Прогнозирование течения хронического риносинусита с применением математической модели

Цель. Разработка математической модели для прогнозирования течения хронического риносинусита.
Материал и методы. Проведен анализ уровней биомаркеров эндотелиальной дисфункции (ЭД) в крови (гомоцистеина, высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), цистатина С, Д-димера). В исследова- нии приняли участие 269 человек, из них – 149 пациентов с хроническим риносинустом (ХРС) от 18 до 59 лет, обратившихся за хирургической помощью в оториноларингологическое отделение клинической больницы г. Тамбова. Контрольную группу составили 120 человек без патологии околоносовых пазух, сопоставимых по возрасту и полу. Группа ХРС была разделена на 2 группы: полипозный риносинусит (ПРС) – 67 человек и хронический гнойный риносинусит (ХГРС) – 82 человека. Из исследования исключены пациенты, имеющие заболевания или патологический состояния, влияющие на изменения уровней исследуемых биомаркеров в крови. Статистическая обработка данных проводилась с использованием методов описательной статистики, корреляционного анализа. Статистически значимыми считали различия при уровне p<0,05. Предметом исследования стала прогностическая модель, разработанная на основе логистической регрес- сии, в качестве инструмента оценки качества модели использовался ROC- анализ.
Результаты. Анализ полученных данных показал, что уровни этих биомаркеров были статистически значимо выше в группах с патологиями, чем в контрольной группе. Проведен многофакторный анализ с оценкой корреляционной связи независимых факторов-предикторов с группой пациентов: между больными с ХРС (ПРС и ХГРС) и контрольной группой. Корреляционный анализ, показал наличие сильной прямой достоверной связи кода группы с показателями «гомоцистеин» (R=0,728, p=0,001), «цистатин С» (R=0,712, p=0,004) и «Д-димер» (R=0,779, p=0,0021). С параметром «вчСРБ» выявлена корреляционная связь сред- ней силы (R=0,376, p=0,0034). По результатам проведенного анализа в математическую модель включены все 4 параметра: «гомоцистеин», «цистатин С», «Д-димер» и «вчСРБ». Для построения прогностической математической модели был применен метод логистической регрессии. С целью оценки диагностической значимости полученной модели был проведен ROC-анализ. Площадь под ROC-кривой (AUC) равна 0.99. Используя метрику F1-Score, был определен оптимальный порог отсечения, равный 0,3864. При получении значения результата расчета <0,3864 означает отсутствие у обследуемого клинико-лабораторных проявлений эндотелиальной дисфункции, при ≥ 0,3864 – наличие клинико-лабораторных проявлений эндотелиальной дисфункции. При оценке производительности модели с порогом отсечения 0,3864 получены следующие характеристики: чувствительность – 99,6%, специфичность – 100%, точность – 100%.
Выводы. На основе полученной математической модели можно проводить не только диагностику ЭД при ХРС, но и мониторинг клинико-лабораторных проявления ЭД после лечения. Своевременная диагностика ЭД с применением математического моделирования будет способствовать оптимизации схем лечения и улуч- шению прогноза течения ХРС. При прогнозировании течения заболевания должен применять комплексный подход. Рассмотренный в статье метод диагностики ЭД с применением математического моделирования будет способствовать оптимизации лечебных мероприятий и улучшению прогноза течения ХРС.
Ключевые слова. Хронический риносинусит; эндотелиальная дисфункция; высокочувствительный С- реактивный белок; Д-димер; цистатин С; гомоцистеин; биомаркер; математическая модель; логистическая регрессия; прогнозирование в медицине.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Это исследование не потребовало дополнительного финансирования.

Purpose of research: development of a mathematical model for predicting the course of chronic rhinosinusitis. Material and methods: The levels of biomarkers of endothelial dysfunction in the blood (homocysteine, highly sensitive C-reactive protein, cystatin C, D-dimer) were analyzed. The study involved 269 people, including 149 patients with CRS aged 18 to 59 years, who sought surgical help at the otorhinolaryngological department of the Tambov Clinical Hospital. The control group consisted of 120 people without pathology of the paranasal sinuses, comparable in age and gender. The СRS group was divided into 2 subgroups: polypous rhinosinusitis (PolRS) –67 people and chronic purulent rhinosinusitis (CPurRS) -82 people. Patients with diseases or pathological conditions affecting changes in the levels of the studied biomarkers in the blood are excluded from the study. Statistical data processing was carried out using methods of descriptive statistics and correlation analysis. The differences at the p<0.05 level were considered statistically significant. The subject of the study was a predictive model developed on the basis of logistic regression, ROC analysis was used as a tool for assessing the quality of the model. Results. Analysis of the obtained data showed that the levels of these biomarkers were statistically significantly higher in the groups with pathologies than in the control group. A multifactorial analysis was performed to assess the correlation of independent predictor factors with a group of patients: between patients with CRS (PolRS and CPurRS) and the control group. Correlation analysis showed the presence of a strong direct reliable association of the group code with the indicators "homocysteine" (R=0.728, p=0.001), "cystatin C" (R=0.712, p=0.004) and "D-dimer" (R=0.779, p=0.0021). A correlation of average strength (R=0.376, p=0.0034) was revealed with the parameter "hsCRP". According to the results of the analysis, all 4 parameters are included in the mathematical model: "homocysteine", "cystatin C", "D-dimer" and "hsCRP". The logistic regression method was used to build a predictive mathematical model. In order to assess the diagnostic significance of the obtained model, a ROC analysis was performed. The area under the ROC curve (AUC) is 0.99, which indicates the high efficiency of the model. Using the F1-Score metric, the optimal cut-off threshold of 0.3864 was determined. When the calculation result value is < 0.3864, it means that the subject has no clinical and laboratory manifestations of endothelial dysfunction, and if ≥ 0.3864, it means the presence of clinical and laboratory manifestations of endothelial dysfunction. When evaluating the performance of the model with a cut-off threshold of 0.3864, the following characteristics were obtained: sensitivity – 99.6%, specificity – 100%, accuracy – 100%. Conclusions. Based on the obtained mathematical model, it is possible not only to diagnose ED in MS, but also to monitor clinical and laboratory manifestations of ED after treatment. Timely diagnosis of ED using mathematical modeling will help optimize treatment regimens and improve the prognosis of the course of CRS. When predicting the course of the disease, an integrated approach should be applied. The method of ED diagnosis using mathematical modeling described in the article will contribute to the optimization of medical measures and the improvement of the prognosis for CRS. Keywords. Chronic rhinosinusitis; endothelial dysfunction; highly sensitive C-reactive protein; D-dimer; cystatin C; homocysteine; biomarker; mathematical model; logistic regression; forecasting in medicine Conflict of interest. The author declare that they have no conflict of interest. Funding. This study required no funding

Прогноз в медицине – это диагноз будущего, который нераз- рывно связан с профилактикой, а, следовательно, предупре- ждением рецидивирования заболеваний и лечение больных. Достоверность прогноза, в свою очередь зависит от качест- ва диагностики [23]. Современные методы прогнозирования основаны на математической обработке множества данных, на которых основаны системы поддержки принятия врачебных решений (СППВР), встроенные в медицинские информационные системы [7, 21, 25]. Очевидно, что врачу приходится учитывать при обследовании пациента и постановке диагноза большое количество данных в ограниченное время. Да, несомненно, медицина – это искусство и наука одновременно. Конечно, порой нельзя отрицать опыт и интуицию врача. Но для обработки большого количества данных, особенно цифровых, необходи- мы математико-статистические методы [5]. Разработка новых методов прогнозирования приобретает все большее значение, и для этого есть потребность в создании рациональных моделей и алгоритмов [12, 23]. Одним из таких заболеваний в оториноларингологии, для которого актуален вопрос прогнозирования исхода и риска развития рецидива заболевания после проведенных, порой многочисленных медикаментозных и хирургических методов лечения, является хронический риносинусит (ХРС). По статистике полипозные риносинуситы (ПРС) рецидивируют в 60% случаев [16]. Частые рецидивы ПРС приводят к ухудше- нию не только самочувствия больного, но и его качества жизни [2]. Ситуация усугубляется тем, что ежегодно увеличиваются случаи госпитализации таких пациентов на 1–2%. Все это, в свою очередь ведет к потере трудоспособности больных, уве- личению риска развития бронхолегочных, сердечно-сосудистых заболеваний. С давних времен врачи всего мира сталкиваются с этим сложным, полиэтиологичным заболеванием [8, 20, 27]. На сегодняшний день предложены многочисленные диагностиче- ские методы и схемы лечебных мероприятий. Однако, сущест- вующие в настоящее время методы лечения не дают стойкого эффекта и не исключают рецидива развития заболевания [15]. Особенностью больных с ХРС является короткий стацио- нарный период после проведенного хирургического лечения и длительный период восстановления [11]. Оценка динамики симптомов, выполненная по визуально аналоговым шкалам (ВАШ), анкетах SNOT [19, 20, 27], не объективна, так как зави- сит от эмоционального состояния больного, его настроения. Точность диагностики на основании эндоскопического осмотра полости носа составляет 69,1-85% [27]. Поэтому ученые вновь и вновь возвращаются к исследованию этого заболевания, в связи с нерешенностью многих проблем. Таким образом, существует потребность в методах диагностики, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью, которые давали бы четкие критерии диагноза даже в тех случаях, когда клини- ческие признаки заболевания не выражены. В настоящее время эндотелиальная дисфункция (ЭД) рас- сматривается как один из патогенетических механизмов разви- тия целого ряда хронических заболеваний. Одним из способов диагностики ЭД является обнаружение в крови специфиче- ских биохимических маркеров, которые отражают состояние сосудистого эндотелия. Такими маркерами могут быть пря- мые факторы, синтезируемые эндотелиоцитами и косвенные маркеры, которые не синтезируются эндотелиоцитами, но изменение их уровня в крови свидетельствует о повреждении эндотелиальных клеток [22]. В основном, исследования в этом направлении проводились при хронической патологии сердечно-сосудистой системы, хронической болезни почек, повреждении сосудистого русла при сахарном диабете. При хроническом риносинусите ЭД до сих пор не рассматривалась, как одна из теорий патогенеза. Это и послужило предпосылкой к проведению нашего исследования. Тактика лечения пациентов с ХРС не учитывает изменения в микроциркуляторном русле и проявлений эндотелиальной дисфункции, которая лежит в основе хронического воспаления. В литературных источниках по оториноларингологии немного работ, посвященных ЭД. В основном ЭД в них рассматривается как одна из причин носовых кровотечений при артериальной гипертензии [3]; эпителиально-эндотелиальная дисфункция как причина рецидивирования хронической патологии с нарушением синтеза муцина [18]. Но, в этих работах не описаны критерии диагностики ЭД. Это и обусловило проведение настоящего исследования по изучению клинико-лабораторных критериев диагностики хронических риносинуситов с учетом биомаркеров эндотелиальной дисфункции [4]. В данном исследовании были проанализированы уровни косвенных биомаркеров в крови у больных ХРС (гомоцистеин, высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), цистатин С, Д-димер). Выбор биомаркеров был обусловлен их доступностью исследования в общеклинической практике и стандартизиро- ванными реактивами. Кроме того, исследуемые биомаркеры отражают разные виды ЭД. Создание диагностических экспертных систем (алгоритмов) для каждой нозологии позволит улучшить результаты диагно- стики болезней. Алгоритмическая диагностика осуществляется на основе следующих критериев: наличия или отсутствия при- знака и степени его выраженности. Алгоритмический метод не исключает стандартный подход к пациенту, не противоречит ему, а, наоборот, создает адаптацию в клинической практике. Таким образом, конечной целью алго- ритма действий врача является не только установление диагноза и выбор проведения лечебных мероприятий, а обоснованные пошаговые действия, которые в итоге приведут к положитель- ному исходу лечения [10]. Математическими методами в медицине можно не только проводить обработку данных, но и создавать математические прогностические модели. При диагностике заболевания обработ- ка информации о пациенте происходит в определенной последо- вательности, на этом основана работа алгоритмов. Для изучения определенных процессов и закономерностей применяется метод математического моделирования [17]. Математические модели, встроенные в алгоритмы и СППВР помогают избежать субъекти- визма [9, 17]. Да, прогнозирование, полученное таким образом, носит вероятностный характер, но параметры, на которых оно основано – реальные [24]. С 18 века методы математического анализ использует- ся для прогнозирования эпидемиологической обстанов- ки и распространения инфекционных заболеваний [24]. Математическое моделирование в вопросах прогнозирования может оказать большую помощь при принятии решений о методах профилактики, лечения, и необходимого для этого финансирования. Необходимо отметить, что математическая модель – абстракт- ное воплощение патологического состояния организма, пред- ставленная в виде математических символов, формул, урав- нений, а компьютерная модель – это математическая модель, записанная на каком-либо языке программирования и реали- зованная в виде программы для компьютера [24]. Медицинские прогностические модели делятся на две основ- ные категории: диагностические модели для оценки состояния здоровья человека в текущий момент времени; и прогности- ческие модели, которые рассчитывают вероятность развития того или иного исхода в течение определенного временного периода [26]. Математическая модель должна быть простой, надежной, качественной и содержать оптимальное количество переменных [24]. Прежде чем приступить к созданию матема- тической прогностической модели, исследователю необходимо решить несколько задач. Сначала четко сформулировать цель прогнозирования [14]. Одним из немаловажных моментов при создании математической прогностической модели, является выбор оптимальных факторов-предикторов [1, 13]. Метод логистичнской регрессии может быть использован в качестве инструмента для прогнозирования вероятности наступ- ления события из двух возможных вариантов исхода. Метод построения модели с помощью логистической регрессии при- меняется в том случае, когда переменная является бинарной, то есть принимает одно из двух значений, а именно здоров/ болен, улучшение/ухудшение состояния и т.д. [6, 13]. При этом важно нахождение порога отсечения, то есть той точки, которая отделяет одну диагностическую группу от другой. Для оценки качества модели может быть применен ROC- анализ, который использует для этого два показателя: чувствительность и спе- цифичность. ROC-анализ неразрывно связан с логистической регрессией [6, 10]. С его помощью возможно провести оценку качества модели, вычислить оптимальный порог отсечения. Помимо графика ROC- кривой для оценки качества модели применяется характеристика площади под кривой ROC – AUC. Чем больше площадь, тем большей прогностической силой обладает модель [6]. Цель. Разработка математической модели для прогнозирова- ния течения хронического риносинусита на основе биомаркеров эндотелиальной дисфункции. Материалы и методы. Проведен анализ уровней биомаркеров эндотелиальной дисфункции в крови (гомоцистеина, высоко- чувствительного С-реактивного белка, цистатина С, Д-димера). Лабораторные методы исследования анализов крови проводи- лись на автоматических анализаторах, с применением стандар- тизированных реагентов. За нормы параметров анализов крови приняты международные референсные значения. В исследовании приняли участие 269 человек, из них – 149 пациентов с ХРС от 18 до 59 лет, обратившихся за хирургической помощью в оториноларингологическое отделение клиниче- ской больницы г. Тамбова. Контрольную группу составили 120 человек здоровых, без патологии околоносовых пазух и иных состояний, которые могли повлиять на повышение уровней биомаркеров ЭД. Группа ХРС была разделена на 2 подгруппы: полипозный риносинусит (ПРС) – 67 человек и хронический гнойный риносинусит (ХГРС) – 82 человека. Критерии включения в исследование: больные с подтвержден- ным ХРС, возраст от 18 до 59 лет, информированное добро- вольное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования: наличие бронхи- альной астмы, сахарного диабета, онкологические заболева- ния, применение пациентом любых препаратов, влияющих на гемостаз, наличие вирусных гепатитов (В, С), ВИЧ-инфекция, почечная и печеночная недостаточность, беременность ишеми- ческая болезнь сердца, сердечно-сосудистая недостаточность. Для обработки полученных данных применялся метод описа- тельной статистики с использованием медианы (Ме) и квартилей (Q25, Q75). При сравнении групп между собой использовали кри- терий Манна-Уитни и тест Краскела-Уоллиса. Корреляционный анализ методом ранговой корреляции по Спирмену. Сила коэф- фициента корреляции считалась: R>0,70 – сильная, R=0,3–0,69 средняя, R<0,29 – слабая. Статистически значимыми считали различия при уровне p<0,05. Предметом исследования стала прогностическая модель, разработанная на основе логистической регрессии, в качестве инструмента оценки качества модели использовался ROC- ана- лиз. Результаты и обсуждение Анализ полученных данных показал, что уровни этих биомар- керов были статистически значимо выше в подгруппах с патоло- гиями, чем в контрольной группе (табл. 1). При сравнении между собой уровней биомаркеров в подгруппах ХГРС и ПРС, также выявлена статистическая разница показателей. В подгруппе ХГРС уровни Д-димера (p=0,005) и цистатина С (p=0,003) были достоверно выше, чем в подгруппе с ПРС; а уровни гомоцисте- ина, напротив, выше в подгруппе с ПРС (p=0,001). Следующим этапом был проведен многофакторный анализ. Многофакторный анализ был выполнен с оценкой корреляци- онной связи независимых факторов-предикторов с группой пациентов: между больными с ХРС (ПРС и ХГРС) и контрольной группой. Корреляционный анализ, показал наличие сильной прямой достоверной связи кода группы с показателями «гомо- цистеин» (R=0,728, p=0,001), «цистатин С» (R=0,712, p=0,004) и «Д-димер» (R=0,779, p=0,0021). С параметром «вчСРБ» выявле- на корреляционная связь средней силы (R=0,376, p=0,0034). По результатам проведенного анализа в математическую модель включены все 4 параметра: «гомоцистеин», «цистатин С», «Д-димер» и «вчСРБ». Для построения прогностической математической модели был применен метод логистической регрессии. Расчет осу- ществлялся по уравнению: где P – вероятность того, что произойдет интересующее событие, e – основание натуральных логарифмов 2,71…; z – стандартное уравнение регрессии. z = β0 + β1x1 + β2x2 + β3x3 + ... + + βkxk, где β0 является «точкой пересечения», а β1, β2, β3 … и т. д. являются «коэффициентами регрессии» для предикторов x1, x2, x3 … соответственно. Результаты полученных данных вводят в формулу матема- тической модели и осуществляют расчет с соответствующими коэффициентами: z = -50.1607 + 0.0865 × x1 + -0.0579 × x2 + 1.1252 × x3 + 0.0209 × x4 (x1 – Д-димер (нг/мл), x2 – вчСРБ (мг/л), x3 – Гомоцистеин (мкмоль/л), x4 – Цистатин С (нг/мл)). С целью оценки диагностической значимости полученной модели был проведен ROC-анализа. Площадь под ROC-кривой (AUC) равная 0.99, что свидетельствует о высокой эффектив- ности модели в задаче классификации «здоровый» (0) и «боль- ной» (1) (рис. 1). Для нахождения оптимального порога отсечения исполь- зовали метрику F1-Score. Оптимальный порог равен 0,3864. При получении значения результата расчета < 0,3864 означает отсутствие у обследуемого клинико-лабораторных проявлений эндотелиальной дисфункции, при ≥ 0,3864 – наличие клинико- лабораторных проявлений эндотелиальной дисфункции. При оценке производительности модели с порогом отсе- чения 0,3864 получены следующие характеристики: чувстви- тельность – 99,6%, специфичность – 100%, точность – 100%. Таким образом, при получении результата расчета можно констатировать наличие или отсутствие клинико-лабораторных признаков эндотелиальной дисфункции. Выводы. Несомненно, многие аспекты проблемы возник- новения хронической патологии в околоносовых пазухах до конца остаются невыясненными. Проведенное исследование явилось шагом к пониманию проблемы ХРС и подтвержде- ния у этой категории больных проявления ЭД. Биомаркеры, анализируемые в данном исследовании не являются специ- фичными для хронических заболеваний околоносовых пазух. Но, при планировании этого исследования, были исключены возможные заболевания и патологические состояния, которые могут отразится на изменениях уровней этих биомаркеров, помимо ХРС. На основе полученной математической модели можно проводить не только диагностику ЭД при ХРС, но и, вероятно, мониторинг клинико-лабораторных проявлений ЭД после лечения. Результаты проведенного нами исследования доказывают, что у пациентов с ХРС повышены исследуемые биомаркеры и ЭД, вероятно, играет роль в патогенезе ХРС. Возможно, по ним можно будет оценивать эффективность терапии. Оценка эффективности лечения должна носить комплексный характер, учитывающий клинический данные, результаты инструментальных и лучевых методов диагно- стики и данные лабораторных методов исследования. Только такой подход позволит прогнозировать течение заболевания. Возможно, в схемы лечения больных с ХРС, в дальнейшем необходимо будет включать препараты, корригирующие пато- логические процессы в эндотелии. Рассмотренный в статье метод применения логистической регрессии для построения математической модели являет- ся шагом для прогнозирования течения ХРС на основе ЭД. Своевременная диагностика ЭД с применением математического моделирования будет способствовать оптимизации лечебных мероприятий и улучшению прогноза течения ХРС. Для этого необходимо продолжить исследования в этом направлении.