Математическая обработка первичных данных по продолжительности жизни пациентов плоскоклеточным местно-распространенным раком слизистой оболочки полости рта

Цель анализа первичных – данных выявить тенденции, общие принципы, изучить взаимоотношения между феноменами, описать структуру данных. Материал и методы. Обсуждается проспективное исследование на базе ГАУЗ Нижегородской области Научно-исследовательский институт клинической онкологии «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер» (ранее до 2024 г. – ГБУЗНО «НОКОД»). Основу исследования составляют кли- нические наблюдения за первичными пациентами (230/100%) плоскоклеточным местно-распространенным раком слизистой оболочки полости рта III–IV стадий и рецидивным раком слизистой оболочки полости рта в период 2016–2021. Результаты. Отсутствие нормальности в распределении связано с непрерывным включением пациентов в проспективное исследование на основании выявления первичного местно-распространенного плоскокле- точного рака слизистой оболочки полости рта III–IV стадий или регистрация рецидивов с проведением этим пациентам противоопухолевого лечения. Причина отсутствия нормального распределения данного признака в группах первичных больных – наличие выбросов, представляющих, прежде всего, интерес клинического поиска – длительный период жизни после начала противоопухолевого лечения. Для сравнения независимых выборок одна из переменных является непрерывной (продолжительность жизни) – зависимая переменная, оцениваемый признак – группирующая категориальная переменная, использованы непараметрические методы анализа в зависимости от количества оцениваемых данных. Полученные данные о наибольшей частоте наступления летального исхода при проведении первичным больным лучевой и лекарственной противоопухолевой терапии без проведения операции (89/77%) подтверждает сведения о необходимости проведения хирургического лечения первичным пациентам плоскоклеточным местно-распространенным раком слизистой оболочки полости рта III–IV стадий в комбинированном лечении. Обсуждение. Структура исследуемой модели проспективного исследования определяется первичными данными о продолжительности жизни на основании клинических наблюдений за пациентами, которые последовательно включаются в исследование в связи с разными сроками выявления заболевания. При этом условии структура исследуемой модели не задается при разработке плана диссертации. Значения зарегистрированной продолжительности жизни после проведенного противоопухолевого лечения имеют весьма большие разбросы относительно медианы как меры среднего в оценке продолжительности жизни всех пациентов, включенных в исследование (n=230). Такой высокий разброс крайних значений изучаемого признака продолжительность жизни от минимума 6 месяцев до максимума 79 месяцев указывает на не- возможность утверждения о выявлении закономерности в выводах. Показатели продолжительности жизни выбраны основным критерием оценки в данной работе. Прежде всего, оценивались факторы, которые оказывали известное значимое влияние на показатели продолжительности жизни. На основании анализа работ по организации планирования исследования авторы получили различные результаты в зависимости от определения исходного времени расчетов продолжительности жизни – от даты гистологического под- тверждения злокачественного новообразования до даты рандомизации. Поскольку исследование является проспективным с последовательным включением пациентов, и рандомизация не проводилась, исходной датой выбрано начало противоопухолевого лечения с оформлением медицинской документации. Выводы. Данная работа основана на лечении пациентов с плоскоклеточным первичным местно-распро- страненным раком слизистой оболочки полости рта III-IV стадий, а также после неуспеха предшествующего лечения с рецидивами заболевания. Выполнение операции является для пациентов с рецидивами заболева- ния элементом спасения, т.к. методы нехирургического лечения к этому моменту уже исчерпаны или носят паллиативный характер, особенно в случае резистентности опухоли к лучевой терапии и химиотерапии. Задача математических расчетов – показать статистически значимую обоснованность разных подходов к последовательности компонентов противоопухолевого лечения среди подгрупп первичных пациентов (193/83,9%) и пациентов с рецидивами (37/16,1%). Корректная последовательность статистического анализа первичных данных с проведением математически обоснованных методик расчетов является основой получения достоверных результатов, на основании которых формулируются выводы в клинической исследовательской работе. Углубленный анализ зависимости показателей продолжительности жизни от различных факторов с выявлением зависимости может привести к совершенствованию наиболее изменяемого хирургического лечения в плане комбинированного и комплексного подхода. В связи с подтвержденным статистически значимым отсутствием нормальности в распределении признака «продолжительность жизни» в группах невыполнимы условия применимости параметрического Т-критерия Стьюдента.
Ключевые слова: плоскоклеточный рак, слизистая оболочка полости рта, комбинированное лечение, GCP, критерий Шапиро–Уилка, критерий Краскела–Уоллиса, продолжительность жизни, соответствие распределения нормальному
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Информированное согласие. Пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании и публикацию своих данных.

The purpose of the primary data analysis is to identify trends and general principles, study the relationships between phenomena, and describe the data structure. Materials and methods. We conducted a prospective study based on the FAHI NR Scientific Research Institute of Clinical Oncology Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Dispensary (formerly, until 2024, FBHI NR NRCOD). The study included clinical observations of primary patients (230/100%) with stage III–IV locally advanced squamous cell carcinoma of the oral mucosa and recurrent oral mucosa cancer treated between 2016 and 2021. Results. The lack of normality in the distribution is associated with the consecutive enrolment of patients in the prospective study based on the diagnosis of primary locally advanced stage III–IV oral squamous cell carcinoma or the registration of recurrences after anticancer treatment of these patients. The reason for the lack of normal distribution of this parameter in the groups of primary patients is the presence of outliers, which are primarily of interest for clinical research–a long survival period after the anticancer treatment initiation. To compare independent samples for one of the variables, which is continuous (life expectancy), the dependent variable, the estimated feature, which is a grouping categorical variable, nonparametric analysis methods were used depending on the amount of data being evaluated. The data obtained on the highest frequency of fatal outcomes in primary patients undergoing radiation and drug treatment without surgery (89/77%) confirms the need for surgical treatment of primary patients with stage III–IV locally advanced oral squamous cell carcinoma as part of combination therapy. Discussion. The structure of the prospective study model under investigation is determined by primary data on life expectancy from the clinical observations of patients who were consecutively included in the study due to different timing of disease detection. Under this condition, the structure of the model under investigation is not specified when developing the dissertation plan. The values of the recorded life expectancy after anticancer treatment vary greatly from the median as a measure of life expectancy of all patients included in the study (n=230). Such a high variation in the extreme values of the studied characteristic of life expectancy, from a minimum of 6 months to a maximum of 79 months, indicates that it is impossible to assert the identification of a pattern in the conclusions. Life expectancy parameters were chosen as the main evaluation criterion in this study. First, factors that had a known significant impact on life expectancy were evaluated. Based on an analysis of studies on the organization of research planning, the authors obtained different results depending on the starting timepoint for calculating life expectancy—from the date of pathological confirmation of cancer diagnosis to the date of randomization. Since the study is prospective with consecutive inclusion of patients, and no randomization was performed, the start of anticancer treatment with registration was chosen as the baseline date. Conclusions. This study is dedicated to the treatment of patients with stage III-IV squamous cell carcinoma of the oral mucosa, as well as patients who have undergone unsuccessful previous treatment and experienced recurrence of the disease. Surgery is a lifesaving measure for patients with recurrent disease, since non-surgical treatment methods have already been exhausted or are palliative in nature, especially in cases of tumor resistance to radiation therapy and chemotherapy. The goal of the math is to justify different approaches to the sequence of anticancer treatment components with statistically significant results among subgroups of primary patients (193/83.9%) and patients with relapses (37/16.1%). The correct sequence of statistical analysis of primary data using mathematically sound calculation methods is the basis for obtaining reliable results, on the basis of which conclusions are made in clinical research. An in-depth analysis of the dependence of life expectancy indicators on various factors, with the identification of dependencies, can lead to the improvement of the most variable surgical treatment in terms of a combined and comprehensive approach. Due to the statistically significant absence of normality in the distribution of the “life expectancy” characteristic in the groups, the conditions for the applicability of the parametric Student’s t-test cannot be met.
Keywords: squamous cell carcinoma, oral mucosa, combination therapy, GCP, Shapiro–Wilk test, Kruskal–Wallis test, life expectancy, normal distribution
Conflict of interest. The authors have no conflicts of interest.
Funding. Absent. Informed consent. Patients signed informed consent forms to participate in the study and get their data published.

Введение Современное лечение первичного местно-распространенного III–IV стадий и рецидивного плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта (ПКРСОПР) основывается на использо- вании в комбинированном и комплексном подходе имеющихся современных возможностей хирургии, лучевой и лекарствен- ной терапии. Наукоемкие технологии позволяют использовать в лечении ПКРСОПР достижения робототехники, фармакологии, инженерные разработки в медицинской радиологии. К основ- ным критериям оценки противоопухолевого лечения относят показатели продолжительности жизни. Несмотря на все успехи науки и техники по-прежнему оста- ются неудовлетворительными результаты противоопухолево- го лечения первичного местно-распространенного рака III–IV стадий и рецидивного рака слизистой оболочки полости рта и, прежде всего, низкие показатели продолжительности жизни. По-прежнему сохраняются высокими цифры одногодичной летальности при злокачественных новообразованиях слизи- стой оболочки полости рта в Российской Федерации (РФ) [1], высокая частота развития локального рецидивирования после завершенного противоопухолевого лечения [1]. Организация исследований должна соответствовать норма- тивной базе, определенной в РФ законодательно [2]. Также необходимо соблюдать методологию науки для получения математически обоснованных выводов в исследовании [3–5]. Надлежащая клиническая практика GCP (Good Clinical Practice) представляет собой этический и научный стандарт планирова- ния и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований: приказ от 29 мая 2024 г. №274н «О признании утратившим силу приказа Минздрава РФ от 1 апреля 2016 г. №200н «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики». При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов со- ответствующие им национальные стандарты РФ. Установленные критерии должны быть применены к клиническим исследованиям, которые могут оказать влияние на безопасность и благополу- чие человека, выступающего в качестве субъекта. Исследование может быть начато и продолжено только в том случае, если ожи- даемая польза оправдывает риск. При правильно спланирован- ном исследовании не должно быть значимых различий между больными основной и контрольной групп по демографическим, антропометрическим показателям, клиническим характеристикам, диагностическому обследованию. При несоблюдении этого пра- вила даже при использовании современных методов статистики, позволяющих корректировать незначительные различия между группами, неизбежны неисправимые смещения. В протоколе иссле- дования необходимо указывать первичные данные, получаемые в ходе исследования, методику получения каждого результата для определения методов статистической обработки. Согласно методологии науки, полученные при измерениях в ходе исследования первичные данные не являются завершением исследования, а подлежат осмыслению. Завершающая стадия получения исходной информации – обобщение и обработка первичных данных. Цель математического анализа – описание структуры первич- ных данных, проверка эффективности проводимого лечения при сравнении типов лечения между собой с выявлением тенденции, общих принципов, изучение взаимоотношения между изучае- мыми факторами. На основании применения статистических методов формируются статистические факты, основанные на статистически значимых заключениях [6–7]. К одному из видов объясняющих оснований относят причину, которая может быть обнаружена статистическими методами – тенденцию, предрасположенность, корреляционную связь. При этом в объяснении необходимо указать совокупность причин, вызывающих событие [8]: • Получение исходной информации об изучаемом объекте. • Описание – представление данных в качественных терминах. • Сравнение с описанием признака в большей или меньшей сте- пени по сравнению с другим объектом в данной совокупности. Измерение – способ приписывания качественных характе- ристик изучаемым объектам. В измерении различимы объект, метод и результат, который подлежит обсуждению. Результат измерения численный, т.е. количественный. При косвенных измерениях результат получают с помощью вычисления. Цель измерения – определить численное отношение изучаемой вели- чины к другой, однородной с ней величине, принятой за единицу измерения. Эта цель предполагает наличие шкалы и единицы измерения. Полученные при измерении результаты не являются завершением исследования, а подлежат осмыслению. Завершающая стадия получения первичных данных – анализ с проведением обобщения и обработки данных. Результат обо- бщения – совокупность качественных утверждений. Цель анализа первичных данных – выявить тенденции, общие принципы, изучить взаимоотношения между феноменами, опи- сать структуру данных. Методы визуализации в виде таблиц и графических объектов. Проверка статистической гипотезы При переходе от постановки общей задачи и дизайна исследо- вания к расчетам, необходимо сформулировать статистическую гипотезу. Данная статистическая гипотеза служит связующим звеном между полученными первичными данными и возможно- стью применения статистических методов анализа. Проведение проверки статистической гипотезы необходимо, чтобы мате- матически подтвердить правильность полученных выводов на основании полученных в расчетах результатов анализа первичных данных. Это является доказательством, что полученные резуль- таты с большой долей вероятности не являются случайными и наблюдаемый эффект является статистически значимым. Для расчетов по проверке статистической гипотезы проводят формулировку: • Нулевая гипотеза – отрицание предполагаемого эффекта, статистически значимого различия нет. • Альтернативная гипотеза – наличие предполагаемого эффек- та, статистически значимое различие есть. Далее при проведении расчетов на основании выбора изуча- емого клинического фактора рассчитывается уровень значи- мости р (фактический уровень значимости), характеризую- щий с большой долей вероятности неслучайность изучаемого эффекта. После вычисления фактического уровня значимости необходимо сравнить его с критическим уровнем значимости. В медико-биологических науках принято, что критический уровень значимости принимается за р=0,05. После сравнения получен- ного фактического уровня значимости с критическим проводят формулировку вывода: • Если р<0,05, то нулевая гипотеза отвергается, т.е. предполо- жение о неслучайности выводов об эффективности изучае- мого явления верно. • Если р≥0,05, то нулевая гипотеза верна, т.е. изучаемый эффект случаен. При проведении статистической обработки данных следует оценить: • статистическую значимость различия; • корреляцию – силу взаимосвязи между двумя переменными; • взаимное влияние изучаемых факторов. Для выбора метода статистической обработки необходимо определить тип данных. Затем на основании типа данных, а также в зависимости от наличия нормальности в распределе- нии количественных данных, определяется математический инструмент для проведения расчетов с получением корректных результатов. Соответствие распределения нормальному Нормальность распределения количественного признака определяют различными методами: формальными тестами: методом Шапиро-Уилка и методом Колмогорова-Смирнова, графическими методами: методом асимметрии и эксцесса, графиками квантилей. При выявлении нормального распреде- ления дальнейший анализ первичных данных осуществляется параметрическими методами. В случае отсутствия нормальности в распределении данных дальнейший анализ проводится с помощью непараметрических тестов. U-критерий Манна–Уитни представляет непараметрический тест, используемый для двух независимых выборок при доказанном отсутствии нормального распределения признака. Цель исследования. Увеличить продолжительность жизни пациентов первичным местно-распространенным раком (III–IV стадии) и рецидивным ПКРСОПР. Задачи исследования: осу- ществить корректную последовательность статистического анализа в зависимости от первичных данных в исследовании., определить достоверность зависимости продолжительности жизни от вариантов предлагаемого усовершенствованного комплексного лечения. Материал и методы Одноцентровое исследование проведено на базе ГАУЗ Нижегородской области Научно-исследовательский институт клинической онкологии «Нижегородский областной клиниче- ский онкологический диспансер» (ранее до 2024 г. – ГБУЗНО «НОКОД»). Основу исследования составили клинические наблюдения за первичными пациентами плоскоклеточным местно-распространенным раком III–IV стадий и рецидивным раком слизистой оболочки полости рта в период 2016–2021 гг. (230/100%). Исследование было проспективным. Оценивались все этапы противоопухолевого лечения: хирургический этап, лучевая и лекарственная противоопухолевая терапия, а также их комбинации. При назначении противоопухолевой лучевой терапии и проведении лекарственной противоопухолевой тера- пии (схемы «платина+5-фторурацил», «таксаны+платина+5- фторурацил» и «таксаны в монорежиме», цетуксимаб, с 2020 г. – пембролизумаб) использовались общепринятые стандартизованные методики нехирургического противоопу- холевого лечения. Операции как компонент комбинирован- ного и комплексного лечения проведены во вновь созданном в Нижегородской области в 2016 г. онкологическом отделе- нии хирургических методов лечения «опухоли головы и шеи» ГАУЗНО НИИ КО «НОКОД». Данное обстоятельство связано с необходимостью рутинного оказания высокоспециализиро- ванной онкологической хирургической помощи этим больным группой специалистов, углубленно занимающихся проблемой рака слизистой оболочки полости рта при проведении одно- центрового исследования. Среди всех пациентов ПКРСОПР (230/100%), на лечении кото- рых основана данная работа, выделены первичные больные местно-распространенными опухолями III–IV стадий (193/83,9%) и пациенты с рецидивами (37/16,1%). В свою очередь первичные пациенты (193/83,9%) на осно- вании анализа проведенных методов противораковой борьбы были разделены на 2 подгруппы: подгруппа с проведением операции в ходе комбинированного и комплексного лечения (104/45,2%) и подгруппа лучевой и лучевой и лекарственной противоопухолевой терапии (89/38,7%) (рис. 1). ентов с лечением рецидивов (37/16,1%), которые все были прооперированы. Среди первичных пациентов (104/45,2%) с хирургическим лечением сформирована подгруппа пациентов с проведением сегментарной резекции нижней челюсти (75/32,6%). Выделены пациенты с проведением сегментарной резекции нижней челю- сти в исследуемом варианте (35/15,2%) и пациенты с проведе- нием типовых операций (40/17,4%). Дальнейшие сравнения результатов комбинированного и комплексного противоопухолевого лечения будут проводиться среди пациентов указанных подгрупп. Будут проанализированы результаты комбинированного и комплексного противоопухо- левого лечения и в подгруппе пациентов с проведением сегмен- тарной резекцией нижней челюсти в исследуемых вариантах (35/15,2%, 40/17,4%). Для подтверждения клинической допустимости такого разде- ления пациентов на подгруппы в зависимости от проводимого противоопухолевого лечения составлен план исследования, в рамках которого проведен математический анализ первичных данных. Вариант проводимого противоопухолевого лечения выбран группирующим. С целью клинической корректности в планировании исследования в группу исследования, согласно плану исследования, включали только потенциально курабель- ных пациентов с продолжительностью жизни более 6 месяцев для исключения влияния выбросов с крайне низкой продолжи- тельностью жизни у пациентов с заведомо крайне неблагопри- ятным клиническим прогнозом. Поэтому не проводился анализ раннего летального исхода. Минимизация смещения оценки при изучении операций в исследуемом варианте (n=35). Для минимизации смещения оценки в исследовании использована подгруппа сравнения (контрольная подгруппа, n=40). Использован 1 тип контрольных подгрупп – традиционное противоопухолевое лечение. При этом подгруппа сравнения среди первичных пациентов с проведением сегментарной резекции нижней челюсти (n=40) сопоставима с основной подгруппой (n=35) по неизменяемым признакам – критерии включения пациентов в исследование. Следует особо отметить, что формирование подгрупп по варианту противоопухолевого лечения проведено на основании решений консилиума по назначению противоопухолевого лече- ния с учетом волеизъявления пациента. В связи с законодатель- ством РФ об участии пациента в выработке плана противоопухо- левого лечения на консилиуме в исследовании в подгруппах по виду лечения среди пациентов не было разделения на условно «операбельных» и «неоперабельных». Особенно актуально при- нятие во внимание волеизъявления больных, согласно ФЗ №323, для подгруппы первичных пациентов (n=193) при рассмотрении пациентами вариантов противоопухолевого лечения с проведе- нием операции в комбинированном и комплексном лечении или исключительно нехирургическое лечение – проведение лучевой и лекарственной противоопухолевой терапии без согласия на операцию. Для пациентов подгруппы с рецидивами (37/16,1%) волеизъявление было ограничено выбором лекарственной про- тивоопухолевой терапии и операции в связи с исчерпанными радиологическими возможностями. Таким образом, в составлении плана исследования учтено законодательство РФ об участии пациента в выработке плана противоопухолевого лечения – соответствие 323 ФЗ «Об осно- вах охраны здоровья граждан» и приказу 915н (сменивший его приказ 116н) – порядок оказания медицинской помощи по профилю онкология. Цель анализа – определить математически подтвержденную связь средних показателей зависимой количественной перемен- ной – продолжительности жизни после противоопухолевого лечения от оцениваемых качественных переменных – иссле- дуемых величин и показателей противоопухолевого лечения в подгруппах больных. Последовательность статистического анализа зависимости продолжительности жизни от изучаемых факторов: 1. Установить зависимую количественную непрерывную интер- вальную переменную - продолжительность жизни; а также группирующие качественные независимые переменные – демографические показатели, проявления опухолевого роста, исследуемое противоопухолевое лечение. 2. Определить репрезентативность исследуемой группы – апо- стериорно в связи с невозможности расчетов мощности выборки при неизвестной продолжительностьи предстоящей жизни пациентов в проспективном исследовании. 3. Оценить соответствие нормальному распределению первич- ных данных по продолжительности жизни при помощи метода Шапиро–Уилка при исходно неизвестном значении среднего. 4. Провести выбор оценочного математического инструмента для обработки данных по продолжительности жизни. При отсутствии нормальности в распределении признака – выбор непараметрических методов Выбор переменных Продолжительность жизни пациентов является главным кри- терием в оценке результатов комплексного подхода в лечении потенциально курабельных пациентов первичным местно-рас- пространенным ПКРСОПР III стадий, а также пациентов с реци- дивами заболевания. Предложенные особенности проведения исследуемого противоопухолевого лечения плоскоклеточного первичного местно-распространенного рака слизистой оболочки полости рта III–IV стадий, а также его рецидивов с крайне небла- гоприятным клиническим прогнозом должны быть оценены именно в зависимости от данного критерия. Таким образом, согласно критериям включения, факторы, характеризующие исследуемую группу пациентов по исход- ным параметрам опухолевого роста, являются неизменяемыми показателями. При этом исследуемые компоненты противоопухолевого лече- ния плоскоклеточного первичного местно-распространенного III–IV стадий и рецидивного рака слизистой оболочки полости рта являются независимыми качественными категориальными переменными, а продолжительность жизни после проводимого лечения является зависимой количественной переменной. Независимые переменные – исследуемые компоненты проти- воопухолевого лечения – в данном исследовании по типу шкалы измерений относятся к номинальным и порядковым типам. Зависимая переменная – продолжительность жизни в месяцах – соответствует интервальному типу шкалы измерений. Математическая обработка первичных данных для выявления зависимостей зарегистрированной продолжительности жизни призвана дать ответы на вопросы, поставленные в задачах для достижения цели исследования о целесообразности предложен- ных улучшений компонентов комплексного лечения пациентов плоскоклеточным первичным местно-распространенным раком слизистой оболочки полости рта III–IV стадий, а также в случаях лечения рецидива заболевания после проведенного ранее про- тивоопухолевого лечения. Для улучшения показателей продолжительности жизни одной из самых тяжелых клинически и социально групп пациентов первичным ПКРСОПР III–IV стадий и рецидивом заболевания предлагается аналитически оценить влияние на продолжи- тельность жизни каждого из компонентов противоопухолевого лечения – операции, лучевой и лекарственной противоопухо- левой терапии. Чтобы статистически значимо доказать преимущество пред- лагаемых вариантов противораковой борьбы, необходимо описание зависимости продолжительности жизни от варианта проводимого лечения в подгруппах. Необходимо определить величину зависимости и ее надежность. Поскольку надежность взаимосвязи зависит от репрезентативности изучаемой группы, необходимо проведение корректной последовательности мате- матического анализа зависимой количественной интервальной переменной. Репрезентативность изучаемой группы Число пациентов изучаемой группы с плоскоклеточным первичным местно-распространенным раком III–IV стадий и рецидивным раком слизистой оболочки полости рта было определено апостериорно на основании проведения этим паци- ентам противоопухолевого лечения – лучевой и лекарственной противоопухолевой терапии, хирургического лечения, поскольку в исследовании по критериям последовательного включения участвовали все пациенты Нижегородской области с населе- нием более 3 млн. Апостериорное определение репрезента- тивности исследуемой группы и отказ от расчетов мощности выборки связаны с исходно неизвестным средним значением продолжительности предстоящей жизни пациентов одной из самых тяжелых клинически групп с высокой одногодичной летальностью – с плоскоклеточным первичным местно-распро- страненным раком III–IV стадий и рецидивным раком слизистой оболочки полости рта. Группа исторического контроля до создания в 2016 г. в «НОКОД» отделения хирургических методов лечения «опу- холи головы и шеи» не могла быть сформирована из единич- ных оперированных пациентов исследуемой группы больных, продолжительность жизни без операции которых минимальна, поскольку при плоскоклеточном первичном местно-распро- страненном раке III–IV стадий и при рецидиве в резектабель- ных случаях без проведения хирургического лечения пока- затели продолжительности жизни являются экстремально низкими. База данных из 230 пациентов по состоянию сведений после проведения чистки данных на 19.01.2023 с удалением из таб- лицы сведений о пациентах согласно критериям включения и исключения. Колонка начало противоопухолевого лечения для первичных больных (n=193), или первое лечение при рецидиве (n=37). Колонка – дата смерти или дата окончания наблюде- ния – 02.11.2022 – дата последней выгрузки из Популяционного ракового регистра по времени жизни. Дата последнего взятия на учет 12.08.2021, пациенты, взятые на учет позже, в иссле- дование не включались. Поэтому имеются 2 «крайние» даты – дата начала лечения не ранее 01.01.2016 и не позднее 12.08.2021, а также дата смерти или последнего наблюдения у живых 02.11.2022 для оценки продолжительности жизни в зависимости от изучаемых фак- торов (табл. 1). Оценка продолжительности жизни При распределении пациентов в зависимости от зарегистри- рованной продолжительности жизни от начала противоопу- холевого лечения получены сведения в абсолютных числах и процентном соотношении. Среди всех пациентов исследуемой группы (230/100%), на клинических наблюдениях за которыми основана данная работа, летальный исход в первые 12 месяцев от начала лечения заре- гистрирован в максимальном соотношении (89/39%), во вто- рой год у несколько меньшего числа больных (57/25%). Всего в исследуемой группе больных (230/100%) более половины пациентов умерли в первые 2 года (146/64%). Соответственно живы более 2 лет менее половины больных (84/36%). Более 5 лет живы менее одной десятой больных от всех пациентов исследуемой группы (20/9%), живы более 6 лет несколько больных (7/3%). Полученные данные о наступлении летального исхода в первые 2 года прослеживается среди всех подгрупп пациентов вне зависимости от проводимого лечения, но в раз- ном соотношении в сравнение с пациентами, прожившими более 2 лет (рис. 2). Далее абсолютные данные с процентным соотношением о продолжительности жизни приведены в зависимости от под- групп пациентов по проводимому противоопухолевому лечению. Среди всех первичных больных летальный исход в первый год наступил также в максимальном соотношении (74/38%), во второй год несколько меньше (51/26%), что суммарно составило больше половины всех пациентов указанной подгруппы – 125 (64%). Пациентов, проживших более 2 лет – значительно мень- ше – 68 (36%) (рис. 3). Наступление летального исхода в первый год и первые 2 года зарегистрированы с большей частотой и в большем процентном соотношении по сравнению с пациентами подгруппы с про- ведением хирургического лечения с сегментарной резекцией нижней челюсти (n=75). Более 5 лет живы только одна десятая всех первичных больных (18/10%), более 6 лет живы менее одной двадцатой (7/4%). В подгруппе первичных пациентов с проведением лучевой и лекарственной противоопухолевой терапии (89/100%) насту- пление летального исхода в первые 2 года зарегистрировано практически у трех четвертей пациентов от общего числа в под- группе (69/77%). При этом наступление летального исхода в пер-вый год зарегистрировано почти у половины всех пациентов (42/47%) подгруппы лучевой и лекарственной противоопухоле- вой терапии. Во второй год в данной подгруппе летальный исход наступил практически у одной трети больных (27/30%) (рис. 4). Пациентов в подгруппе первичных больных с проведением лучевой и лекарственной противоопухолевой терапии с про- должительностью жизни более 2 лет – меньшинство (20/23%). Более 5 лет прожили единичные больные (5/5%), среди паци- ентов данной подгруппы есть несколько пациентов, проживших более 6 лет (2/2%). Наименьшие значения в процентном соотношении о наступле- нии летального исхода в первые 2 года среди первичных паци- ентов зарегистрированы в подгруппе больных с проведением сегментарной резекции нижней челюсти (75/100%). В первый год зарегистрировано летальных исходов только у одной трети всех пациентов данной подгруппы (24/32%). Во второй год также летальные исходы зарегистрированы у чуть более одной пятой первичных больных с проведением сегментарной резекциеи нижней челюсти (16/21%), что намного меньше, чем в подгруппе лучевой и лекарственной противоопухолевой терапии (рис. 5). В первые 2 года у чуть больше половины пациентов всей подгруппы первичных пациентов с проведением сегментарной резекции нижней челюсти наступил летальный исход (40/53%). Более 2 лет прожили почти половина первичных пациентов подгруппы сегментарной резекции нижней челюсти (35/47%). Продолжительность жизни более 5 лет зарегистрирована у одной шестой всех больных данной подгруппы (11/15%), есть пациенты, прожившие более 6 лет (3/4%). Рецидивы. Летальные исходы в первые 2 года зарегистри- рованы у более половины пациентов всей подгруппы (21/57%). Из них в первый год у большинства – две пятых от всего числа больных подгруппы с рецидивами (15/41%). Более 2 лет прожили менее половины больных подгруппы рецидива заболевания (16/43%). А более 5 лет – единичные больные, только одна двадцатая всех больных данной под- группы (2/5%). В данной подгруппе нет пациентов, проживших более 6 лет (рис. 6). В исследуемой группе больных плоскоклеточным первичным местно-распространенным раком III–IV стадий и рецидивным раком слизистой оболочки полости рта (n=230) в большинст- ве случаев наступление летальных исходов зарегистрировано в первые 2 года от начала противоопухолевого лечения. Проверка на соответствие нормальному распределению Первым этапом, перед проведением выбора между параме- трическими и непараметрическими методами расчетов осу- ществлен анализ соответствия вида распределения закону нор- мального распределения. Продолжительность жизни в месяцах относят к количественным данным. Проведена проверка стати- стических гипотез о виде распределения с помощью критерия Шапиро–Уилка в связи с отсутствием убедительных сведений о нормальном распределении при исходно неизвестном среднем и среднем квадратичном отклонении. Границей статистической значимости традиционно для медицинских исследований уста- новлен результат р<0,05 с вероятностью ошибки не более 5%. Расчеты проведены с использованием возможностей программы Статистика 6.0. Раздел «Анализ», далее «Основные статистики и таб- лицы», далее «Описательные статистики», далее «Нормальность», далее «По группам», далее определить «Группирующая» – кате- гориальная исследуемая переменная. Далее «Переменные» – выбирали непрерывные (продолжительность жизни в месяцах). Затем выбирали окно «Гистограммы». Устанавливали критерий Колмогорова–Смирнова, Лиллиефорса и критерий Шапиро–Уилка для проверки нормальности. На основании этих критериев полу- чено графическое изображение для определения нормальности распределения исследуемого признака с помощью красной кривой. Нулевая гипотеза при использовании критерия Шапиро–Уилка при значении р более 0,05 указывает, что распределение исследуемой переменной (продолжительность жизни после лечения) близко к нормальному распределению. В случае применения в расчетах критерия Шапиро–Уилка альтернативная гипотеза с полученным значением р менее 0,05 утверждает, что распределение признака в исследуемой переменной отлично от нормального. На представленных гистограммах показано распределение сроков продолжительности жизни после окончания лечения в исследуемой группе больных (230/100%). Имеется различие в группировке данных данного графика по сравнению с предше- ствующими графиками, характеризующими продолжительность жизни пациентов – кратно не 12 месяцам, а 10 месяцам. Данное обстоятельство является программным математическим усло- вием для расчетов (рис. 7). Полученное значение р=0,0001, т.е. менее 5% – менее задан- ного уровня значимости, поэтому отвергается нулевая гипотеза о наличии нормальности и имеется подтверждение альтер- нативной гипотезы – распределение исследуемого признака не является нормальным. Проведены расчеты для определения нормальности распре- деления в подгруппах пациентов в зависимости от проведенного лечения. Указанные подгруппы описаны в плане исследова- ния с обоснованием такого разделения пациентов на данные подгруппы. Этот этап описательного анализа необходим для статистически значимого обоснования выбора математического инструмента дальнейших расчетов. Получены аналогичные дан- ные об отсутствии нормальности при расчетах в исследуемых подгруппах пациентов (рис. 8–11). Результаты Отсутствие нормальности в распределении связано с непре- рывным включением пациентов в проспективное исследование на основании выявления первичного местно-распространенного ПКРСОПР III–IV стадий или регистрация рецидивов с проведени- ем этим пациентам противоопухолевого лечения. Причина отсут- ствия нормального распределения данного признака в группах первичных больных – наличие выбросов, представляющих, пре- жде всего, интерес клинического поиска – длительный период жизни после начала противоопухолевого лечения. Для сравнения независимых выборок – одна из переменных является непрерывной – продолжительность жизни – зависимая переменная, оцениваемый признак – группирующая категори- альная переменная, использованы непараметрические методы анализа в зависимости от количества оцениваемых данных. Полученные данные о наибольшей частоте наступления летального исхода при проведении первичным больным лучевой и лекарственной противоопухолевой терапии без проведения операции (89/77%) подтверждает сведения о необходимости проведения хирургического лечения первичным пациентам местно-распространенным ПКРСОПР III–IV стадий в комбини- рованном лечении. Порядковая временная шкала с оценкой положения на ней данных по продолжительности жизни каждого пациента явля- ется изучаемым объектом в применяемом методе расчетов при наличии диапазона значений, утвержденного планом исследова- ния – минимума продолжительности жизни пациентов (не менее 6 месяцев), и пациентов с очень высокой продолжительностью жизни до максимального времени наблюдения 79 месяцев. Выбросы с высокой продолжительностью жизни у ряда пациентов в исследуемых подгруппах являются неотъемлемой частью генеральной совокупности и сформированной исследу- емой группы пациентов (n=230) плоскоклеточным первичным местно-распространенным раком III–IV стадий и рецидивным раком слизистой оболочки полости рта. Указанные выбросы, описывающие высокую продолжительность жизни, определяют клинический поиск по выявлению предпосылок успеха проти- воопухолевого лечения. Таким образом, согласно условиям плана исследования (волеизъявление пациентов и продолжительность жизни более 6 месяцев после начала противоопухолевого лечения) имеется сопоставимость подгрупп хирургического лечения, лучевой и лекарственной противоопухолевой терапии по исходным кли- ническим характеристикам без выделения подгруппы с худшим клиническим прогнозом. Данное обстоятельство подчеркивает репрезентативность выбранной из генеральной совокупности исследуемой группы пациентов и достоверность проводимых расчетов. Обсуждение Структура исследуемой модели проспективного исследова- ния определяется первичными данными о продолжительности жизни на основании клинических наблюдений за пациентами, которые последовательно включаются в исследование в связи с разными сроками выявления заболевания. При этом условии структура исследуемой модели не задается при разработке плана диссертации. Значения зарегистрированной продол- жительности жизни после проведенного противоопухолевого лечения имеет весьма большие разбросы относительно меди- аны как меры среднего в оценке продолжительности жизни всех пациентов, включенных в исследование (n=230). Такой высокий разброс крайних значений изучаемого признака про- должительность жизни от минимума 6 месяцев до максимума 79 месяцев указывает на невозможность утверждения о выявлении закономерности в выводах. Показатели продолжительности жизни выбраны основным критерием оценки в данной работе. Прежде всего, оценивались факторы, которые оказывали известное значимое влияние на показатели продолжительности жизни. На основании анализа работ по организации планирования исследования, авторами были получены различные результаты в зависимости от опре- деления исходного времени расчетов продолжительности жизни от даты гистологического подтверждения злокачественного новообразования до даты рандомизации. Поскольку исследова- ние является проспективным с последовательным включением пациентов, и рандомизация не проводилась, исходной датой выбрано начало противоопухолевого лечения с оформлением медицинской документации. Именно поэтому при анализе результатов противоопухолевого лечения основной оцениваемой переменной закономерно опре- делена продолжительность жизни и ее показатели среди наи- более сложной группы пациентов плоскоклеточным первичным местно-распространенным III–IV стадий и рецидивным раком слизистой оболочки полости рта с крайне неблагоприятным клиническим прогнозом и высокими показателями одногодич- ной летальности. По результатам проверки статистических гипотез о виде распределения с помощью критерия Шапиро–Уилка, в связи с отсутствием убедительных сведений о нормальном распределе- нии при исходно неизвестном среднем и среднем квадратичном отклонении, значением р менее 0,001 подтверждена именно альтернативная гипотеза об отсутствии нормальности распре- деления зависимого признака «продолжительность жизни», который относится к непрерывным интервальным данным. При использовании в расчетах методологии Шапиро–Уилка нулевая гипотеза указывает, что распределение исследуемой переменной (продолжительность жизни после лечения) близко к нормальному распределению, а альтернативная гипотеза утвер- ждает, что распределение признака в исследуемой переменной отлично от нормального. В связи с получением в расчетах доказательства альтер- нативной гипотезы критерия Шапиро–Уилка об отсутствии нормальности в распределении признака, характеризующего продолжительность жизни после проведенного противоопу- холевого лечения, дальнейшие расчеты корректно проводить с помощью методов непараметрической оценки данных – непа- раметрические аналоги критерия Стьюдента. Поэтому в описательном анализе будут использованы непа- раметрические аналоги критерия Стьюдента для сравнения средних значений. Таким образом, математически обосновано в данной ситуации использование медианы как меры среднего, т.к. выбросы и экстремальные значения оказывают на значение медианы меньшее воздействие, чем на среднее арифмети- ческое. Поэтому на основании установленного отсутствия нормальности в распределении признака продолжительности жизни для дальнейших расчетов мерой среднего выбрана медиана в связи с зарегистрированными случаями выбросов с высокой продолжительностью жизни. Дальнейший анализ в поиске зависимости продолжительности жизни от факторов, связанных с опухолью, пациентом и проводимым лечением, будет проведен с использованием непараметрических мето- дик расчетов. Для проведения непараметрического анализа со сравнением двух независимых переменных математиче- ски корректным будет применение критерия Манна–Уитни. Следует указать, что в связи с особенностью методологии критерия Манна–Уитни имеется возможность проведения сравнения только двух независимых качественных призна- ков. Таким образом, в выполнении поставленной задачи по сравнению нескольких независимых переменных имеются методологические ограничения для критерия Манна–Уитни. При этих условиях применения данного критерия с значением р=0,05 будут получены математически некорректные резуль- таты расчетов при одновременном или последовательном попарном сравнении нескольких независимых переменных. Для исключения указанных ограничений в расчетах оценка зависимости медианы продолжительности жизни от факторов среди подгруппы пациентов с противоопухолевой лучевой и лекарственной терапией вначале будет проведено с помощью медианного теста Краскела–Уоллиса. При данной методи- ке расчетов подтверждение нулевой гипотезы указывает на отсутствие различий в группах в зависимости от показателей зависимого признака: для сравнения нескольких независимых переменных с значением критического уровня значимости р<0,05, при выявлении статистически значимого различия будет проведено попарное сравнение признаков с значимыми различиями с помощью критерия Манна–Уитни. При этом будет проведено вычисление нового значения критического уровня значимости р с учетом числа попарных сравнений. Заключение Данная работа основана на лечении пациентов одной из наиболее тяжелых клинически групп с первичным местно- распространенным ПКРСОПР III–IV стадий, а также после неуспеха предшествующего лечения с рецидивами заболе- вания. Выполнение операции является для пациентов с рецидива- ми заболевания элементом спасения, т.к. методы нехирурги- ческого лечения к этому моменту уже исчерпаны или носят паллиативный характер, особенно в случае резистентности опухоли к лучевой терапии и химиотерапии. Задача матема- тических расчетов показать статистически значимую обосно- ванность разных подходов в назначении последовательности компонентов противоопухолевого лечения среди подгрупп первичных пациентов (193/83,9%) и пациентов с рецидивами (37/16,1%). Корректная последовательность статистического анализа первичных данных с проведением математически обоснованных методик расчетов является основой получения достоверных результатов, на основании которых формулируются выводы в клинической исследовательской работе. Углубленный анализ зависимости показателей продолжитель- ности жизни от различных факторов с выявлением зависимости, может привести к совершенствованию наиболее изменяемого хирургического лечения в плане комбинированного и комплекс- ного подхода. В связи с подтвержденным статистически значимым отсутст- вием нормальности в распределении признака «продолжитель- ность жизни» в группах, невыполнимы условия применимости параметрического Т-критерия Стьюдента.