Бета-адреноблокаторы для уменьшения кровоточивости в эндоскопической риносинусохирургии

Цель: сравнить эффективность применения внутривенных β-адреноблокаторов (БАБ) метопролола и эс- молола во время общей комбинированной анестезии для снижения интраоперационной кровоточивости при функциональной эндоскопической риносинусохирургии. Материал и методы. В одноцентровое проспективное когортное исследование были включены 112 па- циентов. Эндоскопические риносинусохирургические (ЭРСХ) вмешательства были выполнены в условиях общей анестезии в оториноларингологической клинике НИИ хирургии и неотложной медицины ПСПбГМУ им. И.П. Павлова. Пациенты рандомизированы методом случайных чисел в 3 группы: контрольная группа (ГК) без интраоперационного введения БАБ (n=39); группа с интраоперационным внутривенным введением метопролола (ГМ) (n=36), группа с интраоперационным внутривенным введением эсмолола (ГЭ) (n=37). Общую комбинированную ингаляционную анестезию с добавлением опиоидов короткого действия и мы- шечных релаксантов выполняли во всех группах. Все операции выполнял один хирург, который оценивал интенсивность кровотечения (ИК) операционного поля по 6-балльной шкале Fromme-Boezaart на 10-й, 30 и 60-й минутах операции (точки исследования). В этих же точках также регистрировали значения частоты сердечныхсокращений (ЧСС), неинвазивного среднего артериального давления (САД), перфузионный индекс (ПИ). Результаты. Время пробуждения и количество наркотического аналгетика – фентанила в ГК было значимо больше, чем в ГМ и ГЭ. Показатели ИК в ГМ и ГЭ были значимо ниже во всех точках исследования. ЧСС в ГК на 10-й и 30-й минутах операции была выше по сравнению с ГМ и ГЭ. На 60-й минуте операции ЧСС в груп- пах ГМ и ГЭ были значимо ниже по сравнению с контрольной группой, а ЧСС в ГЭ была ниже по сравнению с ГМ так же, как и на 30-й минуте операции. Для оценки влияния интраоперационных гемодинамических показателей (ЧСС, САД, ПИ) и влияния БАБ на интенсивность кровотечения был выполнен многофакторный анализ. На 10-й минуте при увеличении ЧСС на 1 уд/мин шансы развития значимого кровотечения (ЗК), что соответствует ИК ≥2, увеличивались в 1,1 раза. Шансы развития ЗК уменьшались в ГМ (метопролол) в 11,4 раза и в ГЭ (эсмолол) – в 9,6 раза. На 30-й минуте повышение ЧСС на 1 уд/мин увеличивало шансы разви- тия ЗК в 1,1 раза. На 60-й минуте повышение ЧСС на 1 уд/мин увеличивало шансы развития ЗК в 1,2 раза. Выводы. БАБ метопролол и эсмолол в рекомендуемых дозировках в качестве компонента общей анестезии одинаково эффективны для уменьшения интраоперационной кровоточивости при ЭРСХ-вмешательствах. Эсмолол по сравнению с метопрололом в рекомендуемых дозах вызывает более выраженное снижение ЧСС и САД. Ключевые слова: β-адреноблокаторы, метопролол, эсмолол, кровоточивость, контроль кровотечения, эндоскопическая риносинусохирургия Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Objective: to compare the effectiveness of intravenous β-blockers (BAB) metoprolol and esmolol during general combined anesthesia to reduce intraoperative bleeding in functional endoscopic sinus surgery. Material and methods. A total of 112 patients were included in a single-center prospective cohort study. Functional endoscopic sinus surgical (FESS) interventions were performed under general anesthesia in the Otorhinolaryngological Clinic of the Institute of Surgery and Emergency Medicine of the Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. Patients were randomized into 3 groups using simple random number generation: the control group (GC) without intraoperative administration of BAB (n=39); the group with intraoperative intravenous (IV) administration of metoprolol (GM) (n=36), the group with intraoperative IV administration of esmolol (GE) (n=37). General combined inhalation anesthesia with the addition of short-acting opioids and muscle relaxants was performed in all groups. All operations were performed by one surgeon who assessed the intraoperative intensity of bleeding (IB) of the surgical field using a 6-point Fromme-Boezaart scale at 10, 30, and 60 minutes of surgery (study points). Heart rate (HR), noninvasive mean blood pressure (MBP), perfusion index (PI) were also recorded at the same timepoints. Results. The values of the awakening time and the consumption of narcotic analgesic – fentanyl in GC were significantly higher than in GM and GE. The IB values in GM and GE were significantly lower at all points of the study. The HR in the GC at the 10th and 30th minutes of the procedure was higher compared to GM and GE. At the 60th minute of the procedure, HR in the GM and GE groups was significantly lower compared with the control group, and HR in GE was lower compared with GM similarly to that at the 30th minute of surgery. To assess the impact of intraoperative hemodynamic parameters (HR, MBP, PI) and the use of BAB on the intraoperative bleeding intensity, a multifactorial analysis was performed. At the 10th minute, the chances of significant bleeding (SB), which corresponds to IB≥2, increased by 1.1 with an increase in HR by 1 bpm. The chances of developing SB decreased by 11.4 times in GM (metoprolol) and by 9.6 times in GE (esmolol). At the 30th minute, an increase in HR by 1 bpm increased the chances of developing SB 1.1 times. At the 60th minute, an increase in HR by 1 bpm raised the chances of developing of SB by 1.2 times. Conclusions. Metoprolol and esmolol given at recommended doses as a component of general anesthesia are equally effective for reducing intraoperative intensity of bleeding during functional FESS procedures. Esmolol in comparison with metoprolol in the recommended doses causes more significant decrease in heart rate and MBP. Key words: beta-blockers, metoprolol, esmolol, intensity of bleeding, bleeding control, functional endoscopic sinus surgery, FESS Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare. Funding. There was no funding for this study

Введение. Интраоперационная кровоточивость является основным сдерживающим фактором выполнения эндоскопических рино- синусохирургических (ЭРСХ) вмешательств. В связи с этим обеспечение наилучшего обзора операционного поля, контроль и минимизация кровотечения является совместной задачей оперирующего оториноларинголога и анестезиолога. К счастью, в настоящее время такие методики существуют, и одной из них является использование отрицательного хронотропного и инотропного эффектов β-адреноблокаторов (БАБ) [1, 2]. Ранее было доказано, что интраоперационное кровотечение при ЭРСХ-вмешательствах в значительной степени зависит от частоты сердечных сокращений (ЧСС) и величины средне- го артериального давления (САД) [3–5]. Однако существуют ограничения в модификации обоих факторов, т.к. снижение АД более чем на 20% от исходного повышает риск периопе- рационной ишемии миокарда, острого повреждения почек и инсульта, а избыточная брадикардия уменьшает сердечный выброс со сходными последующими осложнениями. Возможны как интраоперационные, так и отсроченные повреждения, и повышение 30-дневной летальности пропорционально глубине и длительности гипотонии. Можно ориентироваться как на абсолютные цифры, так и на изменения относительно исходного значения в процентах [6]. На основании результатов некоторых исследований установлено, что для улучшения видимости опера- ционного поля при ЭРСХ-вмешательствах при ЧСС 60 уд/мин нет необходимости значительно снижать САД [7]. Для поддержания ЧСС на уровне 60–70 уд/мин возможно интраоперационное внутривенное введение БАБ [8]. Существует длительный опыт применения препаратов этой группы при кардиохирургических и некардиохирургических вмешательствах [9, 10]. В то же время контролируемое снижение ЧСС позволяет обеспечивать гемо- динамическую стабильность при ЭРСХ-вмешательствах [9]. Однако несмотря на существующие рекомендации всероссий- ского научного общества кардиологов от 2011 г. продолжение терапии у пациентов, принимающих БАБ до госпитализации, рутинное их назначение, особенно в высоких дозах, накануне оперативного вмешательства не показано. Применение мето- пролола впервые за 2–4 часа до процедуры приводило к увели чению частоты инсультов и общей смертности [8]. В настоящее время применение БАБ в интраоперационном периоде для улуч- шения обзора операционного поля при ЭРСХ-вмешательствах мало изучено, а рекомендации по выбору конкретного препарата отсутствуют. Цель исследования. Сравнить эффективность применения внутривенных БАБ метопролола и эсмолола во время общей комбинированной анестезии для снижения интраоперационной кровоточивости при функциональной ЭРСХ. Материал и методы В одноцентровое проспективное когортное исследование были включены 112 пациентов. ЭРСХ-вмешательства были выполнены в условиях общей анестезии в оториноларинго- логической клинике НИИ хирургии и неотложной медицины ПСПбГМУ им. И.П. Павлова в период с января 2021 г. по февраль 2022 г. Все пациенты имели хроническую патологию придаточ- ных пазух носа (гайморит, этмоидит, фронтит, сфеноидит или их сочетание с наличием или отсутствием полипозных изменений), требующую хирургического вмешательства, в некоторых случаях с эндоскопической эндоназальной коррекцией перегородки полости носа. Решение о коррекции перегородки принима- лось интраоперационно, которая была выполнена в 48 слу- чаях. ЭРСХ-вмешательства выполняли при неэффективности консервативного лечения хронической патологии придаточных пазух носа (гайморит, этмоидит, фронтит, сфеноидит, полипоз носа и пазух). Критерии включения: плановые ЭРСХ-вмешательства у паци- ентов, обследованных по протоколу, принятому в клинике. Критерии невключения: постоянный прием БАБ, ожирение III степени (индекс массы тела ≥40), выраженная тяжелая пато- логия легких (бронхиальная астма тяжелой степени, неконтроли- руемая, лечение по ступени 4–5; хроническая обструктивная болезнь легких тяжелой степени), ишемическая болезнь сердца с признаками стенокардии, гипертоническая болезнь III ста- дии на фоне неконтролируемой артериальной гипертензии, декомпенсация заболеваний сердечно-сосудистой системы, выраженная патология почек и печени, патология свертывающей системы крови, прием дезагрегантов и антикоагулянтов. Пациенты были рандомизированы методом случайных чисел в 3 группы: контрольная группа (ГК) без интраоперационного введения БАБ (n=39); группа с интраоперационным внутривен- ным введением метопролола (ГМ) (n=36), группа с интраопера- ционным внутривенным введением эсмолола (ГЭ) (n=37). Общую комбинированную ингаляционную анестезию с добавлением опиоидов короткого действия и мышечных релаксантов одно- типно выполняли во всех группах исследования, по методике отработанной в Центре анестезиологии и реаниматологии НИИ хирургии и неотложной медицины ПСПбГМУ им. И.П. Павлова. Объем периоперационной инфузионной терапии в каждой группе был одинаковым и составлял 10 мл/кг/час согласно методическим рекомендациям Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» от 2021 г. Для поддержания проходимости дыхательных путей и проведения искусственной вентиляции легких использовали надгортанный воздуховод LMA classic № 4–5. В начале опера- ции выполняли инфильтрационную анестезию полости носа стандартным раствором артикаина гидрохлорида с эпинефрина гидрохлоридом 1:100000 – 3,4 мл. Интраоперационный мони- торинг выполнялся по «Гарвардскому стандарту». Все опера- ции выполнял один хирург, который оценивал интенсивность кровотечения (ИК) операционного поля по 6-балльной шкале Fromme-Boezaart (табл. 1) на 10-й, 30 и 60-й минутах операции (точки исследования) [11]. В этих же точках также регистрировали значения ЧСС, неин- вазивного САД, перфузионный индекс (ПИ, %), минимальную альвеолярную концентрацию (МАК) анестетика и концентрацию углекислого газа на выдохе (PetCO2, мм рт.ст.). Также отмечали длительность операции, анестезии, время послеоперационного пробуждения (восстановления сознания), дозы интраопераци- онно введенных препаратов. В послеоперационном периоде всех пациентов наблюдали в течении 2 часов после операции для оценки жалоб и соматического состояния. В ГК интрао- перационно не вводили БАБ для снижения ИК, а увеличивали МАК анестетика, дополнительно вводили фентанил, снижая уровень САД (управляемая гипотония). Дозировку вводимых БАБ осуществляли согласно рекомендациям по их применению [1, 12]. В ГМ для снижения ИК внутривенно вводили метопролол по 1–2 мг, при неэффективности первоначальной дозы вводили дополнительные. При этом старались не допускать снижения ЧСС менее 50 уд/мин. При ЧСС менее 50 уд/мин введение мето- пролола прекращали, внутривенно вводили атропин 0,005 мг/кг. В ГЭ для снижения ИК внутривенно вводили нагрузочную дозу эсмолола 0,5 мг/кг в течение 1 минуты, далее через шприцевой насос 0,05–0,15 мг/кг/мин, при снижении ЧСС менее 50 уд/мин дозу эсмолола снижали. Статистический анализ проводили с использованием програм- мы StatTech v. 2.8.8 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова–Смирнова (при числе исследуемых более 50). В случае отсутствия нор- мального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные описывали с указанием абсо- лютных значений и процентных долей. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью критерия Краскела–Уоллиса, апостериорные сравнения – с помощью кри- терия Данна с поправкой Холма. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью χ2-критерия Пирсона. При сравнении трех и более зависимых совокупностей, распределение которых отличалось от нормального, использовали непараметрический критерий Фридмана с апостериорными сравнениями с помощью критерия Коновера–Имана с поправкой Холма. Результаты При сравнении исследуемых групп не было найдено ста- тистически значимых различий в антропометрических пока- зателях, сопутствующей патологии, группы были однородны (табл. 2). Время операции было одинаковым во всех группах иссле- дования, время анестезии в ГМ было ниже по сравнению с ГК. Время пробуждения в ГК было значимо больше, чем в ГМ и ГЭ. Количество миорелаксанта рокурония бромида, которое потребовалось для анестезиологического обеспечения, было одинаковым во всех группах. Количество фентанила, которое потребовалось для обеспечения аналгезии, было убедительно выше в ГК. При анализе гемодинамических показателей и интенсивности кровотечения в точках исследования были выявлены значимые различия (табл. 3). Показатели ИК в ГМ и ГЭ были значимо ниже во всех точ- ках исследования. ЧСС в ГК на 10-й минуте операции была статистически значимо выше по сравнению с таковыми в ГМ и ГЭ, между группами ГМ и ГЭ отличий не выявлено. На 30-й минуте ЧСС в ГК была убедительно выше, чем в группах ГМ и ГЭ, а ЧСС в ГЭ была значимо ниже по сравнению с ГМ. На 60-й минуте операции ЧСС в группах ГМ и ГЭ были значимо ниже по сравнению с КГ, а ЧСС в ГЭ была ниже по сравнению с тако- вой в ГМ, так же, как и на 30-й минуте операции. Показатели САД различались на 10-й минуте операции между ГК и ГЭ с невысоким уровнем значимости. На 30-й минуте операции уровни САД были одинаковыми во всех сравниваемых груп- пах, а на 60-й минуте в ГМ регистрировали показатели САД выше, чем в ГЭ. Между группами ГК и ГЭ значимых отличий не зарегистрировано. Показатели ПИ на 10-й минуте операции были значимо ниже в ГМ и ГЭ по сравнению с ГК. На 30-й и 60-й минутах операции показатели ПИ были ниже в ГМ и ГЭ по сравнению с ГК, так же, как и на 10-й минуте, но еще значимо отличались и между группами ГМ и ГЭ. ИК была убедительно ниже во всех точках исследования в ГМ и ГЭ по сравнению с ГК, однако различий между группами ГМ и ГЭ не выявлено. Для оценки влияния интраоперационных гемодинамических показателей (ЧСС, АДсист., САД, ПИ) и БАБ на интенсивность интраоперационного кровотечения был выполнен многофак- торный анализ методом линейной регрессии во всех точках исследования (рис. А, Б, В). На 10-й минуте при увеличении ЧСС на 1 уд/мин шансы раз- вития значимого кровотечения (ЗК), что соответствует ИК≥2, увеличивались в 1,1 раза (рис. 1А). Шансы развития ЗК умень- шались в ГМ (метопролол) в 11,4 раза, а в ГЭ (эсмолол) в 9,6 раза. На 30-й минуте повышение ЧСС на 1 уд/мин увеличивало шансы развития ЗК в 1,1 раза (рис. 1Б). На 60-й минуте повыше- ние ЧСС на 1 уд/мин увеличивало шансы развития ЗК в 1,2 раза. Обсуждение По результатам многофакторного анализа оказалось, что на ИК влияют ЧСС и ПИ, что уже подтверждено нами в других иссле- дованиях [13]. Можно отметить значимость ЧСС как фактора, связанного с интенсивностью кровоточивости во всех выбранных точках исследования. Полученные нами данные также подтвер- ждают сообщения других авторов, которые указывают, что контр- оль ЧСС и умеренная управляемая гипотензия улучшают условия видимости операционного поля при ЭРСХ [7, 9, 14, 15]. Можно отметить, что значимое влияние уровня САД, на ИК в нашем исследовании проявилось на 10-й и 60-й минутах операции. Этот факт, также был замеченный другими авторами ранее, что послужило основой прибегать при таких операциях к управляемой гипотензии. Однако впоследствии было установлено, что сниже- ние САД даже менее 60 мм рт.ст. не во всех случаях уменьшает ИК, зато увеличивает риск развития ишемического поражения головного мозга [16, 17]. В связи с этим при принятии решения об использовании управляемой гипотонии рекомендовано учиты- вать противопоказания, которые включают цереброваскулярную недостаточность, ишемическую болезнь сердца с признаками стенокардии, почечную и печеночную недостаточность, анемию [17–19]. Имеются сообщения о том, что углубление анестезии за счет повышения МАК ингаляционного анестетика для снижения САД ниже 70 мм рт.ст. или использование для этого нитратов, может, наоборот, увеличивать ИК в результате вазодилатации и Эсмол компенсаторной тахикардии [20]. Данные литературы подтверждают тот факт, что мероприятия Метопролол по снижению САД обычно приводят к рефлекторной тахикардии [4, 21, 22]. Поэтому поддержание ЧСС около 60 уд/мин способ- 0,01 0,1 1 ствует снижению кровоточивости операционного поля. В ряде ОШ; 95% ДИ исследований указано, что для достижения лучших условий видимости во время ЭРСХ-вмешательств при низкой ЧСС зача- ЧСС_10 стую не требуется значительно снижать САД [3, 23], что осо- бенно важно у пациентов пожилого и старческого возраста для предотвращения возможных эпизодов ишемии. При снижении ЧСС происходит уменьшение наполнения капилляров тканей полости носа, а за счет увеличения фазы диастолы улучшается венозный отток [3, 5]. Во время операции под общей анесте- зией при ЧСС в нижнем диапазоне физиологических значений локальная кровоточивость тканей мало зависит от САД и во многих случаях нет необходимости в значительном активном снижении САД для обеспечения оптимальной визуализации операционного поля. Интраоперационное применение внутри- венного метопролола позволяет управлять ЧСС и снижает ИК при ЭРСХ-вмешательствах, при этом некоторые авторы считают, что выбор БАБ не имеет существенного значения [24]. Известно, что ПИ характеризует изменение перфузии пери- ферических тканей, в т.ч. и в челюстно-лицевой области. В среднем, у здоровых добровольцев он составляет около 2%. Сопутствующие заболевания (гипертоническая болезнь, сахар- ный диабет) не оказывают на него влияния, а его повышение во время операции в первую очередь связано с развитием вазо- плегии в результате действия ингаляционных анестетиков и наркотических аналгетиков [25, 26]. Контроль вазоплегии (соот- ветственно, поддержание ПИ в нормальных пределах) является важным компонентом тактики по предотвращению излишней кровоточивости. Результаты нашего исследования подтвердили отчетливую корреляцию между кровоточивостью и ПИ. ЭРСХ-вмешательства характеризуются минимальной инвазив- ностью и травматичностью, низким риском развития значительной кровопотери, высоким процентом хорошего функционально- го результата и часто могут выполняться в стационаре одного дня. В то же время развитие даже незначительного диффузного кровотечения из слизистой оболочки и мягких тканей полости носа затрудняет визуализацию операционного поля, увеличивает время операции. В ряде случаев хирургу приходится изменять или отказываться от намеченного плана оперативного вмешательства. Для снижения интенсивности интраоперационного кровотече- ния анестезиолог зачастую применяет управляемую гипотонию посредством повышения концентрации ингаляционного анестетика или введения дополнительных повышенных дозировок наркоти- ческих анальгетиков. Однако эта методика имеет существенные недостатки и может повышать риск оперативного вмешательства. Кроме снижения АД эти мероприятия приводят к развитию пери- ферической вазоплегии и повышению диффузной кровоточивости мягких тканей, а также в ряде случаев – к рефлекторной тахи- кардии. Поэтому в исследованиях, посвященных снижению ИК при ЭРСХ-вмешательствах, авторы указывают на необходимость контроля глубины анестезии в нормальных пределах [27, 28]. В нашем исследовании мы убедились в том, что при ЭРСХ- вмешательствах применение БАБ и интраоперационное целевое управление показателями ПИ позволяют поддерживать доста- точный уровень анестезии без необходимости значительного снижения САД и обеспечивать необходимые условия хорошей визуализации операционного поля. Интраоперационная нор- мотензия и адекватная глубина анестезии способствуют более быстрому пробуждению пациентов в послеоперационном пери- оде, что особенно значимо при высоком обороте операционного стола в стационаре одного дня [27]. Заключение БАБ метопролол и эсмолол в рекомендуемых дозировках в качестве компонента общей анестезии одинаково эффективны для уменьшения интраоперационной кровоточивости при ЭРСХ- вмешательствах. Эсмолол по сравнению с метопрололом в рекомендуемых дозах вызывает более выраженное снижение ЧСС и САД.