Имплантационный метастаз карциномы Меркеля в донорскую рану после хирургического лечения с микрохирургической реконструкцией: клинический пример и обзор литературы

Случаи ятрогенной диссеминации опухолевых клеток во время хирургического вмешательства описыва- лись еще в конце ХIХ века. В настоящее время в мировой литературе описано небольшое число случаев ятрогенной хирургической контаминации злокачественными опухолями в виде имплантационных метастазов. Вероятно, это связано с усовершенствованием правил асептики, модификацией хирургических методик и повышением онкологической настороженности медицинского персонала во время операции.
Клинический случай. В статье описан клинический случай удаления рака кожи наружного носа справа из клеток Меркеля, с реконструкцией кожно-фасциальным лучевым лоскутом, на месте которого через 11 месяцев после операции в послеоперационном рубце донорской раны реализовался имплантационный метастаз.

В настоящее время карцинома Меркеля является мало изученным заболеванием, в особенности ее ме- тастатический потенциал и агрессивный характер роста. К сожалению, нет единых мировых стандартов, протоколов, практических рекомендаций и единого мнения среди практикующих хирургов относительно минимизации потенциальных рисков механической опухолевой имплантации во время онкологических операций.

Ключевые слова: рак кожи, карцинома Меркеля, имплантационный метастаз, полиомавирус клеток Мер- келя, ятрогенный перенос опухолевых клеток, микрохирургическая реконструкция, кожно-фасциальный лучевой лоскут, системные метастазы, лучевая терапия, диссеминация опухолевых клеток
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Cases of iatrogenic dissemination of tumor cells during surgery were described as early as the end of the 19th century. Currently, a small number of cases of iatrogenic surgical contamination with malignant tumors in the form of implantation metastases are described in the world literature. This is probably due to the improvement of asepsis rules, the modification of surgical techniques, and the increased oncological alertness of medical personnel during surgery.
Clinical case. In the article, we describe a clinical case of surgical resection of skin cancer on the right side of external nose (Mercel cell carcinoma), with reconstruction with a radiation flap, at the site of which, 11 months after the operation, implantation metastasis was realized in the postoperative scar of the donor wound.
Currently, Merkel cell carcinoma is a poorly understood disease, especially its metastatic potential and aggressive growth pattern. Unfortunately, there are no uniform world standards, protocols, practical recommendations, and consensus among practicing surgeons regarding minimizing the potential risks of mechanical tumor implantation during oncological operations.
Key words: skin cancer, Merkel cell carcinoma, implantation metastasis, Merkel cell polyomavirus, iatrogenic transfer of tumor cells, microsurgical reconstruction, fasciocutaneous radiation flap, systemic metastases, radiation therapy, dissemination of tumor cells
Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. There was no funding for this study

Введение
Карцинома Меркеля (КМ) является нейроэндокринным раком кожи с высоким метастатическим потенциалом, у 1/3 до 1/2 пациентов развивается рецидив или регионарные и даже отдаленные метастазы [1, 2]. По некоторым данным мировой литературы, данный тип опухоли считается более агрессив- ным, чем плоскоклеточный рак кожи [3], по другим данным, КМ является гораздо менее агрессивной опухолью с меньшим метастатическим потенциалом в отличие от плоскоклеточного рака кожи [4]. Данный вид опухоли в 80% случаев вызван поли- омавирусом клеток Меркеля и в 20% случаев – воздействием ультрафиолетового излучения определенного спектра [2, 3]. Случаи возникновения отдаленных метастазов при КМ редко описываются в мировой и отечественной литературе. Некоторые ученые считают, что данный вид рака чаще проявляет свойства базальноклеточного рака кожи, а, следовательно, чаще рецидив заболевания диагностируется на месте первичного опухолевого очага [5, 6]. Данному заболеванию подвержены люди с тонкой и светлой кожей, средний возраст пациентов составляет около 69 лет [4].
Еще в 1885 г. A.G. Gerster и соавт. заявили о возможности ятрогенного распространения опухолевых клеток во время операции. Данная гипотеза была связана с травмой первичной опухоли во время оперативного вмешательства и последующим проникновением клеток из опухолевого очага в кровеносные и лимфатические сосуды с дальнейшей диссеминацией в окружа- ющие ткани [1]. В 1896 г. H.L. Lack и соавт. также предположили, что злокачественные новообразования могут ятрогенно распро- страняться с помощью прямого переноса опухолевых клеток из первичного очага как механическим, так и гематогенным или лимфогенным путем [7]. В середине ХХ века L.V. Ackerman и M.W. Wheat заявили о необходимости смены хирургических перчаток, операционного белья и инструментов, если операция проводится не только в области первичного опухолевого очага [8]. Однако в 2018 г. D. Berger-Richardson и соавт. провели опрос 351 общего хирурга в рамках исследования, только 52% меняли перчатки при резекции злокачественных опухолей для предотвращения ятрогенной диссеминации процесса. Около 57% полагали, что работа в одних перчатках приводит к мест- ным, местно-распространенным рецидивам злокачественных новообразований, т.к. даже при биопсии зачастую выполняется исследование одного и более подозрительных образований на одном пациенте [9].
Имплантационные метастазы встречаются среди разных гистологических типов опухолей, включая плоскоклеточный рак, аденокарционому, меланому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, ангиосаркому или остеосаркому. Возможным фактором риска, способствующим такому распространению, является послеоперационная иммуносупрессия, что само по себе может привести к увеличению риска опухолевой диссеминации. Доказано, что оперативное вмешательство или травма влияют на состояние иммунной системы, вызывая уменьшение числа Т-лимфоцитов, нарушение функции NK-киллеров, нейтрофилов, и макрофагов. Таким образом, в дополнении к оперативному вмешательству или травматизации первичной опухоли, инду- цирующих иммуносупрессию, риск метастазирования может увеличиваться из-за физиологического увеличения крово- и лимфообращения в донорской ране [4].
Ятрогенное распространение опухолевых клеток и имплан- тационные метастазы в донорской ране – достаточно извест- ный феномен. Ранее многие авторы описывали возникновение имплантационных метастазов в основном на месте кожных, костных, венозных, фасциальных лоскутов, а также на месте пекторального или дельтопекторального лоскута [10–18]. Также известно много случаев порт-сайт метастазирования [19]. Ввиду повсеместного применения лапароскопических методов хирур- гических вмешательств, начиная с лапароскопической холецист- эктомии в 1990-х гг., появилось множество докладов от ученых по всему миру о порт-сайд метастазировании при удалении желчного пузыря, пораженного опухолью. Число таких случаев было достаточно большим (примерно 18–20%), поэтому со временем были приняты решения об использовании специ- альных расходных материалов для удаления пузыря, снижения траматизации первичного опухолевого очага и улучшения пре- доперационной диагностики. Благодаря данным мерам, число случаев порт-сайд метастазирования значительно уменьшилось, однако, исходя из уровня развития современной медицины, все еще остается достаточно высоким (около 10%) [20].
Разные морфологические типы опухолей могут ассоцииро- ваться с разной степенью риска имплантации опухолевых кле- ток. Например, когда речь идет о переносе опухолевых клеток хирургическим инструментом, в случае плоскоклеточного рака этот феномен встречается в 40 раз чаще по сравнению с аде- нокарциномой. Плоскоклеточный рак чаще всего встречается в случаях ятрогенного имплантационного метастазирования [16–19]. Развитие имплантационных метастазов при злокаче- ственных опухолях кожи в послеоперационной ране достаточно частое осложнение. Плоскоклеточная карцинома – самая частая злокачественная опухоль, возникающая в послеоперационных ранах, но также встречались случаи с развитием базальнокле- точного рака кожи, аденокарциномы, меланомы, злокачест- венных фиброзных гистиоцитом, аденоакантом, липосарком и остеосарком [4].
Однако данный феномен при опухолях головы и шеи не часто описывается в мировой литературе [21]. Возможная причина – редкая встречаемость данного осложнения. Однако хирур- ги также считают это врачебной ошибкой, поэтому неохот- но докладывают данные случаи или же из-за невозможности определить действительно ли это имплантационный очаг пер- вичной опухоли или же новая форма рака. Настороженность в отношении ятрогенного имплантационного метастазирования злокачественных клеток возникла еще в ХIХ веке [1, 7]. Данное осложнение особенно значимо в хирургии головы и шеи, т.к. подобные технически сложные операции занимают достаточно много времени, таким образом, создается высокая вероятность имплантационного метастазирования [21].
Безусловно, при выполнении более «простых» реконструк- тивных операций с применением пластики местными тканя- ми риск возникновения такого рода осложнений значительно меньше. Однако в исследовании Hussain и соавт. сообщили о случае имплантационного метастазирования плоскоклеточного рака в местный кожный лоскут, вероятно из-за использования одной иглы, используемой для инфильтративной анестезии. Некоторые авторы заявляют, что на возможность имплантаци- онного метастазирования также может влиять степень агрес- сивности опухоли. Так, при агрессивном варианте меланомы при электрокоагуляции опухолевого очага у мышей выявляли наличие частиц опухолевых клеток в дыме от электрокоагуля- тора [4, 20].
При лечении опухолей головы и шеи применение реконструк- тивных методик свободными лоскутами с использованием двух раздельных хирургических полей первично помогает избежать риска имплантационного метастазирования. Однако необходимо всегда помнить, что близость этих, хоть и разных операционных полей, также несет риск перекрестного метастазирования, в особенности при работе двух бригад хирургов одновременно. Например, брызги от костной пилы и ирригации могут спрово- цировать перенос опухолевых клеток из операционного поля с первичной опухолью в донорскую рану. Также о время слож- ных, многочасовых операциях, где, как правило, задействовано много людей, в процессе смены операционных полей, например ассистентами, ординаторами или студентами, возможна конта- минация донорской раны по неосторожности или неопытности персонала [20].
Еще одним важным фактором риска имплантационного мета- стазирования является использование одних хирургических перчаток и инструментов в процессе операции. Например, D. Berger-Richardson и соавт. считают, что при использовании хирургических перчаток и инструментов (более 20) риск диссе- минации опухолевыми клетками достаточно высок. Также они определили, что если выполнено широкое иссечение опухоли с гистологически подтвержденными отрицательными краями резекции риск контаминации перчатками и инструментами мини- мален. При исследовании работы канадских хирургов доктора заявили о трех случаях, когда они были вынуждены сменить хирургические перчатки с целью снижения риска контаминации опухолевыми клетками донорской раны. Это выполнялось во время определенных периодов операции: после контакта с препаратом (с опухолевой тканью), при работе в донорской области [20].

Клинический случай
Пациентка М., 59 лет, обратилась в отделение микрохирур- гии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена филиал ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава РФ с жалобами на наличие опухолевого образования на коже наружного носа справа.
Из анамнеза известно, что считает себя больной с лета 2019 г., когда отметила появление небольшого образования на коже носа справа. В июле 2020 г. образование начало увеличиваться в размерах, появилась гиперемия кожных покровов. Обратилась в медицинский центр «Медина», где 23.08.2020 была выполнена биопсия. По результатам гистологического исследования выявлен рост низкодифференцированной опухоли. Самостоятельно обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена для решения вопроса о дальнейшей
тактике. Дообследована, установлен настоящий диагноз: «Рак кожи из клеток Меркеля наружного носа справа IIIА ст. сТ2N1аM0». По данным иммуногистохимического исследования от 18.09.2020: в коже имеется картина карциномы из клеток Меркеля.
Тактика лечения была обсуждена на онкологическом консилиуме, рекомендовано хирургическое лечение, которое было проведено 07.10.2020 в объеме широкого иссечения опухоли кожи лица с одномоментной микрохирургической пластика кожно-фасциальным лучевым лоскутом, лимфодиссекции на шеи справа (ND I-V) (рис. 1).
По данным гистологического исследования от 16.10.2020, с учетом ранее проведенного иммуногистохимического исследования морфологическая картина соответствует карциноме кожи носа из клеток Меркеля. В 3 лимфатических узлах I, III группы жировой клетчатки шеи – метастазы рака из клеток Меркеля с экстракапсулярным распространением и врастанием
в околоушную слюнную железу. В связи с этим рекомендовано проведение послеоперационной лучевой терапии.
С 17.11.2020 по 24.12.2020 проводилась дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) на локорегионарную область ложа удаленной опухоли правой щеки, наружного носа, включая л/у шеи Ib–V групп справа СОД 58 Гр. Далее пациентка находилась на динамическом наблюдении.
В сентябре 2021 г. отметила появление опухолевого образования
плотноэластической консистенции на левом предплечье в области послеоперационного рубца, размерами 2х2 см. Самостоятельно
обратилась в МНИОИ им. Герцена. Дообследована, установлено
прогрессирование заболевания – метастаз в мягкие ткани левого
предплечья. По данным комплексного обследования, включая
позитронно-эмиссионную компьютерную томографию (ПЭТ-КТ),
другой очаговой патологии не выявлено.
При визуальном осмотре на внутренней поверхности левого
предплечья в области послеоперационного рубца определя-
ется округлое опухолевое образование, плотно-эластической
консистенции, с четкими краями, размерами до 5 см (рис. 2).
Тактика лечения обсуждена на онкологическом консилиу-
ме, рекомендовано хирургическое лечение. Удаление опухо-
ли мягких тканей левого предплечья с пластикой выполнено
08.10.2021. По результатам планового патоморфологического исследования, морфологическая картина соответствует вто-
ричному поражению мягких тканей при КМ, мелкоклеточный
вариант, идентичной опухоли в материале АЖ 70105-132 от
07.10.2020. Глубокий край резекции проходит по опухоли на
участке длиной 5 мм. Учитывая морфологическую структуру
опухоли и ее локализацию в дистальном отделе предплечья, а
также положительный край резекции по результатам планового
патоморфологического исследования, пациентке рекомендовано
проведение послеоперационной ДЛТ с последующим динами-
ческим наблюдением.
С ноября 2021 по декабрь 2021 г. пациентке проведена ДЛТ
СОД 45 Гр на область левого предплечья. При контрольном
обследовании в декабре 2021 г. выявлено увеличение подмы-
шечных л/у слева (рис. 3).
По данным ультразвукового исследования (УЗИ) подмы-
шечных областей от 11.01.2022 в левой подмышечной области
выявлен единичный л/у с неравномерно утолщенной паренхимой
пониженной эхогенности, размерами до 30х10 мм. При цитоло-
гическом исследовании от 11.01.2022 – метастаз рака Меркеля.
По этому поводу 04.02.2022 выполнено хирургическое лечение
в объеме подмышечной лимфаденэктомии слева.
По данным гистологического исследования удаленного пре-
парата с учетом ранее проведенного иммуногстохимического
исследования и сравнительного анализа опухоли, морфологи-
ческая картина соответствует метастазу рака из клеток Меркеля
в л/у с врастанием в жировую клетчатку.
Пациентка отправлена на динамическое наблюдение. При
контрольном обследовании в феврале 2022 г. обнаружено про-
грессирование заболевания в виде метастатического поражения
надключичных л/у слева (рис. 4).
По данным УЗИ от 17.02.2022 в левой надключичной области
выявлены крайне суспициозные очаговые изменения понижен-
ной эхогенности, гетерогенной структуры, с неровными и нечет-
кими контурами, при цветовом допплеровском картировании
определялся умеренный сосудистый рисунок, изменения разме-
рами 29х18 мм. Также вблизи данных изменений определялись
единичные мелкие суспициозные л/у и отечная клетчатка. По
данным цитологического исследования от 17.02.2022 – метастаз
рака Меркеля.
На данный момент пациентка находится на системном лекар-
ственном лечении иммунотерапевтическим препаратом авелу-
маб 800 мг в 1-й день, цикл 14 дней.

Обсуждение
Несмотря на то что чаще развитие рецидива после онкологи- ческих операции является мультифакторной проблемой, неко- торые исследования предполагают важную роль хирургических перчаток и инструментов, которые несут в себе опухолевые клетки и могут служить механической причиной импланта- ционного метастазирования. Авторы данного исследования заявляют, что при выполнении таких комплексных операций с применением пластических и микрохирургических компонентов, как правило, необходимы несколько разных бригад хирургов, разные наборы хирургических инструментов, смена ручек для операционных ламп, а также разделение операционных полей с помощью дуг [20].
Некоторые авторы также советуют создавать специальное разделение между ложем опухоли и донорской раной, т.к. наря- ду с резекцией с отрицательными краями и резекцией одним блоком это поможет предупредить местный рецидив [9]. P. Pichardo и соавт. предложили несколько способов профилак- тики ятрогенного имплантационного метастазирования. По мне- нию авторов, необходимо разработать комплексные меры, в т.ч. меры, применяемые в операционной, такие как смена перчаток при удалении первичного опухолевого очага и при смене операционного поля, промывание раны стерильными растворами перед закрытием дефекта, минимизация контакта с опухолью, в особенности в случаях некротизирующих или распадающихся опухолей, первичное выполнение шейной лимфодиссекции, а затем удаление первичного опухолевого очага, меры, касаемые хирургического оборудования и инструментария: для каждого операционного поля необходим отдельный набор хирургических инструментов и расходных материалов, создание разделения в виде перегородки (дуги) между операционными полями, с целью предотвращения риска аэрозольной контаминации. И, наконец, общие хирургические меры: знания о мерах профилактики среди всех участников операции о необходимости разделения операционных полей и возможности имплантационного мета- стазирования, разные хирургические бригады в операционной с целью исключения пересечения операционных полей через медицинский персонал [21].
Безусловно, нельзя говорить об имплантационном метаста- зировании исключительно ятрогенного характера. В настоя- щее время не существует достоверных доказательств переноса опухолевых клеток через инструменты или перчатки, поэтому большинство хирургов и руководства больниц задумываются также о финансовой стороне использования данных профилак- тических мер. К сожалению, во многих странах экономический и экологических вопросы сильно влияют на внутреннюю политику государственных учреждений, например в Канаде около 20–33% больничных отходов поступают из операционных. Поэтому, к сожалению, каждый хирург должен думать не только о меди- цинской и практической сторонах оперативного лечения, но и о финансовой и экологической сторонах вопроса. Например, находить компромиссы, т.е. использовать некоторые инстру- менты из первичного набора для простых реконструктивных вмешательств вместо того, чтобы открывать еще один набор стерильных инструментов для закрытия раны. Нельзя забывать, что в государственной структуре больницы и медицинские учре- ждения являются одними из самых ресурсо-затратных областей как финансово, так и экологически [20].
В данном клиническом примере необходимо также оценивать последствия имплантационного метастазирования, а имен- но оценивать степень биологической агрессии самой опухо- ли. Согласно опыту ведения пациентов с КМ в университете Висконсина (США), средний срок наблюдения составил 17 меся- цев, рецидивы были отмечены у 31% пациентов, а отдаленные метастазы – у 33%. Ученые также доказали, что рецидив забо- левания не всегда связан с нерадикальностью удаления опухоли и может возникать при «чистых» краях резекции (более 2,5 см). Метастазы КМ в регионарных л/у обычно развиваются уже на ранних этапах их роста, а при прогрессировании заболевания эти опухоли дают метастазы в печень, кости, легкие, головной мозг и в отдаленные л/у [22].
Учитывая вышеизложенные факторы, при проведении хирур- гического лечения необходимо тщательно дообследовать паци- ента и оценить прогностические неблагоприятные факторы, которые могут привести к лимфогенному и гематогенному метастазированию, в особенности из области имплантацион- ного метастаза. K.E. Fleming и соавт. выделили следующие 6 факторов неблагоприятного прогноза при КМ: пожилой воз- раст пациента, поздняя клиническая стадия заболевания (III/IV), «большой» размер опухоли (более 3 см), смешанная морфо- логия опухоли, минимально выраженная лимфоидная инфиль- трация опухоли, экспрессия в опухоли p63 (которая выявляется в 49,4% случаев) [23]. По данным J.H. Lai и соавт. и H. Higaki- Mori и соавт., для MCPyV-положительных КМ прогноз лучше (в одном случае наблюдалась спонтанная регрессия опухоли), чем для MCPyV-негативных опухолей: в них чаще наблюдалась экспрессия RB1 и реже – экспрессия p53 [24, 25]. В частности, в исследовании H. Sihto и соавт. общая 5-летняя выживаемость пациентов с MCPyV-позитивными КМ была втрое, а в работе S. Bhatia и соавт. – вчетверо выше, чем у пациентов с MCPyV- негативными опухолями [26, 27]. Однако в этом вопросе до сих пор нет единства мнений, и, по данным других авторов, общая выживаемость пациентов не зависела от MCPyV-статуса [28].
КМ является сравнительно редко встречающимся заболе- ванием, которое часто диагностируется на поздних стадиях, при больших размерах первичного опухолевого очага или при наличии отдаленных микрометастазов. Однако агрессивный характер роста данного злокачественного новообразования диктует необходимость для специалистов как можно раньше начать лечение оптимальными методами терапии. В случае резектабельного заболевания хирургическая резекция – ради- кальный способ лечения, однако для большинства пациентов единственным вариантом остается системное лекарственное или лучевое лечение. Радикально удалить опухоли во многих
случаях не удается, к тому же у пациентов, как правило, уже
имеются скрытые (не выявленные) метастазы.
Хирургия опухолей головы и шеи с использованием комбинированных свободных лоскутов несет в себе более высокий риск ятрогенных имплантационных метастазов, чем другие онкологические операции. Мы представили клинический пример данного осложнения. И что более важно, при наличии отдаленных имплантационных метастазов сохраняется повышенный риск появления регионарных имплантационных метастазов [21]. С учетом мировых и отечественных данных в нашем клиническом примере вероятной причиной метастазирования послужило несколько факторов: высокая степень агрессии опухоли, недостаточная антисептическая обработка гармонического скальпеля на реконструктивном этапе. Данные факторы в совокупности привели к лимфогенной диссеминации опухолевых клеток по лимфопутям левой верхней конечности из области имплантационного метастаза на левом предплечье. Таким образом, мы можем заключить, что в связи с агрессивной природой КМ в нашем случае при выявлении имплантационного метастаза в контралатеральной стороне от первичного опухолевого очага, а также при выявлении метастаза в подключичном л/у данное явление можно расценить как метастаз, реализованный от имплантационного метастаза.
Безусловно, необходимы дальнейшие исследования для более подробного изучения механизмов биологии опухолевых имплантационных метастазов для того, чтобы создать оптимальные клинические протоколы для минимизации риска метастазирования, а также учета экономической и организационной сторон этого вопроса. Необходимо дальнейшее изучение факторов риска отдаленного метастазирования и прогностически неблагоприятных факторов при КМ для адекватной оценки и выбора правильного алгоритма лечения – хирургического, лучевого или системной лекарственной терапии.

Выводы
В настоящее время КМ является мало изученным заболева- нием, в особенности ее метастатический потенциал и агрес- сивный характер роста, что связано с небольшой выборкой подобных пациентов. К сожалению, также нет единых миро- вых стандартов, протоколов, практических рекомендаций и единого мнения среди практикующих хирургов относительно минимизации потенциальных рисков механической опухо- левой имплантации во время онкологических операций. При выявлении таких случаев необходим тщательный разбор и исследование механизмов развития имплантационного мета- стазирования, например определение опухолевых клеток на перчатках или инструментах при работе в первичном очаге. Однако, несмотря на различные описанные в литературе кли- нические случаи, ученые не пришли к единогласному реше- нию рекомендовать смену инструментов или хирургических перчаток во время резекции первичного опухолевого очага. Безусловно, следует помнить, что степень злокачественно- сти опухоли также играет роль в появлении имплантационых метастазов и иногда даже смена перчаток и инструментария не сможет полностью исключить диссеминацию и имплантацию опухолевых клеток. Также необходимо производить смену инструментов и перчаток даже при процессах, подозрительных на злокачественные.