Перспективы применения и клиническая значимость морфологических предикторов и молекулярных биомаркеров плоскоклеточного рака языка

Плоскоклеточный рак языка (TSCC) – один из самых агрессивных подтипов рака полости рта (РПР), головы и шеи с плохим прогнозом и низким уровнем выживаемости, что делает его серьезной угрозой для здоровья пациентов. Заболеваемость TSCC в мире варьируется, так, в 2023 г. в России было за- регистрировано 3431 случай случай рака языка, что составляет значительную долю от общего числа всех случаев РПР (6346). В Соединенных Штатах в 2024 г. было зарегистрировано 19 360 новых слу- чаев раком языка. Хотя морфологические характеристики TSCC, такие как гистологическая степень злокачественности (G), глубина инвазии опухоли (DOI), характер инвазии (WPOI), лимфоваскулярная инвазия (LVI) и периневральная инвазия (Pn), широко используются для оценки прогноза и разработки планов лечения, эти традиционные маркеры имеют определенные ограничения в прогнозировании индивидуальной выживаемости пациента и долгосрочного прогноза. Поэтому в последние годы внедрение в диагностику молекулярных биомаркеров, таких как p53 и Ki-67, значительно повысило точность прогностической оценки. Однако из-за неоднородности молекулярных маркеров в разных популяциях конкретные механизмы действия этих маркеров при TSCC до сих пор полностью не изучены. Для решения этих задач – объединение многомерных данных и разработка многопараметрической прогностической системы оценки станут ключом к будущим исследованиям, которые не только помогут повысить точность диагностики TSCC, но и будут способствовать разработке персонализированных планов лечения, тем самым повышая выживаемость и качество жизни пациентов.
Ключевые слова: плоскоклеточный рак, опухоли языка, биомаркеры опухоли, TP53, Ki-67, ВПЧ-16, иммуногистохимия, инвазивность опухоли
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Tongue squamous cell carcinoma (TSCC) is one of the most aggressive subtypes of oral, head, and neck cancer with a poor prognosis and low survival rate, making it a particularly serious health threat to patients. The incidence of TSCC varies worldwide, with 3,431 cases of tongue cancer being reported in Russia in 2023, accounting for a significant proportion of the total number of oral cancer cases (6,346). In the United States, 19,360 new cases of tongue cancer were reported in 2024. Although morphologic characteristics of TSCC, such as histologic grade (G), depth of tumor invasion (DOI), pattern of invasion (WPOI), lymphovascular invasion (LVI), and perineural invasion (Pn), are widely used to assess prognosis and develop treatment plans, these traditional markers have certain limitations in predicting individual patient survival and long-term prognosis. Therefore, in recent years, the introduction of molecular biomarkers such as p53 and Ki-67 has greatly improved the accuracy of prognostic assessment. However, due to the heterogeneity of molecular markers in different populations, the specific mechanisms of action of these markers in TSCC have not yet been fully understood. To solve these problems, integrating multivariate data and developing a multiparameter prognostic assessment system will be the key to future research, which will not only help improve the diagnosis accuracy of TSCC, but also facilitate the development of personalized treatment plans, thereby improving the survival rate and quality of life of patients.
Keywords: squamous cell carcinoma, tongue tumors, tumor biomarkers, TP53, Ki-67, HPV-16, prognosis, Immunohistochemistry, tumor invasiveness
Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. There was no funding for this study

Введение Плоскоклеточный рак языка (TSCC), является одним из самых частых опухолевых процессов полости рта. Пациенты с TSCC часто сталкиваются с трудностями ранней диагностики, высокой частотой рецидивов после лечения и риском метастазирования, что в совокупности приводит к низкому общему показателю выживаемости. Хотя данные о заболеваемости раком языка во всем мире относительно ограничены, существующие исследования показа- ли, что TSCC как важный подтип как важный подтип составляет приблизительно 25–30% случаев РПР [1, 2]. В России в 2023 г. было зарегистрировано 3431 новых случаев TSCC, что состав- ляет более половины от общего числа случаев РПР (6346) [3] В США было зарегистрировано 19 360 новых случаев рака языка, что свидетельствует о том, что заболеваемость варьируется в разных регионах и тесно связано с множеством факторов, таких как образ жизни, привычки питания и географическая среда [4]. В клинической практике морфологические характеристики TSCC являются важной основой для оценки прогноза и раз- работки плана лечения. Однако эти традиционные маркеры имеют ограниченную возможность в плане оценки долгос- рочного риска выживаемости отдельных пациентов [5, 6]. В последние годы молекулярные биомаркеры привлекают большое внимание в диагностике и прогнозировании онко- логических заболеваний. TP53 является важным супрессором опухолей, и его мутации считаются ключевыми факторами, способствующими прогрессии опухоли, включая TSCC [7, 8]. С другой стороны, Ki-67 как маркер клеточной пролифе- рации используется для оценки активности роста опухоли, и его высокая экспрессия тесно связана с неблагоприятным прогнозом у пациентов с раком языка [9]. Таким образом, сочетание исследований морфологических характеристик и молекулярных биомаркеров может предоставить новые направления и возможности для будущей прецизионной меди- цины и индивидуализированных терапевтических стратегий. Клинико-морфологические характеристики TSCC и их прогностическое значение Традиционные морфологические характеристики TSCC вклю- чают степень гистологической злокачественности, глубину инва- зии опухоли (DOI), расстояние до края опухоли, лимфоваскуляр- ную (LVI) и периневральную инвазию (Pn), а также паттерн инва- зии (WPOI). Эти характеристики предоставляют первоначальную оценку агрессивности опухоли и риска метастазирования, что играет ключевую роль при выборе тактики лечения. В соответ- ствии с клиническими национальными рекомендациями, а также рекомендациями NCCN (National Comprehensive Cancer Network) и ASCO (American Society of Clinical Oncology), оценка таких прогностических факторов, таких как стадия опухоли, степень инвазии и метастазирование, служит основой для индивиду- ального подхода к лечению пациентов с TSCC. Гистологическая градация Гистологическая градация рака языка основывается на сте- пени дифференцировки опухолевых клеток и в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) подразделяется на: 1) высокодифференцированные, 2) умеренно дифференцированные, 3) низкодифференцированные плоскоклеточные карциномы. Считается, что карциномы с низкой степенью дифференцировки обычно характеризуются более высокой агрессивностью и низкой выживаемостью [10, 11]. Расстояние до края опухоли Определение расстояния от опухоли до края резекции при раке языка остается дискутабельным. Согласно недавнему мета-анализу K. Young и соавт. (2023), хирургический край в 5 мм является оптимальным стандартом для снижения риска локального рецидива у пациентов с РПР. При этом расстояние от 4 мм и более также обеспечивает сопоставимые прогности- ческие результаты. Однако расстояние менее 4 мм значительно повышает риск локального рецидива, что требует примене- ния дополнительных лечебных методик в послеоперационном периоде [12]. Большинство имеющихся данных поддерживают расстояние в 5 мм как оптимальное. Согласно существующим доказательствам, значение хирургического клиренса 5 мм обес- печивает наибольшую прогностическую выгоду для пациента. В исследовании L. Lau (2021) показано, что состояние хирур- гического края является единственным независимым прогно- стическим фактором локального рецидива при TSCC, напрямую влияющим на выживаемость и риск рецидива [13]. DOI DOI считается независимым прогностическим фактором неблагоприятных исходов. M. Newman и соавт. (2021) показали, что у пациентов с глубокой DOI (10–20 мм) общая выживаемость (OВ) и выживаемость, связанная с заболеванием (CSS), значи- тельно ниже по сравнению с пациентами с более DOI≤10 мм [13]. Метастазирование в шейные лимфатические узлы также коррелирует с DOI: с увеличением DOI возрастает вероятность метастатического поражения лимфатических узлов [14, 15]. Лимфоваскулярная (LVI) и периневральная инвазия (Pn) Оценка LVI и Pn – обязательный компонент патогистологи- ческого заключения при плоскоклеточных карциномах головы и шеи, поскольку пациенты с имеющейся периневральной и лимфоваскулярной инвазией требуют проведения адьювантной химиолучевой терапии. LVI служит прогностическим фактором рецидива РПР [16]. Наличие LVI и Pn тесно связано с метастати- ческой активностью опухоли. LVI является независимым нега- тивным прогностическим фактором у пациентов с РПР и может быть связана с метастазами в шейные лимфатические узлы и локальными рецидивами [17]. У пациентов с TSCC наличие LVI и Pn коррелирует с низкой выживаемостью [18]. Кроме того, Pn как морфологическая характеристика имеет значительную связь с более высокой частотой локальных рецидивов и снижением выживаемости пациентов [19]. Прогностическое значение типа инвазии (WPOI) Определение WPOI считается важным патологическим индикатором для прогнозирования местного рецидива, метастазирования в лимфатические узлы и выживаемости пациентов, поскольку он может отражать агрессивность и биологическое поведение опухолей [20, 21]. WPOI класси- фицируется на 5 типов (WPOI 1–5) в зависимости от пато- логических характеристик края инвазии опухоли, при этом степень агрессивности возрастает с каждым уровнем. Среди них типы WPOI 4 и 5 проявляют высокую степень агрессивно- сти. Для типа WPOI 4 характерна инфильтрация окружающих тканей опухолевыми комплексами в количестве не более 15 клеток; в то время как тип WPOI 5 характеризуется нали- чием рассеянных опухолевых комплексов или кластеров на расстояние ≥1 мм, удаленных от основного очага. Тип WPOI 5 часто сопровождается глубокой инвазией (DOI>10 мм), Pn, LVI, а также высоким риском метастазирования в лимфатические узлы [22, 23]. Мета-анализ показал, что более высокие уровни WPOI тесно связаны с плохим прогнозом пациентов с OSCC (Oral squamous cell carcinoma), включая ОВ, выживаемость при конкретном заболевании, безрецидивную выживаемость, частоту местных рецидивов. Эти результаты позволяют предположить, что WPOI может быть ключевым индикатором для оценки прогноза OSCC и служить важным ориентиром при стратификации риска и разработке стратегии лечения пациентов [24]. Опухолевые почки В последние годы почкование опухоли стало рассматриваться как независимый прогностический показатель для различных видов рака, в т.ч. и TSCC. Почкование опухоли характеризует- ся отделением отдельных опухолевых клеток или небольших клеточных групп, обычно расположенных по линии инвазив- ного фронта, и ассоциируется с повышенной агрессивностью. Пока это необязательный компонент патогистологического заключения при TSCC. Однако известно, что высокая плотность почкования опухоли связана с более низкой выживаемостью и скрытыми метастазами в лимфатических узлах [25, 26]. Паттерн-модифицированный индекс митотической активности (PMAI) 1. Определение и расчет PMAI PMAI (индекс митотической активности с измененным паттер- ном) – это индекс, рассчитываемый путем объединения индекса митотической активности (MAI) и показателя характера инвазии опухоли (шкалы Брайна), целью которого является одновре- менное измерение активности пролиферации и способности опухоли к миграции. Он рассчитывается следующим образом: Σ(MAI×Invasion Pattern Score) PMAI = —————————————————- 10 2. Роль PMAI в прогнозе Чем выше значение PMAI, тем ниже выживаемость пациентов (выживаемость 37,19 месяца при PMAI>1,45 и 73,02 месяца при PMAI≤1,45). PMAI превзошел MAI в прогнозировании поражения лим- фатических узлов (скорость изменения PMAI 49,01% против MAI 20,38%). Пациенты с высокими значениями PMAI имеют большую веро- ятность метастазирования опухоли и худшую выживаемость, в то время как пациенты с низкими значениями PMAI имеют лучший прогноз, вероятно потому, что их опухоли характери- зуются локализованной пролиферацией, а не метастатической. Отсутствие значимой связи между MAI и прогностическими факторами может быть связано с тем, что опухоли имеют миг- рационный, а не пролиферативный фенотип, наблюдаемый в запущенных опухолях. Опухоли в запущенной стадии имеют более слабую инвазивную картину, что лучше всего отража- ется в PMAI, поскольку это связано с худшей выживаемостью и поражением лимфатических узлов [27]. Иммунное микроокружение TSCC Иммунное микроокружение TSCC играет значимую роль в прогрессировании опухоли. Микроокружение опухоли состоит из иммунных и стромальных клеток, цитокинов и опухолевых клеток, которые вместе определяют способность опухоли к иммунному ответу. При TSCC иммунное микроокружение часто демонстрирует сложное состояние иммуносупрессии, в кото- ром важной особенностью является сверхэкспрессия иммун- ных контрольных точек. Например, высокая экспрессия PD-L1 подавляет противоопухолевую активность Т-клеток и помогает опухолевым клеткам избегать клиренса иммунной системой [28, 29]. Это иммуносупрессивное состояние играет важную роль в росте опухоли, метастазировании и лекарственной устойчивости. Поэтому изучение иммунного микроокружения представляет собой потенциальную терапевтическую мишень для иммуно- терапии TSCC. Однако, несмотря на супрессивное иммунное микроокружение TSCC, существуют также противоопухолевые иммунные ответы, которые могут быть активированы, особенно за счет участия инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL). Эти клетки счи- таются важным компонентом противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли. Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TILs) TILs являются важным компонентом иммунного ответа и доказали свою прогностическую значимость при различных типах опухолей. В исследовании, посвященном реакции лим- фоцитарной инфильтрации и TILs при TSCC, было установлено, что высокий уровень TILs является независимым благоприят- ным прогностическим фактором, связанным с улучшением ОВ [30]. Однако исследования, оценивающие распределение TILs в разных областях раннего TSCC, показали, что стромальные TILs в зоне инвазивного фронта опухоли имеют значимую связь с улучшением ОВ, специфической выживаемости и выживаемости без признаков заболевания. Распределение кластеров B-клеток на границе инвазивной роста при раннем TSCC связано с более длительной ОВ. Эти факты дополнительно подчеркивают влия- ние различных типов TILs и их пространственного распределения на прогноз TSCC [31]. Ключевые молекулярные предикторы в прогнозировании TSCC Функция TP53 и его мутации Метаболизм mRNA гена TP53 играет ключевую роль в реакции на повреждение ДНК, остановке клеточного цикла и стимули- ровании восстановления ДНК [32]. Исследования показывают, что 72% пациентов имеют мутации TP53, что делает эти мутации одними из наиболее распространенных генетических изме- нений при плоскоклеточном раке головы и шеи (ПРГШ) [33]. TP53 как супрессор опухолей способен при повреждении ДНК инициировать остановку клеточного цикла или индуцировать апоптоз, предотвращая канцерогенез [34]. При мутациях TP53 утрачивается его способность выполнять нормальные функции супрессора опухолей, контроль клеточного цикла, что приво- дит к чрезмерной пролиферации и устойчивости к апоптозу. Исследования показали, что мутации TP53 могут даже наделять раковые клетки определенными «приобретенными функциями», что не только устраняет его опухоль-супрессирующую роль, но и стимулирует клеточную пролиферацию и метаболическое перепрограммирование [8, 35]. Уровень экспрессии p53 и его прогностическое значение при TSCC Уровень экспрессии p53 рассматривается как потенциальный прогностический биомаркер при TSCC. Гиперэкспрессия p53 обычно указывает на неблагоприятный прогноз у пациентов, ассоциируясь с более низкой выживаемостью и повышенным риском рецидива [36]. При TSCC с гиперэкспрессией р53 обычно наблюдается большая DOI, что указывает на более высокую био- логическую агрессивность и неблагоприятный прогноз. Также отмечается повышенный риск рецидива и более высокая частота метастазов в лимфатические узлы [37]. Кроме того, высокая экспрессия p53 связана с рефрактерностью к химио- и лучевой терапии. Это открывает новые перспективы для разработки р53-специфической таргетной и иммунотерапии [38]. Известно, что у пациентов с мутацией гена TР53 обычно наблюдается более низкая выживаемость без признаков заболевания и ОВ [39]. В недавнем исследовании E. Nicolas и соавт. (2022), были проведены геномные секвенирования образцов опухолей у пациентов с раком головы и шеи для выявления мутаций TP53 и CDKN2A, а также оценки опухолевой мутационной нагрузки (TMB). Результаты показали положительную корреляцию между мутациями TP53 и CDKN2A и уровнем TMB. В частности, опухоли с мутациями TP53 или CDKN2A обычно демонстрируют более высокий уровень TMB, который в свою очередь может быть связан с лучшим ответом на иммунотерапию. Таким образом, мутации TP53 и CDKN2A могут рассматриваться как биомаркеры для прогнозирования реакции пациентов с раком головы и шеи на иммунотерапию. Таким образом, эти результаты еще раз подтверждают важ- ную роль мутаций TP53 и CDKN2A в прогнозировании ответа на иммунотерапию у пациентов с раком головы и шеи и обеспечи- вают новую исследовательскую основу для точности стратегий иммунотерапии при TSCC [40]. Связь между типами мутации TP53 и результатами теста ИГХ Положительный результат IHC (ImmunoHistoChemistry)-теста на р53 часто связан с миссенс-мутациями в гене TP53, поскольку эти мутации приводят к изменению конформации и накоплению белка. Укороченные мутации (такие как бессмысленные мутации и мутации со сдвигом рамки считывания) могут привести к дефициту белка, в этом случае результат иммуногистохимиче- ского исследования (ИГХ) может быть отрицательным. Таким образом, положительный результат ИГХ может указывать на наличие миссенс-мутации, но не может обнаружить другие типы мутаций [41]. В онкогинекологической практике типы мутаций TP53 могут с большей вероятностью быть сверхэкс- прессированы при определенных типах рака, в то время как в области головы и шеи ситуация может быть иной, и, как след- ствие, соответствие между результатами ИГХ и генетического тестирования будет не таким высоким, как в гинекологии [42]. Кроме того, существуют и другие важные биомаркеры рака головы и шеи, такие как статус ВПЧ, особенно при раке рото- глотки. ВПЧ-положительные и ВПЧ-отрицательные случаи суще- ственно различаются по своим молекулярным профилям, что может влиять на наличие или отсутствие мутаций TP53. Мутации TP53 встречаются реже в случаях ВПЧ-положительного статуса, поскольку белок ВПЧ E6 вызывает деградацию p53, поэтому в этом случае ИГХ может показать низкую экспрессию p53, в то время как в случаях ВПЧ-отрицательного статуса с большей вероятностью будут иметься мутации TP53, что приведет к сверхэкспрессии p53 [43]. Секвенирование генов (особенно глубокое секвенирование с полным покрытием) обеспечивает всесторонний анализ гена TP53 и может точно обнаружить все типы мутаций TP53, будь то миссенс-мутации (мутации, вызывающие аномальную функцию) или нонсенс-мутации или мутации со сдвигом рамки считывания (вызывающие делецию или усечение белка). Это делает секвени- рование генов более точным инструментом, который может пре- доставить подробную информацию о геномных характеристиках опухоли [44]. Исследование, представленное в статье, показывает, что глубокое секвенирование TP53 с полным охватом очень полезно при рецидивирующем ПРГШ и позволяет эффективно отслеживать генетические изменения в опухолях после первона- чального лечения. Среди рецидивирующих опухолей примерно в 38% случаев наблюдался статус мутации TP53, отличный от статуса исходной опухоли, включая 22% случаев, в которых накапливались новые мутации TP53, и 16% случаев, в которых исходные мутации TP53 исчезали. Накопление этих мутаций тесно связано с выживаемостью после рецидива, что позволяет предположить, что глубокое секвенирование имеет большое значение в оценке прогноза после рецидива опухоли [44]. С помощью технологии NGS (next generation sequencing) выявили генетическую гетерогенность опухолей, в частности изменения типа и статуса мутаций TP53 при рецидивирующих опухолях. Для различных типов мутаций TP53 глубокое секве- нирование может выявить, влияют ли они на биологическое поведение опухоли и ее реакцию на лечение [44]. Хотя генетическое секвенирование незаменимо при ком- плексном анализе мутаций TP53, ИГХ по-прежнему занимает важное место в диагностике опухолей, благодаря своей уни- кальной клинической ценности. Во-первых, ИГХ-тестирование является недорогим, простым в использовании и быстрым (обычно его можно выполнить в течение нескольких часов), что делает его подходящим инструментом скрининга первой линии, особенно в медицинских учреждениях с ограниченными ресурсами или при крупномасштабном скрининге образцов. Во-вторых, ИГХ может интуитивно отражать пространственное распределение и характер экспрессии белка P53 в опухолевой ткани. Кроме того, IHC предъявляет более низкие требования к качеству образцов, и даже частично деградировавшие ткани, залитые парафином, все еще могут быть пригодны для иссле- дования и позволяют провести ИГХ окрашивание, в то время как генное секвенирование предъявляет строгие требования к качеству образцов. Содержание опухолевых клеток в биоптатах клинических образцов невысоко, что ограничивает возможности применения секвенирования генов [45]. В клинической диагностике, лечении и исследовании TSCC аномальная экспрессия белка p53 (выявляемая с помощью ИГХ) и мутация гена TP53 (подтвержденная секвенированием) вместе составляют важные аспекты оценки молекулярной патологии. IHC стал предпочтительным инструментом для предваритель- ного скрининга аномальной экспрессии p53 из-за его высокой эффективности, экономичности и широкой адаптируемости к образцам, особенно в сценариях с ограниченными ресурсами или требующих быстрой обратной связи. Секвенирование генов позволяет выполнить более полный анализ всех мутаций для выявления гетерогенности опухоли, механизмов рецидива и прогностической стратификации. Совместное применение этих двух методов – ИГХ для быстрого выявления подозрительных случаев и последующего использования секвенирования для проверки деталей мутации – может не только оптимизировать молекулярное типирование TSCC, но и предоставить двойную доказательную базу для разработки индивидуальных стратегий лечения. Ожидается, что в будущем, с развитием технологий обнаружения и снижением затрат синергическая интеграция этих двух методов будет играть более важную роль в точной диагностике и лечении TSCC, одновременно способствуя углу- блению исследований связи между морфологическими харак- теристиками и молекулярными маркерами. Прогностическое значение уровня экспрессии Ki-67 при TSCC В онкологии оценка уровня экспрессии Ki-67 как маркера клеточной пролиферации используется широко. Ki-67 – это ядерный белок, который экспрессируется в G1, S, G2 и M фазах клеточного цикла, но отсутствует в фазе покоя, G0 [46, 47]. Это делает Ki-67 надежным маркером для оценки клеточной пролиферации для анализа пролиферативной активности опу- холи. Высокий уровень экспрессии Ki-67 указывает на быстрое деление клеток и повышенную агрессивность опухоли [48]. Экспрессия Ki-67 коррелирует с индексом пролиферации опухо- ли, что имеет большое значение для прогнозирования поведения опухоли и реакции на лечение и позволяет использовать его как важный прогностический маркер при различных видах рака, поскольку он напрямую отражает скорость клеточной проли- ферации и потенциальную инвазивность [49, 50]. Известно, что высокий индекс Ki-67 при плоскоклеточном РПР связан с неблагоприятными клинико-патологическими параметрами. У пациентов с высоким уровнем экспрессии Ki-67 трехлетняя и пятилетняя выживаемость существенно снижена [50]. Кроме того, в исследовании, включавшем 298 случаев плоскоклеточно- го РПР, было обнаружено, что высокая экспрессия Ki-67 связана с низкой степенью дифференцировки опухоли, метастазами в лимфатические узлы и более агрессивным поведением опухоли. Это позволяет рассматривать его как независимый прогности- ческий фактор [51]. В исследовании M. Liu и соавт. (2023) пока- зано, что высокая экспрессия специфических сплайсинговых изоформ Ki-67 при ПРГШ связана с усиленной пролифераци- ей и метастазированием раковых клеток, что указывает на ее потенциал в прогнозировании прогрессирования опухоли [52]. Таким образом, Ki-67 используется в клинической практике как маркер для вспомогательной диагностики и принятия тера- певтических решений, что способствует оптимальному выбору терапии и прогноза для пациентов. ВПЧ и TSCC: противоречия и объективный статус-кво Исследование, проведенное в 2010 г. командой Салема, отвергло важность ВПЧ в возникновении TSCC у молодых пациентов [53]. Хотя канцерогенная роль ВПЧ при раке рото- глотки (например, раке основания языка) очевидна и связана с улучшением прогноза, при раке тела языка (TSCC) частота его инфицирования чрезвычайно низка и не демонстрирует значительных патологических особенностей или улучшения прогноза. Результаты исследований показывают, что слу- чаи биологически агрессивного рака у молодых пациентов с TSCC не связаны с ВПЧ, но могут быть вызваны генети- ческой предрасположенностью или неизвестными факто- рами окружающей среды [53]. Между тем, С.Ю. Ли (2010) пришел к другой точке зрения. Его исследование показало, что ВПЧ-16 высокого риска может быть одной из причин раннего TSCC, связана с глубиной инвазии. Это предпола- гает, что инфекция ВПЧ может играть потенциальную роль у некоторых пациентов с TSCC, особенно на ранних стадиях прогрессирования рака. Однако эта идея не была тщатель- но проверена в последующих исследованиях на больших выборках [54]. В региональном исследовании, проведенном Хуангом и соавт. (2020) в провинции Гуандун, дополнительно изучена роль ВПЧ в TSCC. В ходе исследования были проанализи- рованы данные 121 пациента и обнаружено, что ДНК ВПЧ была обнаружена у 15,7% пациентов, из которых наиболее распространенным подтипом был ВПЧ-16 (42,1%). Тем не менее исследование также показало, что не было значитель- ной корреляции между результатами обнаружения ДНК ВПЧ и экспрессией белка p16, что согласуется с другими исследова- ниями, указывающими на то, что p16 не может быть надежным маркером инфекции ВПЧ при TSCC. Более того, распределение ВПЧ-положительных пациентов не зависело от традиционных факторов риска (таких как курение и употребление алкоголя), при этом уровень ВПЧ-положительных пациентов был несколь- ко выше среди пациентов мужского пола. В этом исследовании подчеркивается, что ВПЧ может играть определенную роль у некоторых пациентов, но в целом его патогенная роль все еще ограничена и не достигла значительного статуса, влияющего на диагностику или лечение. Этот результат также отражает гетерогенность инфекции ВПЧ в разных географических реги- онах и группах населения [55]. Роль ВПЧ в TSCC остается пока дискутабельной. В будущем необходимы более масштабные многоцентровые исследова- ния для выяснения его конкретной роли в оценке патогенеза и прогноза TSCC с помощью стандартизированных методов обнаружения ВПЧ. Заключение В клинической практике необходимо дополнять классические морфологические характеристики анализом молекулярных биомаркеров TSCC, что позволит оценить потенциал их при- менения в прогностической оценке и лечении. Традиционные морфологические характеристики в совокупности с исследова- ниями молекулярных маркеров постепенно позволяют выявлять сложные механизмы возникновения и развития TSCC. Однако в существующих исследованиях и клинической практике все еще существуют проблемы. Следовательно, опора исключительно на традиционные морфологические характеристики не может удовлетворить потребности персонализированной медицины и существует острая необходимость сочетания их с молеку- лярными маркерами