Эпидемиология и факторы риска плоскоклеточного рака головы и шеи

Большинство видов рака головы и шеи происходят из эпителия слизистой оболочки и объединены под общим названием плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ). В 2018 г. было выявлено 890 тыс. новых случаев и 460 тыс. смертей от злокачественных опухолей головы и шеи. Мужчины в 2–4 раза более подвержены риску развития ПРГШ, чем женщины. В России в период с 2011 по 2021 г. наблюдается тенденция к росту абсолютного числа злокачественных новообразований полости рта и глотки. Абсолютное число выявленных новообразований губы, наоборот, снизилось. К факторам риска ПРГШ относятся курение, употребление алкоголя, жевание продуктов из орехов арека, воздействие загрязнителей окружающей среды, заражение вирусными агентами (вирус Эпштейна–Барр – ВЭБ, и вирус папилломы человека – ВПЧ). Известно, что при раке полости рта никотин активирует сигнальные пути EGFR, ERK и АКТ. В состав табачных изделий классических сигарет и современных бездымных испарителей (IQOS) помимо никотина входят и другие канцерогены: N’-нитрозонорникотин (ННН), полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). Иссле- дование M. Gormley и соавт. и B. Reidel свидетельствуют о том, что вейпинг вызывает провоспалительные, но подавляющие иммунитет изменения слизистой оболочки дыхательных путей. Канцерогенный эффект алкоголя в большей степени связан с интенсивностью, а не продолжительностью употребления алкоголя. Для полости рта и гортаноглотки риск выравнивался после 4–5 порций напитков в день. В настоящее время причинно-следственная связь между хронической механической травмой, раздражением слизистой обо- лочки полости рта с карциномой имеет мало доказательств. При ВПЧ-положительных опухолях ротоглотки чаще всего определяют ВПЧ-16 и ВПЧ-18. Вирусный канцерогенез связан с инактивацией белков клеточного цикла р53 и ретинобластомы. В итоге клетки приобретают способность к неконтролируемому делению. У лиц, инфицированных вирусом ВЭБ, риск развития плоскоклеточного рака полости рта в 2,5 раза выше. Вирусный белок ВЭБ LMP-1 повышает экспрессию циклина D1. По результатам мета-анализа, проведен- ного P. Ramos-García и соавт. (2018), высокая экспрессия циклина D1(CyD1) коррелирует с худшей общей и безрецидивной выживаемостью, более высокой стадией опухолевого процесса, метастазированием в лимфатические узлы, низкой дифференцировкой. Коинфекирование ВЭБ и ВПЧ коррелируют с поздней стадией ПРГШ. Сокращение употребления табачных изделий и алкоголя, вакцинация от ВПЧ и ВЭБ должны помочь снизить заболеваемость ПРГШ.
Ключевые слова: плоскоклеточный рак головы и шеи, алкоголь, курение, вейпинг, электронные сигареты, ПАУ, папилломавирусы, вирус Эпштейна–Барр
Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необхо- димо сообщить
Финансирование. Авторы статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки, о которой необходимо сообщить. 

Most head and neck cancers develop from the mucosal epithelium and are grouped under the generic name of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). There were 890,000 new cases and 460,000 deaths from head and neck malignancies in 2018. Men are 2–4 times more at risk to develop HNSCC than women. In Russia, from 2011 to 2021, there was a tendency towards an increase in the absolute number of malignant tumors of the oral cavity and pharynx. On the contrary, the absolute number of detected lip tumors decreased. Risk factors for HNSCC include smoking, alcohol consumption, chewing areca nut products, exposure to environmental pollutants, infection with viral agents such as Epstein–Barr virus (EBV) and human papillomavirus (HPV). Nicotine is known to activate EGFR, ERK, and AKT signaling pathways in oral cancer. Tobacco products such as classic cigarettes and modern smoke-free vaporizers (IQOS) contain other carcinogens besides nicotine: N’-nitrosonornicotine (NNNN), polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs). A study by M. Gormley et al. and В. Reidel suggests that vaping causes pro-inflammatory but immune suppressive changes in the respiratory tract mucosa. The carcinogenic effect of alcohol is largely associated with the intensity rather than the duration of alcohol consumption. For the oral cavity and hypopharynx, the risk leveled off after 4–5 drinks per day. At present, the causal relationship between chronic mechanical trauma, oral mucosal irritation and carcinoma has little evidence. HPV-16 and HPV-18 are most commonly identified in HPV-positive tumors of the oropharynx. Viral carcinogenesis is associated with inactivation of cell cycle-regulating p53 and retinoblastoma proteins. As a result, cells acquire the ability to divide uncontrollably. Individuals infected with EBV have a 2.5-fold higher risk of developing oral squamous cell carcinoma. The EBV viral protein LMP-1 increases the expression of cyclin D1. According to the meta-analysis conducted by Ramos-García et al in 2018, high expression of cyclin D1 (CyD1) is correlated with worse overall and recurrence-free survival, more advanced stage, metastasis to lymph nodes and higher grade of the tumor. Co-infection with EBV and HPV is associated with advanced-stage HNSCC. Reduction of tobacco and alcohol use, anti-HPV and EBV vaccination should help to reduce the incidence of HNSCC.
Keywords: squamous cell carcinoma of head and neck, alcohol consumption, smoke, E-cigarette use, PAH, papillomaviridae, Epstein–Barr virus
Conflict of interest. The authors of the article have confirmed that they have no conflict of interest to report.
Financing. The authors of the article have confirmed that they have no financial support to report. 

Введение Плоскоклеточный рак (ПКР) головы и шеи – многофакторное заболевание с фенотипической, этиологической, биологической и клинической гетерогенностью, гендерно-географическими и возрастными различиями. Как правило, большинство видов рака головы и шеи происходят из эпителия слизистой оболочки поло- сти рта, глотки и гортани и объединены под общим названием плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) [1]. Статистика ПКР полости рта возникает на губах, передних отделах языка, небе и дне полости рта, деснах и слизистой оболочке щек. ПКР ротоглотки поражает миндалины, заднюю треть языка и мягкое небо [13]. Злокачественные опухоли головы и шеи в структуре онкологической заболеваемости занимают 6-е место: в 2018 г. было выявлено 890 тыс. новых случаев и 460 тыс. смертей [2, 3]. По данным, опубликованным на сайте Всемирной органи- зации здравоохранения (ВОЗ), в 2020 г. рак губы и полости рта занимал 16-е место по заболеваемости и смертности во всем мире. Частота развития онкологических заболеваний губы и полости рта во всем мире оценивалась на уровне 4 случаев на 100 тыс. человек населения. По данным GLOBOCAN, в 2020 г. во всем мире было зарегистрировано 98 400 новых случаев и 48 100 смертей от рака ротоглотки [14]. Имеются и гендерные различия: в целом мужчины в 2–4 раза более подвержены риску развития ПРГШ, чем женщины [1]. В Российской Федерации (РФ) за период с 2011 по 2021 г. наблюдалась тенденция к росту абсолютного числа злокачест- венных новообразований полости рта, глотки, причем увели- чение данного показателя было характерно для обоих полов. В 2021 г. было выявлено 9503 заболевших злокачественными новообразованиями полости рта по сравнению с 7674 случаями за 2011 г. Абсолютное число выявленных новообразований губы, наоборот, снизилось с 2954 случаев за 2011 г. до 1902 случаев за 2021 г. Тот же тренд прослеживается для стандарти- зованных показателей заболеваемости на 100 тыс. при рассмо- трении трех вышеупомянутых областей (табл. 1, 2). По статистическим данным, предоставленным ФБГУ «НМИЦ радиологии» Минздрава РФ, в РФ за десятилетний период с 2011 по 2021 г. увеличился средний возраст мужчин с впер- вые в жизни установленными диагнозами злокачественных новообразований губы, полости рта и глотки до 66,7, 60,4 и 60,9 года соответственно. У женщин этот показатель вырос только в отношении новообразований губы и составил 76,3 года в 2021 г. (табл. 3). По результатам исследования, проведенного M.J. Windon и соавт. (2018), медианный возраст постановки диагноза ВПЧ (вирус папилломы человека)-негативного рака ротоглотки составил 66 лет и не увеличивался по мере наблюдения за пациентами. Напротив, медианный возраст постановки ВПЧ-ассоциированной орофарингеальной карциномы увеличивался с течением времени и составил ~58 лет за период наблюдения с 2001 по 2013 г. и 53 – с 1995 по 2000 г. соответственно. Сопоставив статистику по РФ и данные вышеупомянутого исследования, можно пред- положить, что увеличение среднего возраста при постановке диагноза у мужчин в РФ за период с 2011 по 2021 г. связан с увеличением числа ВПЧ-положительных пациентов мужского пола. Необходимы дальнейшие исследования для подтвержде- ния гипотезы (А.Д. Каприн, 2021). Среди всех возрастных групп, включая пациентов пожилого возраста, p16-положительный статус опухоли обеспечивал лучшую общую выживаемость по сравнению с p16-отрицательным статусом [15]. Диагноз ПРГШ часто ставится на поздних стадиях заболевания с признаками регионарных или отдаленных метастазов. В США, относительная 5-летняя выживаемость оценивается в 68%, но у пациентов с локализованными опухолями наблюдается выживаемость до 86% [16]. Таким образом, профилактика, определение биомаркеров для раннего выявления опухоли и новых терапевтических подходов необходимы для снижения заболеваемости и смертности от плоскоклеточной карциномы полости рта во всем мире [13]. Факторы риска ПРГШ Эпидемиологические исследования выявили широкий спектр факторов риска ПРГШ, классифицированных Международным агентством по изучению рака IARC (International Agency for Research on Cancer) ВОЗ. Эти факторы риска включают потре- бление табака, употребление алкоголя, жевание продуктов из орехов арека, воздействие загрязнителей окружающей среды (включая органические и неорганические химические вещества, а также твердые частицы), заражение вирусами Эпштейна–Барр (ВЭБ) и ВПЧ [1]. Стоит также отметить, что лица с анемией Фанкони имеют в 500–700 раз повышенный риск развития ПРГШ, в первую очередь рака ротовой полости [17]. В целом, более высокая заболеваемость мужчин ПРГШ отра- жает характерные для пола модели модифицируемого рис- кованного поведения [1]. Также к факторам риска относятся старение, плохая гигиена полости рта и диета с недостатком овощей [18, 19]. Курение Рассмотрим более подробно такой фактор риска, как куре- ние и его влияние на клетки эпителия полости рта. Никотин – основной компонент табачного дыма, сам по себе не является прямым канцерогеном. Он оказывает опосредованное влияние, индуцирует рост и пролиферацию клеток, усиливает неоангио- генез. Никотин является агонистом селективного никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), который существует на клеточной мембране в виде пентамерного ионного канала, в передаче его сигнала участвует RAS-система. Экспрессия дан- ного рецептора подтверждена в клетках эндотелия сосудов, легких, в эпителии трахеи, эпителии ротовой полости, эпителии пищевода, в нервно-мышечных соединениях и нервной ткани. Нисиока и соавт. (2018) показали, что при раке полости рта никотин активирует сигнальные пути EGFR, ERK и АКТ. При этом никотин индуцирует фосфорилирование EGFR через nAChR, особенно α7 nAChR, активируя пути MEK/ERK и PI3K-AKT. Передача сигналов, опосредованная членами семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), является важным фактором возникновения и прогрессирования рака. EGFR сверхэкспрессируется при многих видах рака, таких как рак головы и шеи, молочной железы, легких, толстой кишки, желуд- ка, почек, предстательной железы. Никотин активирует систему передачи митогенного сигнала, такого как протеинеинкиназа С (РКС), протеинкиназа В (АКТ) и митоген p44/42. Активированные протеинкиназы ингибируют апоптоз и способствуют клеточной пролиферации. Никотин индуцирует пролиферацию клеток, привлекая β-аррестин к nAChR, инициируя каскад фосфори- лирования Scr/Raf/Rb и активируя путь MEK/ERK [20]. Исследование Вишневски и соавт. (2018) демонстрирует, что никотин способен повышать экспрессию FASN в диспласти- ческих кератиноцитах ротовой полости, заметно увеличивает миграцию клеток (в нормальных кератиноцитах ротовой полости такого эффекта не наблюдалось), активируя передачу сигналов EGFR посредством FASN-зависимого механизма. Как фермент, контролирующий последнюю стадию de novo липогенеза, FASN участвует в биосинтезе мембран, хранении энергии и передаче сигналов липидов, необходимых для роста злокачественных клеток [21]. В состав табачных изделий классических сигарет и совре- менных бездымных испарителей (IQOS) помимо никотина вхо- дит много химических веществ, некоторые из которых явля- ются канцерогенами для слизистой оболочки полости рта: N’-нитрозонорникотин (ННН), полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) – бензпирен. Текущие уровни ННН в сига- ретном дыме в среднем 85±31 нг/сигарета, на основе анализа 50 проданных марок сигарет в США [22]. В эксперименте S. Balbo и соавт. (2013) установили, что ННН легко вызывает опухоли ротовой полости и пищевода у крыс. Добавление в питьевую воду крысам преобладающего изомера ННН, присутствующего в табачных изделиях, в течение 70 недель вызвало в 100% случаев возникновения опухолей полости рта. У 20 крыс при аутопсии обнаружили 68 опухолей ротовой полости. Опухоли наблюдались в слизистой оболочке щечной области, мягкого неба, глотки и языка. У всех животных также были выявлены опухоли пищевода, которые наблюдались во всех исследованиях канцерогенности ННН [23]. Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) состав- ляют большую группу соединений, образующуюся при неполном сгорании органических веществ, в т.ч. табака. Дым всех табач- ных изделий содержит ПАУ, многие из которых канцерогенны в месте контакта [24]. Два ПАУ, которым уделялось большое внимание по отношению к раку полости рта – бензпирен и дибензопирен, хотя концентрации этих соединений в табачном дыме составляют от 0,1 до 14 нг/сигарету [25]. Воздействие табачного дыма на слизистую оболочкуполости рта приводит к снижению барьерной функции. Также табачный дым сни- жает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, усиливает воспаление и неблагоприятно влияет на функцию лимфоцитов [26]. Влияние электронных сигарет на риск ПРГШ остается еще малоизученным и станет очевидным только в ближайшие годы. Мартин и соавт. [4] продемонстрировали, что в слизи- стой оболочке носовой полости здоровых «вейперов» (т.е. лиц без признаков респираторных заболеваний; вейпер – человек, употребляющий никотин, вдыхая пар электронных сигарет или испарителей) обнаруживаюсь маркеры общего сниженного иммунного статуса. Другое исследование показало, что про- теомный профиль мокроты у этих людей показал маркеры усиленного воспаления и активации нейтрофилов [5]. В сово- купности эти исследования убедительно свидетельствуют, что вейпинг вызывает провоспалительные, но подавляющие имму- нитет изменения слизистой оболочки дыхательных путей и что эти эффекты отличаются от таковых у курильщиков. В состав электронных сигарет входят ароматизаторы, которые негатив- но влияют на организм человека, снижая функцию ключевых иммунных клеток в дыхательных путях. Также ароматизаторы, например коричный альдегид, способны снижать неспецифи- ческую местную защиту слизистой оболочки органов дыхания за счет угнетения мукоцилиарного клиренса [27]. Алкоголь После обсуждения такого фактора риска, как курение, стоит упомянуть о влияние алкоголя на возникновения рака головы и шеи. Влияние никотина и алкоголя на появление ПРГШ трудно отделить друг от друга. В современных реалиях подавляющее число пациентов с верифицированным заболеванием в анамнезе наряду с курением подтверждают употребление алкоголя. В анализе, проведенном G. Di Credico и соавт. (2020), показа- но, что независимо от пола на риск развития ПРГШ влияет не продолжительность аддикции, а интенсивность (измеряется в порциях в день) приема алкоголя. Риск достигает пика при более высоких уровнях продолжительности и интенсивности (т.е. для людей, выпивающих 10 порций в день в течение 54 лет). Для полости рта и гортаноглотки риск выравнивался после 4–5 порций напитков в день. Риск рака ротовой полости, гор- таноглотки и гортани оставался стабильным при увеличении продолжительности, но при фиксированных уровнях интенсив- ности. Для рака ротоглотки риск увеличивался с увеличением продолжительности приема алкоголя до 28 лет, после чего выравнивался. Это свидетельствует о том, что употребление алкогольных напитков, даже короткое время, увеличивает риск развития рака головы и шеи, тогда как продолжительность практически не оказывает влияния [6]. Патофизиологический механизм включает в себя продукцию ацетальдегида (АА) и активных форм кислорода (АФК), актива- цию цитохрома P450E1 (CYP2E1) [28], а также влияние местных факторов. Алкоголь (этанол) метаболизируется в организме человека ферментами алкогольдегидрогеназой (АДГ) [29], цитохромом P4502E1 (CYP2E1) и бактериальной каталазой с образованием канцерогена ацетальдегида (АА) [30], который не является конечным продуктом метаболизма. АА способен также образовывать ДНК-аддукты, которые опасны мутагенным действием [31]. Также АА может связываться непосредственно с белками, провоцируя их структурные и функциональные изме- нения. И этанол, и ацетальдегид способны влиять на ферменты, необходимые для метилирования ДНК, что приводит к изме- нению в экспрессии онкогенов. Активация CYP2E1 происходит уже на уровне верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Это приводит к метаболизму ксенобиотиков, включая усиле- ние образования АА из этанола, активацию проканцерогенов – нитрозаминов, афлатоксинов, винилхлорида, полицикличе- ских гидрокарбонатов, гидразинов (входят в состав табачного дыма). Этот факт важен с точки зрения синергизма алкоголя и никотина в процессе развития ПРГШ. В ротовой полости этанол также метаболизируется с помощью бактериальной каталазы, что увеличивает риск развития раковых заболевания на уровне головы и шеи. Также в процессе метаболизма этанола с по- мощью CYP2E1 образуется большое количество АФК (другими источниками АФК при метаболизме этанола являются мито- хондриальная цепь и некоторые цитозольные ферменты) [32]. Роль АФК в канцерогенезе значительна, т.к. они обладают очень высокой реакционной способностью, приводят к перекисному окислению липидов до альдегидов, которые способны обра- зовывать ДНК-аддукты. Алкоголь действует как растворитель, увеличивая проникновение канцерогенов в слизистую оболочку, что может свидетельствовать о непосредственном цитотокси- ческом действии [33]. Хроническая травма В качестве фактора риска канцерогенеза ПРГШ рассматрива- ется хроническая травматизация слизистой оболочки полости рта. По результатам систематического обзора, опубликованного M. Pentenero, было установлено, что причинно-следственная связь хронической механической травмы или раздражения слизистой оболочки полости рта с карциномой имеет мало доказательств [7]. ВПЧ-инфекция В последние годы резко увеличилась заболеваемость раком головы и шеи, ассоциированная с ВПЧ. Инфекция ВПЧ в основном передается при оральном сексе [34] и становится все более распространенным фактором риска ПРГШ. По дан- ным D. Kingma, процент выявляемости ВПЧ-ассоциированных опухолей головы и шеи варьируется от 20 до 84% [35]. Большинство видов ВПЧ-позитивного ПРГШ возникает из глубоких крипт в небных и язычных миндалинах, т.к. эта ткань может быть особенно восприимчива к канцерогенезу из-за некоторых особенностей строения [36]. Во-первых, фраг- ментированный лимфоидной тканью эпителиальный барьер способствуют легкому инфицированию. Во-вторых, иммунная привилегия, т.е. защита данных областей от воспалительно- го ответа иммунной системы, предотвращает элиминацию вируса. В-третьих, снижается полярность эпителия, и в итоге увеличивается вероятность персистирующей инфекции – основного фактора риска злокачественных новообразований [9]. При опухолях данной локализации чаще всего определя- ется ВПЧ-16 и ВПЧ-18, реже встречаются ВПЧ-31, ВПЧ-33, ВПЧ-45, ВПЧ-52, ВПЧ-58 [8, 37]. Вирусный канцерогенез связан с интеграцией вирусной ДНК в ДНК хозяина с последующим синтезом к клетке вирусных про- теинов Е6 и Е7 [1, 9]. Белок ВПЧ-16 E6 связывается с клеточным E6-ассоциированным белком, формируя комплекс E6-E6-AP, при взаимодействии которого с p53 происходит деградация последнего [38]. Вирусный протеин E7 связывается с регулято- ром клеточного цикла, ассоциированным с белком ретинобла- стомы (RB1), и способствует деструкции RB1 и высвобождению транскрипционных факторов семейства E2F64. Освобожденные белки E2F стимулируют переход клетки из фазы G1 в фазу S, т.е. в фазу деления. Нарушение функции RB1 с помощью E7 

приводит к обратной регуляции белка p16, т.е. нарушается его функция по замедлению перехода клетки от фазы G1 к фазе S. Обнаружение экспрессии p16 обычно используется для клас- сификации опухолей ротоглотки как ВПЧ-позитивных [1, 39]. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) В качестве фактора риска развития ПКР носоглотки рас- сматривается вирус Эпштейна–Барр, который является онко- генным вирусом герпеса человека и поражает примерно 90% населения Земли [13]. Во всем мире оценочное число людей, инфицированных ВЭБ, превышает 5,5 млрд человек [40, 41]. По результатам мета-анализа, проведенного M. Lima в 2019 г. у лиц, инфицированных ВЭБ, риск развития ПКР полости рта в 2,5 раза выше (отношение шансов – ОШ=2,57, 95% доверительный интервал – ДИ от 1,23 до 5,36%; p<0,001) [10]. ВЭБ инфицирует и размножается в различных эпителиальных тканях полости рта, включая эпителий десен, языка и миндалин [13]. Таким образом, размножение вируса наблюдается именно в областях, характерных для развития плоскоклеточной карциномы полости рта. Вирус может передаваться через слюну, трансплантаты и переливания [41]. ВЭБ принадлежит к онкогенному семейству герпесвиру- сов человека и состоит из линейной двухцепочечной ДНК, заключенной в капсид [41]. Взаимодействия между вирусными гликопротеинами и клеточными рецепторами позволяют про- никать ВЭБ в эпителиальные клетки. Вирусные гликопротеины gH/gL могут связываться с интегринами, рецептором эфри- на A2, тяжелой цепью немышечного миозина IIA, вирусные белки слияния gB – с нейропилином 1. Вирусный гликопротеин BMRF-2 может связываться с интегринами αvβ1 на поверх- ности эпителиальных клеток, а вход в В-лимфоциты опосре- дуется присоединением вирусного гликопротеина gp350/220 к рецептору комплемента 2 (CR2/CD21) и взаимодействием трехкомпонентного гликопротеинового комплекса gH/gL/gp42 с главным комплексом гистосовместимости класса II. После проникновения и доставки в ядро вирусной ДНК геном ВЭБ сохраняется в виде внехромосомной ДНК. Другим путем входа вируса в клетку может быть прямое слиянием на плазматиче- ской мембране или эндоцитоз [13]. ВЭБ в течение всей жизни присутствует в эпителии ротовой полости и В-лимфоцитах и включает латентную и продуктив- ную репликацию вируса. Под латентностью вируса подра- зумевается состояние, при котором ВЭБ способен избегать иммунного надзора, например, ограничивая программу экс- прессии вирусных генов через эпигенетические механизмы хозяина – метилирование, модификацию гистонов [42] и изме- нения конформации хроматина [13, 41]. Карциномы ротовой полости связаны с ВЭБ в латентной фазе. При реактивации появляется способность вируса к возврату латентно инфици- рованного ВЭБ-положительного B-лимфоцита в продуктивный жизненный цикл [13]. Чтобы войти в латентное состояние, ВЭБ использует 6 ядерных антигенов (EBNA1, EBNA2, EBNA3A/B/C, EBNA-LP) и 3 латентных мембранных белка (LMP1, LMP2A/B). Некоторые из этих белков ВЭБ связаны с онкогенностью. В зависимости от формы латентности (0, I, II или III) экспресси- руются различные продукты генов [41]. Латентные гены ВЭБ вносят вклад в различные онкогенные фенотипы, которые сохраняются и после потери вирусного генома [13, 43–45]. ВЭБ-инфекция и латентные белки способствуют устойчиво- сти к апоптозу, ослабленной реакции на дифференцировку и усилению клеточной инвазии [13].

Вирусные белки способны влиять на факторы, которые являются прогностически значимыми. Так, белок LMP-1 повы- шает экспрессию циклина D1 через сигнальный путь NF-kB, тем самым подавляя экспрессию p16, что в итоге приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации. По результатам мета-анализа, проведенного P. Ramos-García и соавт. в 2018 г., высокая экспрессия циклина D1(CyD1) коррелирует с худ- шей общей и безрецидивной выживаемостью, более высоким T-статусом, N+-статусом, запущенной стадией и низкой диф- ференцировкой [11]. По результатам мета-анализа от 2023 г., коинфиция ВЭБ и ВПЧ составила 10,5% для ПКР полости рта и 14,2% для ПКР ротоглотки [46]. В случае ПКР миндалин и основания языка частота коинфекции выше: 25 и 70% соответственно [47, 48]. С одной стороны, во время коинфекции ВПЧ может изменять вирусный цикл ВЭБ, способствуя его латентно- сти. С другой стороны, ВЭБ задерживает эпителиальную дифференцировку и способствует инвазивному фенотипу, дополнительно усиливая инвазивность эпителиальных клеток, экспрессирующих такие онкогены ВПЧ-16, как Е6 и Е7 [41, 48]. В исследовании, опубликованном в 2020 г., коинфекция ВЭБ и ВПЧ составила 34,7% и была тесно связана с поздней стадией ПРГШ (p=0,03) [12]. Заключение Сокращение употребления табачных изделий, улучшение гигиены полости рта, разработка и внедрение вакцины от ВЭБ, повсеместная вакцинация против ВПЧ должны помочь снизить глобальную заболеваемость ПРГШ. По результатам система- тического обзора K.J. Nielsen и соавт. (2021), было выявлено значительное снижение оральных или ротоглоточных ВПЧ- инфекций вакцинного типа у участников исследования, иммуни- зированных вакцинами от ВПЧ в разных дизайнах исследований и в гетерогенных популяциях [49]. Терапевтические вакцины против ВЭБ также прошли клинические испытания с обнаде- живающими результатами [50].