Сравнение ICG-ангиографии и хромографии для профилактики послеоперационного гипопаратиреоза

Цель исследования. Оценить безопасность и эффективность ангиографии с индоцианином зеленым и хромографии для идентификации и сохранения околощитовидных желез (ОЩЖ). Выделить основные предикторы послеоперационного гипопаратиреоза. Материал и методы. Выполнено одноцентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование на базе отделения торакоабдоминальной хирургии ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России в период с 2018 по 2024 г. В исследование были включены 162 пациента, которые были случайным образом разделены на 3 группы: 1 – с использованием интраоперационной ангиографии (n=29), 2 – с ис- пользованием хромографии (n=59), 3 (группа контроля) – группа с визуальной оценкой сохранности ОЩЖ (n=74). Средний возраст пациентов, вошедших в исследование составил 56,81±13,30 года. В 1, 2 и 3 группах данный показатель составил 58,875±10,79, 56,74±14,37, 56,14±13,27 года соответственно. Число мужчин в 1 группе составило 7,14%, во 2 – 8,47% и в 3 – 12,16% соответственно. Большинству пациентов (56,17%) была выполнена тиреоидэктомия, гемитиреоидэктомии – 41,36% пациентам, а повторные операции на ЩЖ выполняли в 2,4% случаев. Всем пациентам до операции исследовали уровни паратгормона и общего кальция. В послеоперационном периоде лабораторные показатели повторно оценивали и сопоставляли между собой. Также в каждой группе оценивали факторы риска послеоперационного гипопаратиреоза, такие как объем операции, заболевание, повторные операции в области шеи и снижение концентрации ионизированного кальция до операции. Статистический анализ был произведен с помощью пакета анализа данных Microsoft Excel 10.0. Результаты. Уровни общего кальция в сыворотке крови в до- и послеоперационных периодах составил (ммоль/л): 2,38±0,14 и 2,31±0,17 в группе 1, 2,39±0,16 и 2,29±0,18 в группе 2, 2,39±0,15 и 2,18±0,16 в группе 3. Уровни паратиреоидного гормона (ПТГ) в до- и послеоперационных периодах в 3 группах составил (пмоль/ мл): 6,44±2,19 и 6,07±1,93, 6,13±1,49 и 5,6±1,62, 6,20±2,20 и 3,30±1,73 в 1, 2 и 3 группах соответственно. Частота послеоперационной гипокальциемии и снижения паратгормона составили: 1 – 6,9 и 0%, 2 –13,56 и 5,08%, 3 – 27,03 и 16,22% соответственно. Были выявлены достоверные различия в уровнях ПТГ(р≤0,01) в до- и послеоперационных концентрациях ПТГ и кальция в группе визуальной оценки ОЩЖ, в послеоперационных уровнях ПТГ между группами с использованием хромографии/ангиографии с ICG и контрольной группой, а также в концентрациях ПТГ между группами с индоцианом зеленым и контрольной. Достоверных различий (p>0,05) не было обнаружено в до- и послеоперационных концентрациях ПТГ в группах с использованием хромографии и ангиографии, а также в уровнях кальция (до и после операции) в группе ICG. Основными предикторами послеоперационного гипопаратиреоза и/или гипокальциемии оказались тиреоидэктомия (р≤0,01) и болезнь Грейвса (р≤0,01). Выводы. ICG-ангиография и хромография продемонстрировали свою безопасность и эффективность на практике. Хромография достоверно снижала риск развития осложнения относительно группы контроля. Также стоит отметить значительно более низкую стоимость данной методики относительно ангиографии. При визуальной оценке ОЩЖ достоверно чаще по сравнению с группами 1 и 2 зарегистрирован послеопе- рационный гипопаратиреоз и гипокальциемия были выявлены основные факторы риска, такие как диагноз, объем операции, повторные операции и исходный дефицит ионизированного кальция. Заключение. Таким образом исследование демонстрирует необходимость использования методов профи- лактики послеоперационного гипопаратиреоза, таких как ICG-ангиография и хромография. Исключительно визуальная оценка сохранности ОЩЖ не достаточна для профилактики осложнения. Сочетание использо- вания рассматриваемых методов идентификации и сохранения ОЩЖ совместно с учетом факторов риска может не только улучшать послеоперационные исходы, но и заранее прогнозировать риски гипопаратиреоза у каждого пациента
Ключевые слова: ICG-ангиография, гипопаратиреоз, паратиреоидный гормон, гипокальциемия, около-щитовидные железы, щитовидная железа, тиреоидэктомия, гемитиреоидэктомия, индоцианин зеленый, хромография
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Purpose of study. Evaluation of the efficacy of angiography with indocyanine green and chromography as methods to identify and preserve parathyroid glands (PRGs). Identification of the main predictors of the hypoparathyroidism development. Material and methods. A single-center prospective randomized controlled study was performed on the basis of the thoracoabdominal surgery department of FSBI A.M. Nikiforov All-Russian Center for Emergency and Radiation Medicine of the Emergency Situations Ministry of Russia in the period from 2018 to 2024. A total of 162 patients were included in the study and were randomized into 3 groups: 1 – with intraoperative angiography (n=29), 2 – receiving chromography (n=59), control group (n=74). All patients were preoperatively tested for parathormone and total calcium levels, and the groups were tested for comparability of baseline data. In the postoperative period, laboratory values were reassessed and compared. Risk factors for postoperative hypoparathyroidism such as volume of surgery, diagnosis, recurrent thyroid surgery and decreased preoperative ionized calcium concentration were also assessed in each group. Statistical analyses were performed using Microsoft Excel 10.0 data analysis package. Results. Total serum calcium levels in the pre- and postoperative periods were (mmol/L): 2.38±0.14 and 2.31±0.17 in group 1, 2.39±0.16 and 2.29±0.18 in group 2, 2.39±0.15 and 2.18±0.16 in group 3. Parathyroid hormone levels in the pre- and postoperative periods in 3 groups were (pmol/ml) 6.44±2.19 and 6.07±1.93, 6.13±1.49 and 5.6±1.62, 6.20±2.20 and 3.30±1.73 in groups 1, 2 and 3, respectively. The levels of hypocalcemia and parathormone reduction were: 1, 6.9% and 0%; 2, 13.56% and 5.08%; 3, 27.03% and 16.22%. There were no significant differences in parathormone and calcium levels in the group using ICG angiography (p>0.1). In the group using chromography, there were no significant differences in parathormone concentrations (p>0.05), but there were significant differences in total calcium concentrations (p≤0.01). In the control group, significant differences were found when both parameters were examined (p≤0.01). Calcium and parathormone concentrations in the postoperative period were also significantly lower in the control group (p≤0.01) than in the groups using specific methods of hypoparathyroidism prophylaxis. Thyroidectomy (p≤0.01) and Graves’ disease (p≤0.01) were the main predictors of hypoparathyroidism and/or hypocalcemia. Conclusion. The presented study demonstrates the inadequacy of using visual identification of parathyroid glands alone for the prevention of hypoparathyroidism. ICG angiography has demonstrated its efficacy and safety in our study. Chromography was slightly inferior to the first technique, but also reduced the incidence of postoperative hypoparathyroidism and hypocalcemia. The paper identifies the main risk factors: thyroidectomy and Graves’ disease. There was also an increased risk of hypoparathyroidism in patients with thyroid malignancy, a history of neck surgery, and a baseline decrease in ionized calcium.
Keywords: ICG-angiography, hypoparathyroidism, parathyroid hormone, hypocalcaemia, parathyroid glands, thyroid gland, thyroidectomy, hemithyroidectomy, indocyanine green, chromography
Conflicts of interest. The authors declare no conflicts of interest.
Financing. The paper was done without sponsorship.

Введение Ежегодно в Российской Федерации выполняется 34481 опе- рация на щитовидной железе (ЩЖ) в год [1, 2]. Самое частое осложнение операций на ЩЖ – послеоперационный гипопара- тиреоз [3]. Постоянный гипопаратиреоз встречается нечасто, однако транзиторная форма осложнения, по данным Британской ассоциации эндокринных хирургов, зарегистрирована у 23,6% пациентов [4]. J.J. Díez и сооавт. указывают более высокую цифру – у 48,3% прооперированных пациентов встречался транзиторный гипопаратиреоз [5]. Высокая частота гипопаратиреоза обусловливает необходи- мость поиска новых методов профилактики осложнения [6]. В частности, одним из вариантов, предложенных в последние годы стала – ICG (индоцианин зеленый) -ангиография. Это спе- цифическая неинвазивная манипуляция, позволяющая иденти- фицировать околощитовидные железы (ОЩЖ) с помощью вве- дения специального красителя, вызывающего флуоресценцию желез в ближнем инфракрасном диапазоне (при длине волны 750–800 нм) [7–8]. Данный метод может позволить улучшить послеоперационные исходы при операциях на ЩЖ, облегчить поиск ОЩЖ при эктопированном расположении, а также выя- вить группы риска по гипопаратиреозу при снижении степени флуоресценции после удаления ЩЖ/доли ЩЖ [3, 9–11]. Также существует методы идентификации ОЩЖ посредст- вом введения красителя непосредственно в ткань ЩЖ [12]. Исследователи из разных стран проводили эксперименты с вве- дением карбоновых наночастиц, показавшие эффективность [13, 14]. Аналогичным по способу введения контрастного ве- щества методом является введение бриллиантового зеленого, при введении которого ткань ЩЖ окрашивается в зеленый цвет, при этом ОЩЖ не окрашиваются и могут быть легче идентифи- цированы и выделены [15]. Хромография и ICG-ангиография являются наиболее перспек- тивными методами идентификации ОЩЖ. Однако требуются дополнительные исследования, подтверждающие эффектив- ность и безопасность метода. Кроме того, в литературе встречаются противоречивые дан- ные и о предикторах послеоперационного гипопаратиреоза, что обусловливает необходимость детального изучения этого вопроса, что в дальнейшем может помочь в более четком выде- лении групп высокого риска по данному осложнению и предо- пределять персонифицированную тактику лечения пациента в послеоперационном периоде. Материал и методы Рандомизированное контролируемое исследование выпол- нено в период с 2019 по 2023 г. на базе ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России. В исследование вошли 162 паци- ента, случайным образом разделенные на 3 группы: группа 1 – с ICG-ангиографией, группа 2 – с хромографией (введением красителя в ткань ЩЖ), группа 3 –с использованием визуальной идентификации ОЩЖ (группа контроля). В исследование вошли пациенты, нуждающиеся в хирургиче- ском лечении патологий ЩЖ. Критерии включения: пациенты старше 18 лет, нуждающиеся в операции по поводу заболеваний ЩЖ (узловые образования, рак ЩЖ, диффузный токсический зоб – ДТЗ). Критериями исключения были: отказ от участия в исследовании, наличие распространенных форм рака ЩЖ с метастазами в лимфатические узлы, наличие МЭН (синдром множественной эндокринной неоплазии) -синдрома, исходный гипо- или гиперпаратиреоз. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и диагнозам. Общая характеристика группы представлена в табл. 1. Для интраоперационной ангиографии (рис. 1 А, В) исполь- зовалась система визуализации SPY. Система была установ- лена на фокусном расстоянии 30 см над операционной раной. Контраст вводили дважды: перед удалением ЩЖ или ее доли для выявления ОЩЖ и после основного этапа операции для оценки перфузии ОЩЖ. Доза индоцианина зеленого соста- вила 2,5 мл (12,5 мг) на 1 введение вещества. Флуоресценция возникала через 20–30 секунд, достигая своего пика к 50-й секунде после введения контраста. Флуоресценция не про- должалась более 4 минут. При повторном введении вещества интенсивность флуоресценции оценивалась по балльной шкале, где ICG 0, 1 и 2 соответствовали отсутствию, слабому или хорошему сигналу соответственно. В качестве контрастно- го вещества при выполнении хроматографии использовался бриллиантовый зеленый, который вводили в ткань железы перед определением границ хирургического вмешательства. После введения контраста ОЩЖ оставались свободными от контрастирования, что позволяло из распознать и сохранить (рис. 1 Г–Е). Уровень кальция до и после операции сравнивали у всех паци- ентов с помощью программного обеспечения MS Soft Excel 2010. Статистическую значимость оценивалиь с помощью t-критерия Стьюдента и расчета p-value. Результаты Исходные уровни общего кальция и ПТГ до операции не отли- чались между группами (табл. 2). В послеоперационном периоде гипокальциемия возникла у 6,9% пациентов в группе 1, 13,56% – в группе 2 и 27,03% – в группе 3. Уровень ПТГ не был снижен ни у одного из пациентов из группы 1, у 5,08% в группе 2 и в 16,22% случаев в группе 3. Уровни общего кальция (ммоль/л) в послеоперационном периоде в трех группах составили 2,31±0,1, 2,29±0,18 и 2,18±0,16 соот- ветственно. Средние уровни ПТГ (пмоль/л) в группах составили 6,07±1,93 (группа 1), 5,6±1,62 (группа 2), 3,30±1,73 (группа 3). Сравнение до- и послеоперационных концентраций Са и ПТГ внутри групп показало отсутствие достоверных различий в группе с использованием ICG-ангиографии (p=0,106 и p=0,49). В группе с хромографией не было выявлено достоверных раз- личий по концентрациям ПТГ (р=0,082), но были выявлены различия в концентрациях общего кальция (р=0,001). В груп- пе контроля уровни ПТГ (р=0,0000000000000015) и кальция (р=0,0000000000003) в послеоперационном периоде статисти- чески различались с высокой степенью достоверности. При сопоставлении данных в послеоперационном периоде (табл. 3) были выявлены достоверные различия в концент- рациях ПТГ и кальция между группой контроля и группами с ICG-ангиографией и хромографией. Графически различия в концентрациях ПТГ и кальция в груп- пах представлены на рис. 2. По результатам гистологического исследования в группах с использованием индоцианина зеленого и хромографии не было зарегистрировано случаев непреднамеренной парати- реоидэктомии. Побочных эффектов как при использовании ангиографии с ICG, так и при использовании хромографии не зарегистрировано. Для оценки факторов риска гипопаратиреоза общая выборка пациентов была разделена на группы в зависимости от типа патологического процесса, объема операции, наличия пред- шествующих операций в области шеи, концентрации ионизи- рованного кальция до операции. В послеоперационном периоде с помощью критерия Стьюдента сравнивались концентрации кальция и ПТГ в группах. При р-value>0,05 фактор риска был определен как незначимый, 0,05–0,01 – как умеренно значи- мый и <0,01 – значимый. В нашем исследовании основными факторами риска послеоперационного гипопаратиреоза были: объем вмешательства (ТЭ) (р=0,0002), диагноз болезнь Грейвса (p=0,006), исходное снижение уровня кальция ионизированного (р=0,006), повторная операция на ЩЖ и ЗНО ЩЖ также снижали послеоперационные уровни кальция и ПТГ. При повторном введении контрастного вещества в ходе анги- ографии определялась степень флуоресценции ОЩЖ в соот- ветствии со шкалой ICG 0–2, где ICG 0 являлось отсутствием флуоресценции, ICG 1 – слабой степенью флуоресценции, 2 – хорошей флуоресценцией. На основании полученных резуль- татов делали вывод о возможном нарушении кровоснабжения ОЩЖ и, как следствие, выдвигалось предположение о том, что пациенты с ICG 1 и 0 являются угрожаемыми по гипофунк- ции ОЩЖ в послеоперационном периоде. Полученные данные в совокупности с учетом факторов риска помогают выявить группы высокого риска по данному осложнению для более пристального наблюдения за ними и раннего начала терапии препаратами кальция. Также хорошая флуоресценция ОЩЖ может обосновать отказ от проведения превентивной тера- пии препаратами кальция и сократить сроки госпитализации пациента. Методы профилактики гипопаратиреоза, такие как ICG- ангиография и хромография продемонстрировали свою без- опасность и эффективность на практике. Хромография досто- верно снижала риск развития осложнения относительно группы с визуальной оценкой сохранности ОЩЖ (p=0,00000000000009). Стоит отметить, что последняя методика является дешевым и эффективным аналогом ангиографии. При визуальной оценке ОЩЖ достоверно чаще по сравнению с группами 1 и 2 зареги- стрирован послеоперационный гипопаратиреоз (р=0,000000021, p=0,00000000000009) и гипокальциемия (p=0,0012, p=0,00063). Факторами риска в исследовании являлись диагноз (ДТЗ), объем операции (ТЭ), повторные операции и исходный дефицит ионизированного кальция. Обсуждение Уровень послеоперационной гипокальциемии, по данным исследования, в группе без использования методов профи- лактики составил 27,03%, а снижение уровня ПТГ – 16,22%, что согласуется с данными мировой литературы. Например, В. Wang заявил о частоте транзиторного гипопаратирео- за 21,94% [14]. С. Falch указывает значение данного параметра – 22,8% [16]. ICG-ангиографию впервые предложил использовать для идентификации ОЩЖ Y.J. Suh, который продемонстрировал безопасность данной методики [3]. Исследователь Н. Jin указал, что частота осложнений при использовании данной манипуляции не превышала 0,00167% [17]. В представленном исследовании также была подтвер- ждена безопасность данной методики, поскольку ни в одном из случаев не было установлено факта развития осложнений после применения контрастного вещества. Данный метод продемонстрировал свою эффективность. R. Parfentiev в мае 2021 г. сравнил визуальную оценку ОЩЖ и интраопераци- онную ангиографию. В его исследовании процент гипопа- ратиреоза в группе контроля был значимо выше (17,86%) по сравнению с группой с использованием ICG (6,67%) [18]. В нашем исследовании также отмечался более низкий про- цент послеоперационной гипокальциемии в группе ангио- графии (6,9%) против 27,03% группы контроля, в то время как ПТГ в экспериментальной группе оставался в пределах референсного диапазона во всех случаях. Использование хро- мографии также позволило снизить частоту гипопаратиреоза (5,08%) и гипокальциемии (13,56%) в послеоперационном периоде. H. Kwon и соавт. продемонстрировали достоверную связь между болезнью Грейвса и развитием гипопаратире- оза (отношение шансов=2,8, 95% доверительный интервал 1,3–5,8; р=0,007) [19]. В нашем исследовании также была подтверждена данная взаимосвязь. В ходе исследования значимым фактором являлся объем операции – ТЭ, что подтверждает данные В. Wang, который определяет объем операции одним из основных факторов риска наряду с повторными вмешательствами и диагнозом (ЗНО) [14]. Заключение Описанные методы в группах 1 и 2 улучшают интраопера- ционную идентификацию ОЩЖ. Высокая степень послеопе- рационной гипокальциемии в группе 3 указывает на то, что визуальная идентификация ОЩЖ не является достаточным методом профилактики гипопаратиреоза.