Место ПЭТ/КТ с ФДГ в диагностике пациентов с CUP-синдромом

Актуальность. Диагностика метастатического рака неизвестной первичной локализации (CUP-синдром,CUP – cancer of unknown primary) представляет собой сложную задачу, которая усугубляется быстрымпрогрессированием заболевания и низкой чувствительностью к терапии. Выявление первичной опухоли утаких пациентов играет решающую роль как в постановке диагноза, так и в планировании лечения. Поискпервичного очага у пациентов с CUP-синдромом является одним из показаний к проведению позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой в сочетании с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ с ФДГ).
Целью настоящего исследования является анализ эффективности ПЭТ/КТ с ФДГ в определении лока-лизации первичного очага опухоли у пациентов с CUP-синдромом, а также оценка частоты ложноположительных и ложноотрицательных результатов данного метода исследования.
Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ данных, полученных из различных источников:медицинской карты амбулаторного и стационарного пациента, выписного эпикриза, результатов лабо-раторно-инструментальных исследований, клинических рекомендаций 84 пациентов с CUP-синдромом,пролеченных в Многопрофильном клиническом медицинском центре «Медицинский город» Тюмени запериод 2016 по 2024 г. Исследование ПЭТ-КТ проводилось на сканере Biograph mCT 20 и ПЭТ/КТ сканереBiograph 16 после внутривенного введения фтордезоксиглюкозы (ФДГ), меченой ультракороткоживущимизотопом фтор-18 (18F).
Результаты. В исследуемой группе пациентов преобладали мужчины – 62 (74%) человека. Доминирующимморфологическим типом выявленных метастазов оказался плоскоклеточный рак, выявленный в 81% слу-чаев. Наиболее часто (38%) метастазы локализовались во II уровне. В 14 (17%) случаях с помощью ПЭТ-КТбыли обнаружены первичные опухолевые очаги, не выявленные ранее при КТ и магнитно-резонанснойтомографии. Наиболее распространенными скрытыми локализациями были небная миндалина (до 7/50%случаев), корень языка (2/14%) и носоглотка (3/22). В единичных случаях опухоли локализовались в мягкоми твердом небе (по 1/7%). Стадия опухоли у пациентов после проведения ПЭТ-КТ визуализации измениласьу 6 (7%) пациентов, тогда как у остальных пациентов стадия осталась прежней. У 2 пациентов произошлиизменения в методах лечения после исследования ПЭТ/КТ с ФДГ. Частота ложноположительных результатовсоставила 5% с локализацией в небной миндалине, ложноотрицательных – 1 % с локализацией в корне языка.
Заключение. ПЭТ/КТ с ФДГ играет важную роль не только в онкопоиске и стадировании заболевания упациентов с CUP-синдромом, но и используется с целью оценки распространенности опухолевого процесса,что играет немаловажную роль в планировании лечения.
Ключевые слова: CUP-синдром, позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой в сочетании с компьютерной томографией.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Diagnosis of metastatic carcinoma of unknown primary (CUP syndrome) represents a clinical challenge, furthercomplicated by the rapid progression of the disease and low treatment sensitivity. The identification of the primarytumor plays a crucial role for diagnosis and treatment planning in such patients. Locating the primary lesion in patientswith CUP syndrome is one of the indications for fluorodeoxyglucose positron emission tomography combined withcomputed tomography (FDG-PET/CT).The purpose of the study was to assess the role of FDG-PET/CT in the identification of the primary tumor in patientswith CUP syndrome, to establish the rates of false-positive and false-negative results of the examination.Material and methods. We carried out a retrospective analysis of data obtained from various sources: medicalrecords of outpatients and inpatients, discharge summaries, laboratory and instrumental examination reports,clinical recommendations for 84 patients with CUP syndrome treated at the Multidisciplinary Clinical MedicalCenter “Medical City” in Tyumen from 2016 to 2024. The PET-CT scanning was performed on Biograph mCT 20and Biograph 16 PET/CT scanners after intravenous administration of fluorodeoxyglucose (FDG) labeled with theultrashort isotope 18F.
Results. Males prevailed in the studied group of patients — 62 (74%) subjects. The dominant morphologic type of thedetected metastases was squamous cell carcinoma detected in 81% of cases. Most frequently (38%) metastaseswere localized at level II. In 14 (17%) cases, PET-CT detected primary tumor sites not previously identified by CTand magnetic resonance imaging. The most common occult localizations were the palatine tonsil (up to 7/50% ofcases), tongue root (2/14%), and nasopharynx (3/22). In a few cases, tumors were localized in the soft and hardpalate (1/7% each). The tumor was restaged in 6 (7%) patients after PET-CT imaging, while in the remaining patients,the stage was unchanged. In 2 patients, the management was changed after the FDG-PET/CT scanning. The false-positive rate was 5% with localization in the palatine tonsil, and false-negative rate reached 1% with localization inthe root of the tongue.
Conclusions. In addition to the role of FDG-PET/CT in cancer detection and disease staging in patients with CUPsyndrome, the method is also useful to assess the tumor extent, which is essential for treatment planning.
Keywords: CUP syndrome, fluorodeoxyglucose positron emission tomography combined with computed tomographyConflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.Funding. There was no funding for this study

Введение. По последним эпидемиологическим данным ежегодно в миререгистрируется около 19,3 млн новых случаев злокачественныхопухолей [1]. Онкологические заболевания занимают второеместо среди причин смерти во всем мире, уступая лишь сер-дечно-сосудистым и цереброваскулярным заболеваниям [1, 2].Несмотря на постоянное развитие медицинской науки и техни-ки, приводящее к увеличению выживаемости при злокачествен-ных новообразованиях, прогноз для пациентов с метастатическимраком неизвестной первичной локализации (CUP-синдром, CUP– cancer of unknown primary) остается неблагоприятным.Диагностика CUP-синдрома представляет собой сложнуюзадачу для врача клинициста, требующую комплексного подхо-да, включающего анализ клинической картины, лабораторныхисследований, традиционных методов визуализации: компью-терной (КТ), магнитно-резонансной (МРТ) томографии, рентге-нографии, ультразвукового исследования, и гистопатологиче-ских исследований [3].К сожалению, за последние 2 десятилетия 5-летняя выжи-ваемость при CUP-синдроме практически не изменилась.Метастатический рак неизвестной первичной локализации труд-но диагностировать и стадировать клинически. Большинствоопухолей нечувствительны к системному лечению, что создаетбольшие трудности в определении соответствующего клини-ческого лечения.Таким образом, первичная опухоль, обнаруженная у паци-ентов с CUP-синдромом, играет важную роль в диагностике илечении [4]. Ключом к эффективному лечению CUP-синдромаявляется поиск первичной опухоли для планирования «тар-гетного» лечения. Пациенты с CUP-синдромом проходят рядмеждисциплинарных диагностических обследований, и, несом-ненно, визуализация играет незаменимую роль [5]. За последние30 лет точность обнаружения первичных опухолей с помощьюКТ или МРТ увеличилась с 11–26 до 33–55% [6]. В исследова-нии R.C. Delgado-Bolton и соавт. точность КТ в идентификациипервичной опухоли составила 55%. В исследовании C.P. Reinertболее чем у 50% пациентов первичная опухоль не была обна-ружена с помощью КТ или МРТ [7].За последние 20 лет в обследовании пациентов широкоиспользуется позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)/КТс фтордезоксиглюкозой (ФДГ). Данный метод играет важнуюроль в отношении комплексного обследования, стадирования заболевания и его прогноза. Одним из показаний к проведениюПЭТ/КТ с ФДГ является поиск первичной опухоли у пациентов сCUP-синдромом. В исследовании X. Yu и соавт. [8] с участием449 пациентов с метастазами без выявленного первичного очагабыло установлено, что ПЭТ/КТ позволило выявить первичнуюопухоль у 115 (26%) пациентов. По мнению P. Thapa и соавт.,ПЭТ/КТ является лучшим методом определения локализациипервичной опухоли, чем МРТ (22–44% против 20–27%) [9].В исследовании Bingxin Gu et al. (Китай) в 2024г изучаласьэффективность 68Ga-FAPI ПЭТ/КТ в идентификации первич-ной опухоли у пациентов с метастазами неизвестной первичнойлокализации. Из 91 пациента (18 женщин, 73 мужчины; медианавозраста 60 лет; возрастной диапазон 24–76 лет) первичные опу-холи были выявлены у 46 (51%) пациентов после тщательногодиагностического обследования. Применение 68Ga-FAPI ПЭТ-КТпозволило выявить больше первичных опухолевых поражений,чем 18ПЭТ-КТ с ФДГ (46 против 17, р < 0,001) и показала болеевысокую чувствительность, положительную прогностическую цен-ность и точность в локализации первичных опухолей (51% против25%, 98% против 43% и 51% против 19% соответственно). Крометого, 68ПЭТ/КТ Ga-FAPI привела к изменению тактики лечения у22 из 91 (24%) пациента по сравнению с 18ПЭТ-КТ с ФДГ. Анализвыживаемости показал, что пациенты с неидентифицированнымипервичными опухолями имели значительно худший прогноз, чемпациенты с выявленными первичными опухолями (отношениерисков, 5,77; 95% ДИ (1,86–17,94), р = 0,0097)Цель исследования: изучение роли ПЭТ/КТ с ФДГ в иденти-фикации первичной опухоли у пациентов с CUP-синдромом,оценка частоты ложноположительных, ложноотрицательныхрезультатов исследования.Материал и методыВ исследование были включены 102 пациента с CUP- синдро-мом, пролеченных в Многопрофильном клиническом медицин-ском центре «Медицинский город» Тюмени за период 2016 по2024 г. (схема).Распределение по полу и возрасту соответствует общерос-сийским показателям с преобладанием пациентов мужскогопола – 62 (74%), что типично для данной патологии.Критерии включения в исследование: метастатическое пора-жение лимфоузлов шеи, подтвержденное гистологическимисследованием; отсутствие первичной опухоли по данным КТ, МРТ; отсутствие в анамнезе лечения злокачественных опухолейПосле сбора информации о всех включенных в наше иссле-до проведения ПЭТ-КТ.дование больных, была составлена на каждого пациентаКритерии исключения: первичная опухоль, обнаруженнаяиндивидуальная карта больного. Далее полученные данныеОбщее количество пациентов с CUP-синдромом / Total number of patients with CUP syndromeпо КТ, МРТ; наличие, лечение злокачественных опухолей вN=102были зарегистрированы в электронной базе, созданной наанамнезе до проведения ПЭТ/КТ.рсональном компьютере. На основе программы «MicrosoftИсследование проводилось на сканере Biograph mCT 20 и ПЭТ/пациенты, исключенные из исследования / patients excluded from the studyOffice Excel» составлена многоуровневая электронная таблица.КТ сканере Biograph 16, после внутривенного введения ФДГ,Статистическая обработка результатов проводилась на персо-меченной ультракороткоживущим изотопом фтор-18 (18F), кото-нальном компьютере с помощью статистической программыПервичный очаг, выявленный по данным КТ /рый имеет период полураспада 110 минут и объемную активностьПервичный очаг, выявленный по данным МРТ /Лечение злокачественной опухоли в анамнезе /«SPSS 26». Разница двух средних или относительных величинPrimary focus detected by computedThe primary site detected by magnetic300–700 МБк на 1 мл. В качестве ренгеноконтрастного веществаHistory of cancer treatmenttomographyсчиталась достоверной при вероятности ошибки р<0,05, привводился «Омнипак-350», а в качестве радиофармпрепаратаN=3resonance imagingN=9р>0,05– недостоверной.N=3(РФП) использовалась ФДГ. Доза вводимого РФП рассчиты-валась в зависимости от площади поверхности тела пациента.РезультатыДиагностическая доза препарата составляла 220 МБк на 1 м2Ложно-положительный результат /поверхности тела человека. ПЭТ/КТ-исследование выполнялосьFalse-positive resultN=4по расширенному протоколу от уровня костей свода черепа доПервичный очаг выявлен /The primary site has beenуровня пальцев стоп с захватом верхних конечностей и построе-identifiedнием мультипланарных реконструкций с толщиной среза 0,15 см.Ложно-отрицательный результат /N =14Комбинированное получение изображения проводилосьFalse-negative resultпримерно через 50–70 минут после 18F-ФДГ. Первым шагомN=1было проведение сканирования тела от основания черепа досередины бедра. Пациента обследовали в положении на спинес руками над головой. Вторым этапом было выполнение КТгрудной клетки, третьим этапом – сканирование области головы.Показатели чувствительности, специфичности и точностирассчитывали по стандартным статистическим формулам:Чувствительность = ИП/ (ИП+ЛО) *100%;Специфичность = ИО/ (ИО+ЛП) *100%;Точность = (ИП+ИО) / (ИП+ИО+ЛП+ЛО) *100%;Положительная прогностическая ценность = ИП/ (ИП+ЛП) *100%;Отрицательная прогностическая ценность = ИО/ (ИО+ЛО) *100%где ИП – число истинно положительных результатов,ЛП – число ложноположительных результатов, ЛО – числоложноотрицательных результатов, ИО – число истинно отри-цательных результатов.Статистическая обработка данныхПосле ретроспективного анализа историй болезни и амбу-латорных карт пациентов полученные данные были внесены вэлектронную базу. Клиническая характеристика пациентов представленаРatients with CUP syndromeв табл. 1.N =84 Первичный очаг не выявлен /The primary site has not beenМетастатическое поражение лимфоузлов было подтвержденоidentifiedданными гистологических заключений – у 68 (81%) пациентов,N=59ПЭТ/КТ / PET/CTцитологически – у 16 (19%) пациентов.N=65По морфологическому строению превалировали метастазыплоскоклеточного рака – у 81% пациентов, у 6% – метастазыаденокарциномы, у 4% – нейроэндокринного рака, у 4% – мела-номы, крупноклеточной и недифференцированной карциномы –у 2%, плеоморфной карциномы – у 1% пациентов.Наиболее часто отмечалось поражение лимфоузлов II уровня(согласно классификации Robbiens и соавт.) – в 32 (38%) случа-ях, III уровня – у 21 (25%), IV уровня – у 4 (5%), поражение болеедвух уровней встречалось в 27 (32%) случаях. Большинствопациентов обратились за специализированной медицинскойпомощью в удовлетворительном состоянии. Оценка их функ-ционального состояния производилась по шкале EGOC-ВОЗ:у 50% – 1 балл, у 40% – 2 балла, у 10% – 3 балла.С целью поиска первичного очага пациентам проводилсякомплекс диагностических исследований, согласно клиниче-ским рекомендациям АОР (Ассоциация Онкологов России).Традиционные методы визуализации КТ и МРТ шеи орофа-рингеальной области, органов грудной клетки до ПЭТ/КТ быливыполнены в 65 (77%) случаях, из них МРТ – в 13 (20%) из 65,и КТ – в 52 (80%) из 65. У всех пациентов отмечались мета-стазы в лимфоузлы шеи без признаков наличия отдаленногометастазирования. В 14 (17%) случаях, по данным ПЭТ/КТ, были выявленыпервичные опухолевые очаги, ранее не визуализируемые поданным КТ и МРТ. Согласно данным ПЭТ/КТ, среди первичныхопухолей наиболее часто встречалась карцинома ротоглотки.Наиболее распространенными локализациями являлись: небнаяминдалина – 7 (50%) случаев, корень языка – 2 (14%) и носо-глотка – 3 (22%), в единичных случаях опухоли локализовалисьв мягком и твердом небе – по 1 (7%), рис. 1.В 4 (5%) случаях при повторном обследовании небной мин-далины (амбулаторная биопсия) после проведенного ПЭТ/КТ с ФДГ первичный очаг гистологически не подтвердился,т.е. эти случаи были расценены как ложноположительные.Ложноотрицательный результат был получен у 1 пациентас подозрением на рак корня языка. Опухоль была идентифи-цирована по данным ФЛС с прицельной биопсией спустя 1 месяцпосле ПЭТ/КТ.Были рассчитаны диагностические показатели ПЭТ/КТ с ФДГ,подтвержденные в дальнейшем инструментальными метода-ми диагностики, а также гистологическим исследованием.Чувствительность в выявлении первичного очага составила81,1%, специфичность – 43,6% и точность – 65%. Анализируя полученные данные, было выявлено, что так-миндалина /носоглотка /soft palatelungsroot of theтика лечения после проведения ПЭТ/КТ изменилась у 7 (8%)palatine tonsilnasopharynxtongueпациентов (табл. 2).Представлены интересные клинические случаи двух пациен-тов анализируемой группы.Клинический пример 1Пациент, 62 года обратился с жалобами на увеличение шей-ных лимфоузлов, общую слабость, умеренный болевой син-дром в области шеи. Пациенту была выполнена тонкоигольнаяаспирационная биопсия конгломерата шейных лимфоузлов сверификацией метастаза злокачественной опухоли неясногогенеза. По данным первичного обследования, данных за первич-ную опухоль выявлено не было (рис. 2). С целью морфологиче-ской верификации процесса была выполнена диагностическаяшейная лимфодиссекция, по результатам которой подтвержденметастаз злокачественной опухоли. Для определения гистогене-за опухоли выполнено иммуногистохимическое исследование(ИГХ) операционного материала с верификацией метастазанейроэндокринной карциномы. Пациент по решению мультидисциплинарной комиссииполучил 3 курса полихимиотерапии по схеме EP (этопозид120 мг м2 в 1-й – 3-й дни, цисплатин 80 мг/м2 в 1-й день, интер-вал 21 день). При контрольной ПЭТ/КТ, спустя 3 месяца отначала лечения, впервые была отмечена повышенная метаболи-ческая активность в S8 нижней доли правого легкого, размерами32х17 мм, SUV – 3,28. (рис. 3)При анализе уровня накопления в легком очаг не противо-речил первичной опухоли. Согласно полученным результатам,диагноз по решению мультидисциплинарной комиссии былизменен, установлен нейроэндокринный рак легкого справа сметастазами в лимфоузлы шеи. Пациент продолжил лечение,при динамическом контроле по данным ПЭТ/КТ – с выраженнойположительной динамикой. Период наблюдения –10 месяцев.Клинический случай 2Пациент, 71 год обратился с жалобами на появление и быс-трый рост опухоли на шее. С учетом отсутствия данных за пер-вичный опухолевый очаг была выполнена ПЭТ/КТ, по результа-там которой визуализировался лишь метаболически активныйконгломерат в области шеи SUV=14,2. (рис. 4).С целью морфологической верификации шейной лимфа-денопатии была выполнена трепан-биопсия образования.Гистологически – метастаз недифференцированной карциномы,для изучения гистогенеза выполнено ИГХ исследование. По дан-ным ИГХ исследования подтвержден метастаз плеоморфнойкарциномы. С учетом длительного ожидания ИГХ заключенияи нарастающей тяжести общего состояния, появления жалобна одышку, развития дыхательной недостаточности пациентувыполнена повторная ПЭТ/КТ (рис. 5). По данным повторной ПЭТ/КТ была отмечена выраженнаяотрицательная динамика с появлением и увеличением числаметаболически активных очагов в легких. Прогрессирующаядыхательная недостаточность стала противопоказанием кпроведению специального лечения. Пациенту рекомендованаподдерживающая терапия. Этот клинический случай иллюстрирует высокую степеньагрессивности развития канцерогенеза редких гистологическихтипов, таких как плеоморфная карцинома. Низкая степень диф-ференцировки данной опухоли обусловливает неблагоприятныйпрогноз для больных даже на ранних стадиях заболевания.Иммуногистохимические особенности этих карцином отражаютэпителиальное происхождение эпителиальных клеток легких сэкспрессией TTF-1 в 40%, с преимущественной локализациейв легких. Однако у данного пациента изначально наблюдалосьувеличение метаболической активности только в группе шейныхлимфоузлов. Только спустя 18 дней при повторном исследо-вании с использованием ПЭТ/КТ была выявлена двусторонняяраспространенная диссеминация в легких.ОбсуждениеАнализ результатов исследования 84 пациентов с CUP-синдромом выявил, что ПЭТ-КТ позволила обнаружить оккульт-ные первичные опухоли у 17% обследованных. При этом, поданным других исследований, этот показатель достигает39% [10]. В исследовании N. Bicakci и соавт. [11] применениеПЭТ/КТ с ФДГ позволило выявить первичную опухоль у 41%пациентов. Гистопатологические результаты данных исследова-ний показали, что наиболее частым гистотипом метастатическойопухоли была плоскоклеточная карцинома, что подчеркиваетсяи в нашем исследовании – 81%.Метастатический рак неизвестной первичной локализациипредставляет собой гетерогенную опухоль, которую труднодиагностировать и классифицировать клинически. У большин-ства пациентов с CUP-синдромом заболевание диагностируетсяна поздней стадии, это приводит к тому, что хирургическоевмешательство становится недоступным ввиду распространен-ности процесса и нерезектабельности опухоли. Поэтому чащетаким пациентам проводится химиотерапия, лучевая терапия,иммунотерапия, таргетная терапия или комбинация несколькихметодов лечения в соответствии с гистотипом опухоли.В нашем исследовании в основном анализировались изме-нения в тактике обследования у пациентов с CUP-синдромомдо и после обследования ПЭТ/КТ. Было выявлено, что у 7%обследованных пациентов (8 из 84) стратегия лечения былаопределена именно на основании данных ПЭТ/КТ. Данный фактсвидетельствует о существенной роли ПЭТ/КТ в уточнениидиагноза и выборе оптимального метода лечения у пациентовс CUP-синдромом.У 7% пациентов произошли изменения в стадировании опухо-ли с увеличением стадии N. Интересно, что не у всех пациентов сCUP-синдромом, у которых была изменена стадия заболевания,изменилась стратегия лечения. В нашем исследовании у 6 (7%)пациентов была изменена стадия опухоли после ПЭТ/КТ скани-рования, и только у 2 пациентов был изменен первоначальныйплан лечения, что схоже с результатами существующих иссле-дований [12]. Эти различия основаны на том, что химиотерапияиспользуется для большинства пациентов с нерезектабельнымопухолевым процессом. Можно предположить, что ПЭТ/КТ будетболее полезна для пациентов на ранних стадиях лечения, чемдля пациентов с интеграцией III–IV стадий.В ходе исследования было установлено, что ПЭТ-КТ можетоказывать влияние на выбор тактики лечения у пациентов с CUP-синдромом даже в случаях, когда первичная опухоль не былавизуализирована. В частности, у двух пациентов отсутствиеидентификации первичной опухоли по данным ПЭТ/КТ привело к корректировке лечебной стратегии, а именно, пересмотру необ-ходимости проведения химиотерапии или химиолучевой тера-пии. Изначально планировалось проведение лучевой терапиидо скрининга методом ПЭТ/КТ. Однако после проведения ПЭТ/КТ у обоих пациентов было выявлено одностороннее поражениелимфоузлов шеи. В связи с этим план лечения был скорректиро-ван: вместо лучевой терапии в паллиативном режиме пациентыбыли направлены на хирургическое лечение.В ходе исследования было выявлено, что частота ложнопо-ложительных результатов составила 5% с преимущественнойлокализацией в небной миндалине, ложноотрицательных – 1%(в корне языка), что, вероятно, связано с низкой туморо-специфичностью РФП 18ФДГ. В связи с этим полученныеданные о проведении панэндоскопии и резекций ротоглот-ки (небной или лингвальной тонзиллэктомии) у пациентов сCUP-синдромом свидетельствуют о высокой эффективностиэтих методов в обнаружении скрытой первичной опухоли вобласти ротоглотки.ЗаключениеПЭТ-КТ с 18ФДГ является важным диагностическим инстру-ментом при выявлении первичной опухоли и определении ста-дии заболевания у пациентов с CUP-синдромом. Несмотря нато что доступ к ПЭТ/КТ ограничен в некоторых медицинскихучреждениях, проведение этого исследования может привестик корректировке стадии заболевания и стратегии лечения у рядапациентов.Наличие ложноположительных и ложноотрицательныхрезультатов с локализацией в ротоглотке чаще обусловленонизкой тумороспецифичностью РФП 18ФДГ. В связи с этим дляуточнения диагноза рекомендуется проведение дополнительныхинструментальных исследований, таких как панэндоскопия,небная или лингвальная тонзиллэктомия.