированной терапии [17].В ходе данного исследования изучена распространенностьиоНЯ, в т.ч. НЭЯ у пациентов, получающих терапию противо-опухолевую терапию иИКТ, проанализирована роль предше-ствующей эндокринной патологии в развитии иоНЭЯ на фонетерапии иИКТ, оценены клинические и гормонально-метаболи-ческие факторы риска развития иоНЯ у пациентов, получающихтерапию иИКТ. Мы предполагаем, что прогрессирование гипергликемии сразвитием НТГ и СД2 на фоне терапии иИКТ может быть связанокак с усилением инсулинорезистентности на фоне активациивоспаления, так и с возможным умеренным аутоиммуннымповреждением β-клеток поджелудочной железы, которое сопро-вождалось их дисфункцией и снижением секреции инсулина.В то же время более низкий ИМТ у пациентов с иоНЭЯ можетбыть связан с саркопенией, которая, по данным литературы,является независимым фактором риска иоНЭЯ. Более высокаявыживаемость у пациентов с ИМТ>34,9 кг/м2 может быть связанас предшествующим хроническим воспалением, более высокойэкспрессией PD-1 и лучшим ответом на иммунотерапию. Дляуточнения механизмов влияния ожирения и МС на риск развитияиоНЯ, выживаемость пациентов на фоне терапии иИКТ необхо-димо проведение проспективного исследования.ЗаключениеРазвивающиеся на фоне лечения иИКТ эндокринные заболе-вания могут манифестировать тяжелыми жизнеугрожающимисостояниями, в связи с чем требуется регулярный контрольфункции органов-мишеней. Необходима высокая осведом-ленность как онкологов, так и эндокринологов в диагностикеи лечении таких сложных клинических состояний, как иоНЭЯ.Несомненно, эндокринологи должны входить в состав полидис-циплинарной команды, осуществляющей ведение онкологиче-ских пациентов, которые получают иммунотерапию. Улучшениевозможностей прогнозирования риска развития иоНЯ на стартетерапии иИКТ способствует персонифицированному подходу клечению, более тщательному контролю за функцией органов-мишеней и увеличению эффективности проводимой противо-опухолевой терапии.