Комбинированная терапия стероидами у пациенток с менингиомой головного мозга

Цель исследования – оценить влияние комбинированных эстроген-прогестиновых препаратов (КЭПТ) у пациентов с менингиомой головного мозга на частоту продолженного роста в послеоперационном периоде. Материал и методы. Проведено проспективное исследование, включившее 55 пациенток с интактной маткой, которым выполнено нейрохирургическое оперативное лечение и получено гистологическое подтверждение диагноза менингиомы головного мозга. Исследуемые пациентки были разделены на 2 группы: I группа (контрольная) – в анамнезе без применения КЭПТ (35/63,6%), II группа (основная) – в анамнезе при- сутствовал прием КЭПТ (20/36,4%). Возраст пациенток, включенных в исследование, варьировался от 35 до 53 лет. Влияние приема, продолжительности КЭПТ и взаимосвязь с рецидивированием анализировали в течение 5 лет после оперативного лечения. Результаты. В течение 5 лет продолженный рост был выявлен у 16,6% больных I группы и у 16% – II группы). Несмотря на отсутствие статистически значимых различий между двумя группами, обнаружена корреля- ционная связь между продолжительностью приема КЭПТ и продолженным ростом в послеоперационном периоде: чем более длительным был у пациентки прием КЭПТ, тем выше была вероятность продолженного роста (r=0,595, p=0,009). Для пациенток, принимающих КЭПТ, были характерны более плотная консистенция и обильная васкуляризация менингиомы (p<0,05). Вывод. Прием КЭПТ является неоспоримым фактором, влияющим на такие морфологические характери- стики опухоли, как консистенция и васкуляризация. Длительное применение пациентками КЭПТ является фактором риска продолженного роста менингиомы в послеоперационном периоде.
Ключевые слова: менингиома головного мозга, продолженный рост, комбинированные-эстроген-прогестиновые препараты
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Отсутствует.

Purpose. To evaluate the effect of combined estrogen-progestin drugs (CEPD) in patients with meningioma of the brain on the frequency of continued growth in the postoperative period. Material and methods. A prospective study was conducted, including 55 patients with an intact uterus, who underwent neurosurgical treatment and received histological confirmation of the diagnosis of meningioma of the brain. The studied patients were divided into 2 groups: group I (control) had a history without taking CEPD (35/63.6%), group II (main) had a history of taking CEPD (20/36.4%). The age of the patients included in the study ranged from 35 to 53 years old. The effect of taking, duration of treatment and the relationship with recurrence were analyzed for 5 years after surgical treatment. Results. Continued growth was detected in 16.6% of patients in group I and 16% in group II) over the course of 5 years. Despite the absence of statistically significant differences between the two groups, a correlation was found between the duration of taking CEPD and continued growth in the postoperative period: the longer the patient took CEPD, the higher the probability of continued growth (r=0,595, p=0,009). Patients taking CEPD are characterized by a denser consistency and abundant vascularization of meningioma (p<0.05). Conclusion. The taking of CEPD is an undeniable factor affecting such morphological characteristics of the tumor as consistency and vascularization. Long-term administration of CEPD to patients is a risk factor for continued meningioma growth in the postoperative period.
Key words: meningioma of the brain, continued growth, combined-estrogen-progestin drugs
Conflict of interest. The authors have no conflicts of interest.
Funding. Absent.

Менингиомы являются одними из наиболее распространен- ных новообразований головного мозга, составляя около 40% первичных опухолей центральной нервной системы [1–3]. По данным мировой литературы, частота возникновения менин- гиомы головного мозга составляет 7,9–9,5 случая на 100 тыс. человек в год [4–5]. Среди факторов возникновения менингиом немаловажным является возраст. Заболеваемость менингиомами увеличивается с возрастом и резко возрастает после 65 лет [6]. И, наоборот, менингиомы редко наблюдаются у лиц до 35 лет. К признанным факторам риска развития менингиомы относят воздействие ионизирующей радиации, синдромы Ли–Фраумени, Коудена, фон Гиппеля–Линдау, множественная эндокринная неоплазия 1-го типа, нейрофиброматоз 2-го типа и, безусловно, женский пол: менингиомы являются единственными опухолями голов- ного мозга, возникающими чаще у женщин, чем у мужчин [7–9]. В постпубертантном периоде частота встречаемости менин- гиомы у женщин составляет 2:1 по сравнению с мужчинами. В репродуктивный период гендерное соотношение увеличи- вается, составляя около 3:1 [4]. Предположение о том, что подобный статистический показатель связан с гормональны- ми изменениями, был описан многими исследователями [5]. В 1929 г. H. Cushing и L. Eisenhardt впервые обнаружили связь между прогрессированием менингиомы и беременностью [10]. Основываясь на изменениях внутриопухолевой сосудистой сети, возникающих во время беременности, C.W. Rand и M. Andler в 1950 г. впервые осуществили попытку обосновать причи- ну продолженного роста менингиомы [11]. С каждым годом увеличивалось число исследований, описывающих высокую частоту встречаемости менингиом у женщин, их рост во время беременности и лютеиновой фазы с последующим уменьше- нием после родов [12–16]. Выявленная впервые B.S. Schoenberg eи соавт. в 1975 г. связь менингиом головного мозга с раком молочной железы, а в дальнейшем получившее подтверждение в многочислен- ных научных трудах последователей, окончательно утвердило гормональнозависимость как фактор риска возникновения и прогрессирования менингиом [17–19]. По данным различных авторов, 33–89% рецепторов менингиом экспрессируют про- гестерон (Pg). [20] Существуют исследования, утверждающие, что эскспрессия Pg коррелирует со степенью злокачественности и индексом пролиферативной активности ki-67 [21, 22]. Однако данный вывод до сих пор остается малоизученным и спорным. В настоящее время недостаточно изученной является анализ экспрессии эстрогеновых (ER) и андрогенных (AR) рецепторов у больных менингиомами [16]. Так, большинство авторов отме- чали низкую или отсутствующую экспрессию ER в менингиомах: M. Shafat и соавт. (2024) наблюдали эспрессию в 13,3% случаев, A. Fakhrjou и соавт. (2012) – в 20%, V. Dutta и соавт. (2012) – в 20,89% случаев [23, 24]. Менее изученным остается вопрос применения комбиниро- ванной эстроген-прогестиновой терапии (КЭПТ), являющейся основной гормональной терапией у женщин в период менопаузы с интактной маткой. Результаты исследований противоречивы: по данным V.S. Beson и соавт. (2010) отсутствует влияние дан- ных препаратов на возникновение менингиомы, L. Andersen и соавт. (2013), X. Shu и соавт. (2019) утверждали о повышении риска развития менингиомы головного мозга при продолжи- тельном приеме КЭПТ [25–27]. Целью настоящего исследования являлось оценка влияния КЭПТ у пациентов с менингиомой головного мозга на частоту продолженного роста в послеоперационном периоде. Материал и методы Проведено проспективное исследование, включающее 55 пациенток с интактной маткой, которым было выполнено нейрохирургическое оперативное лечение и получено гистологи- ческое подтверждение диагноза менингиомы головного мозга. Исследуемые пациентки были разделены на 2 группы: I груп- па (контрольная) – в анамнезе без приема КЭПТ (35/63,6%), II группа (основная) – в анамнезе присутствовал прием КЭП Т (20/36,4%). Клинический анализ включал оценку жалоб, анамнез заболевания, нейровизуализационных данных, особенностей оперативного вмешательства, частоты рецидивирования, ослож- нений после оперативного лечения. Для оценки нейровизуализационных критериев пациенткам выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга 1,5 Тесла. В качестве исследуемых нейровизуализацион- ных критериев были проанализированы следующие признаки: размеры опухоли и локализация. Среди интраоперационных особенностей осуществлялся анализ плотности (мягкая, средняя, плотная), васкуляризации опухоли (слабо-, средне-, обильноваскуляризируемая), тоталь- ности удаления по D. Simpson. Общепринятая классификация D. Simpson включает 5 степеней радикальности операции [28]: I – тотальное удаление опухоли вместе с матриксом, II – тоталь- ное удаление с коагуляцией матрикса, III– частичное удаление, IV степень – декомпрессия, V степень – биопсия. Анализу под- вергались результаты гистологического исследования: оценка степени злокачественности. Влияние приема, продолжительности КЭПТ и взаимосвязь с рецидивированием анализировали в течение 5 лет после опе- ративного лечения. Статистический анализ результатов был выполнен c по- мощью стандартных методов статистического анализа – SPSS Statistics 22.0. Для оценки качественных переменных приме- нялся χ2-критерий Пирсона, с количественных W-критерий Уилкоксона. В связи с ненормальным распределением пере- менных, для определения силы связи был применен двухсторон- ний корреляционный анализ (r) Пирсона. Критический уровень достоверности (p) – 0,05. Также выполнялся мультифакторный дисперсионный анализ (MANOVA). Результаты Возраст пациенток, включенных в исследование, варьиро- вался от 35 до 53 лет. Средний возраст I группы исследования составлял 45,02±6,09 года, II группы – 44,28±5,68 года. Медиана возраста у I группы исследования – 46 (41,5/49,5) лет, II груп- пы – 44 (39,75/49) года. Статистически значимого различия по возрасту у пациенток в двух исследуемых группах обнаружено не было (p>0,05). Среди групп исследования отмечались различные жалобы: общемозговая симптоматика (88,6 и 100%), зрительные нару- шения (17,1 и 30%), нарушение обоняния (5,7 и 5%), эпизоды судорожных приступов (28,6 и 45%, соответственно) (χ2=5,94; p>0,05). Средняя продолжительность заболевания в обеих группах значимо не различалась: у I группы составила 28,4±7,2 меся- ца, у больных II группы – 37,6±5,2 месяца (W=2,1; p>0,05). Средняя продолжительность приема КЭПТ у пациенток соста- вила 48 (4/180) месяцев. Средний максимальный диаметр образований в предопера- ционном периоде не имел различий в исследуемых группах: I группа – 2,89±1,7 см; II группа – 2,76±1,6 см (W=3,2; p<0,05). У пациентов, принимающих КЭПТ менингиомы были преимуще- ственно обнаружены в области передней черепной ямки (40% случаев) (χ2=1,48; p<0,05) по сравнению с другими локализаци- ями у больных II группы. Конвекситальные и парасагиттальные менингиомы встречались в 24 и 28% случаев соответственно. Реже (8%) менингиомы относились к задней черепной ямке. Среди интраоперационных особенностей были подвергнуты анализу такие характеристики опухоли, как плотность, васкуля- ризация, тотальность удаления образования. При оценке плот- ности опухоли (рис. 1) выявлено, что для пациентов, в анамнезе у которых присутствует прием КЭПТ, более характерной была плотная консистенция менингиомы (23 и 68%, χ2= 3,2; p<0,05). Благодаря сравнительному анализу васкуляризации опухоли (рис. 2) обнаружено, что у больных, принимающих КЭПТ, чаще менингиома была более васкуляризирована (17 и 36%, χ2=3,2; p<0,05). Заслуживает отдельного внимания оценка по радикальности удаления менингиомы по D. Simpson. У пациентов I группы отме- чены следующие степени радикальности: I – 66,7%, II – 16,6%, III – 13,4%, IV – 3,3%, V – 0. У пациентов, принимающих КЭПТ, радикальность удаления соответствовала чаще I степени – 64%, II степень была достижима в 16% случаев, III – в 8%, IV – в 12%. Достижение радикальности удаления менингиомы по D. Simpson I и II достоверно не различалось в группах. Однако выявлено, что в случае приема пациенткой КЭПТ была выше вероятность нерадикального удаления опухоли. В I группе по сравнению со II в 4 раза реже была частота удаления по D. Simpson IV χ2= 2,6; p<0,05), что, вероятно, связано с боль- шей плотностью опухоли и более высокой васкуляризацией и инвазивностью менингиомы. При оценке гистологического исследования не было обнару- жено статистически значимого различия в исследуемых группах по степени злокачественности опухоли (Grade I – 83,3 и 88%; Grade II – 13,3 и 8%, Grade III – 3,4 и 4% соответственно). В течение 5 лет продолженный рост был выявлен у 16,6% больных I группы и у 16% II группы. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий между двумя группами, обна- ружена корреляционная связь между продолжительностью приема КЭПТ и продолженным ростом в послеоперационном периоде: чем более длительным был у пациентки прием КЭПТ, тем выше была вероятность продолженного роста (r=0,595, p=0,009) (рис. 3). Обсуждение Растущее количество фактических данных, связанных с риском развития менингиомы при приеме женщинами про- гестинов, требует научного внимания [29–34]. Применение КЭПТ у пациентов с менингиомой головного мозга до сих пор остается дискутабельным и недостаточно изученным вопросом. Непрерывная комбинированная гормональная терапия вклю- чает ежедневную дозу прогестина, в то время как при цикли- ческой терапии прогестин используется только в конце цикла лечения. В нашем исследовании получен результат о негативном влиянии именно длительного применения КЭПТ на вероятность продолженного роста в послеоперационном периоде. N. Pourhadi и соавт. (2023), анализируя влияние КЭПТ на достаточно боль- шой когорте (789 901 человек), подтвердили влияние непрерыв- ной комбинированной терапии на повышение риска развития менингиомы, в то время как циклическая терапия подобного влияния не оказывала [35].Подобный результат согласуется с данными обсервационного исследования L. Andersen и соавт. (2013), в котором, хотя и с ограниченной статистической досто- верностью, сообщалось об увеличении вероятности возникно- вения менингиомы при постоянном применении эстроген-про- гестина, но не при циклическом [26]. Таким образом, вероятно, циклический эстроген-прогестин является более безопасной терапией в отношении риска развития менингиомы [35]. Среди многочисленных литературных данных, посвященных влиянию гормональных препаратов (в т.ч. КЭПТ) на менинги- омы головного мозга и их продолженный рост, нами не было обнаружено исследований, подробно описывающих анализ нейровизуализационных данных, интраоперационных морфо- логических параметров. Малоизученность данного вопроса подчеркивает актуальность настоящего исследования и необ- ходимость углубленного изучения. Заключение Прием КЭПТ является неоспоримым фактором, влияющим на такие морфологические характеристики опухоли, как конси- стенция и васкуляризация. Более плотная структура и обильное кровоснабжение менингиомы у пациентов, принимающих КЭПТ, может приводить к невозможности радикального удаления опухоли. Длительное применение пациентками КЭПТ является фактором риска продолженного роста менингиомы в послео- перационном периоде. Недостаточно изучен вопрос взаимосвязи приема КЭПТ и индекса пролиферативной активности ki-67. В связи с тен- денцией последних лет использования радиохирургического метода лечения, остается неизвестным результат такого лечения у пациенток с продолжительным приемом КЭПТ. Безусловно, увеличение когорты обеих групп поможет улучшить результаты данного исследования. Настоящее исследование подчеркивает необходимость поли- дисциплинарного подхода, необходимость углубленного изучения гинекологического анамнеза и принимаемых гормональных пре- паратов. Целесообразна за 1 месяц до планируемого оперативного лечения консультация гинеколога и оперирующего хирурга об отмене КЭПТ. Возобновлять прием следует после контрольной МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием