Первый опыт применения интраоперационной фотодинамической терапии первичного местно-распространенного рака слизистой оболочки полости рта

Актуальность.
Рак слизистой оболочки полости рта (СОПР), несмотря на визуальную доступность опухолей у 37,6% от общего числа заболевших, выявляют только на III и IV стадиях заболевания, вследствие чего основной проблемой после проведенного лечения у таких пациентов является рецидивирование. Востребованным является поиск методов воздействия, которые позволили бы повысить эффективность лечения при местно-распространенных опухолях СОПР.

Материал и методы.
Двенадцати пациентам первичным местно-распространенным раком СОПР T3-4aN0- 2M0 проводили радикальное удаление опухоли с применением интраоперационной фотодинамической терапии (ФДТ). Использовали прибор «Латус-Т Фара» со следующими параметрами: длина волны 662 нм, плотность мощности 45 мВт, световая энергия в дозе 200–300 Дж/см2 и фотосенсибилизатор «Хлорин Е6». ФДТ осуществляли на хирургическое ложе перед ликвидацией раневого дефекта, продолжительность зависела от размера ложа удаленной опухоли.

Результаты.
У 1 (8,3%) из 12 пациентов была отмечена частичная несостоятельность кожно-жирового лоскута, использованного для пластики дна полости рта, диастаз краев раны. У всех больных наблюдался выраженный отек мягких тканей дна полости рта, губ, щек в течение 3 суток после хирургического вмешательства с применением интраоперационной ФДТ. На 3-и сутки после операции пациенты были деканулированы после регресса отека и восстановления достаточной подвижности языка: В те же сроки, когда у пациента увеличивались в объеме движения культи языка, больные могли проглатывать слюну без поперхивания. На 9-е сутки снимали швы, удаляли назогастральный зонд. Поздних осложнений не наблюдалось. Через 12 месяцев после комплексного или комбинированного лечения с дополнением интраоперационной ФДТ у 100% больных данных за локальный рецидив и метастазирование не выявлено.

Заключение.
Разработан безопасный способ интраоперационной ФТД в лечении больных местно-распространенным раком СОПР, при этом воздействие осуществляют на хирургическое ложе перед устранением раневого дефекта. Анализ ближайших результатов лечения через 12 месяцев позволяет предполагать возможности применения интраоперационного фотодинамического воздействия с целью профилактики развития локальных рецидивов и метастазирования у больных первичным местно-распространенным раком СОПР.

Ключевые слова:
интраоперационная фотодинамическая терапия, местно-распространенный рак слизистой оболочки полости рта, фотосенсибилизатор «Хлорин Е6», «Латус-Т Фара»

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование проведено в рамках государственного задания по теме: Разработка прогностических и предиктивных алгоритмов на основе выявления новых иммуннологических и молекулярно-генетических характеристик злокачественных опухолей и их микроокружения.

Objective. Cancer of the oral mucosa is frequently detected only at stages III and IV of the disease despite the visual accessibility of the tumor in 37.6% of the total number of cases, resulting in recurrence being the main problem after completion of primary treatment in these patients. The search for interventions to improve the treatment efficacy of locally advanced oral mucosa tumors is ongoing.

Material and methods. Twelve patients with primary locally advanced cancer of the oral mucosa T3-4aN0-2M0 underwent radical tumor excision and intraoperative photodynamic therapy (PDT). The device “Latus-T Fara” with the following parameters: wavelength 662 nm, power density 45 MW, light energy at a dose of 200–300 J/cm2 was used along with Chlorin E6 photosensitizer. PDT was carried out on the postsurgical tumor bed before the surgical wound was closed, and PDT duration depended on the size of the tumor bed.

Results. In 1 (8.3%) out of 12 patients, partial failure of the dermal-fat flap used for plastic surgery of the mouth floor was noted together with the wound dehiscence. In all patients within 3 days after surgery with the use of intraoperative PDT there was a pronounced edema of soft tissues in the area of the floor of the mouth, lips, cheeks. On the third day after surgery, decannulation was performed after the regression of edema and the restoration of sufficient mobility of the tongue: within the time period when patients had increased tongue stump movements and were able to swallow saliva without gagging. On day 9, the sutures were removed, and the nasogastric tube was removed. No late complications were observed. Twelve months after complex or combined treatment with the addition of intraoperative PDT, 100% of patients had no signs of local recurrence and metastasis.

Conclusion. A safe method of intraoperative photodynamic therapy for the treatment of patients with locally advanced cancer of the oral mucosa has been developed, wherein the treatment is applied to the surgical bed before the wound defect closure. The analysis of the short-term outcomes after 12 months suggests the possibility of using intraoperative photodynamic therapy to prevent the development of local recurrences and metastasis in patients with primary locally advanced cancer of the oral mucosa.

Key words: intraoperative photodynamic therapy, locally advanced oral mucosa cancer, Chlorin E6 photosensitizer, Latus-T Fara

Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.

Financing. The study was carried out within the framework of the state task on the topic: Development of prognostic and predictive algorithms based on the identification of new immunological and molecular genetic characteristics of malignant tumors and their microenvironment.

Актуальность
Рак слизистой оболочки полости рта (СОПР) в России в 2021 г. диагностирован у 30,8 человек на 100 тыс. населения, при этом уровень смертности от данного заболевания составил 27,58 человек. У 37,6% от общего числа заболевших опухоли данной локализации, несмотря на их визуальную доступность, выявляют только на III и IV стадиях заболевания [1]. Основная проблема, возникающая у пациентов с III–IV стадиями рака СОПР после проведенного лечения – рецидивирование, которое составляет 25–50% [2–4]. Учитывая данные факты, востребованным является поиск методов воздействия, позволяющих повысить эффективность лечения при местно-распространенных опухолевых процессах данной локализации. Одним из вариантов является применение фотодинамической терапии (ФДТ). К преимуществам данного метода для онкологической практики относится: селективность воздействия (фотосенсибилизатор избирательно накапливается преимущественно в опухолевой ткани), стимуляция неспецифического иммунного ответа, возможность многократного применения метода без отрицательного влияния на здоровые органы и ткани, отсутствие резистентности опухоли при многократном воздействии [6–7]. В лечении опухолей СОПР, где глубина инвазии более 10 мм, несмотря на их анатомическую доступность, применение ФДТ не эффективно из-за ограниченного проникновения лазерного луча [12]. Существуют работы, в которых доказана целесообразность применения ФДТ у больных поверхностнораспространенным раком полости рта [8–11]. При местно-распространенных опухолях СОПР с глубиной инвазии более 8 мм, эффективным предполагается фотобиологическое воздействие на возможно оставшиеся жизнеспособные опухолевые клетки в хирургическом поле с целью профилактики рецидивирования и метастазирования [13]. Целью исследования является разработка методики интраоперационной ФТД для улучшения результатов лечения первичного местно-распространенного рака СОПР.

Материал и методы
В исследовании участвовали 42 пациента первичным местно-распространенным раком СОПР T3-4aN0-2а,b,cM0, средний возраст которых составлял 63,2±14,4 года. Из них 12 пациентов составили основную группу, данным больным проводили комплексное лечение, дополненное интраоперационной ФДТ. По морфологической структуре все опухоли были представлены плоскоклеточным раком, из них умеренно дифференцированным –79%, высокодифференцированным – 17% и низкодифференцированным – 5%. Больным проводилось радикальное удаление местно-распространенной опухоли СОПР с проведением интраоперационной ФТД. Исследование было одобрено этическим комитетом. Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании, было проведено комплексное лабораторно-клиническое обследование. Суть метода интраоперационной ФДТ заключалась в том, что за 3,0–3,5 часа до предполагаемого удаления опухоли СОПР внутривенно капельно вводился фотосенсибилизатор. Мы использовали Хлорин Е6, в дозе 1,4 мг на 1 кг массы тела пациента, разведенный 250 мл физиологического раствора. Продолжительность введения фотосенсибилизатора составляла 30–40 минут. Глаза пациента сразу были защищены темными очками, которые снимали только через сутки после хирургического вмешательства. В объем тканей, удаляемых во время хирургического лечения, были включены ткани языка, слизистая оболочка и мышцы дна полости рта, при необходимости резецировали нижнюю челюсть, ткани ротоглотки. Согласно клиническим рекомендациям, выполняли операции на лимфатическом коллекторе шеи в необходимом объеме, накладывали превентивную трахеостому. После завершения этапа удаления опухоли полости рта, кожу вокруг операционного поля и здоровые окружающие ткани экранировали стерильными восьмислойными марлевыми салфетками и проводили ФДТ перед закрытием раневого дефекта. Использовали прибор «Латус-Т Фара», которая имела следующие параметры: длина волны 662 нм, плотность мощности 45 мВт, световая энергия в дозе 200–300 Дж/см2 (рис. 1). Источник лазерного излучения размещался таким образом, чтобы площадь воздействия охватывала как ложе удаленной опухоли, так и края операционной раны. Установка лампы для фотодинамического воздействия показана на рис. 2. Продолжительность воздействия зависела от размера ложа удаленной местно-распространенной опухоли полости рта и рассчитывалось по формуле: T=T0 x nw/kp, где T0 – табличное значение времени облучения, nw – коэффициент, показывающий во сколько раз плотность энергии WS (Дж/см2 ), которую необходимо набрать поверхности, отличается от табличной WS/0 = 100 Дж/см2 : nw=WS/100, kp – коэффициент, показывающий во сколько раз мощность лазера отличается от табличной P0=100 мВт: kp=P/100. После окончания сеанса выполняли гемостаз в послеоперационной ране, пластику образовавшегося дефекта, вводили назогастральный зонд. Осложнений во время хирургического вмешательство выявлено не было, общая кровопотеря составляла 300–400 мл.

Результаты
При анализе ранних послеоперационных осложнений, у 1 (8,3%) из 12 пациентов отмечена частичная несостоятельность кожно-жирового щечного лоскута, диастаз краев раны. У всех больных наблюдался выраженный отек мягких тканей дна полости рта, губ и щек в течении 3 суток после операции с применением интраоперационной ФДТ. На 3-и сутки после операции пациенты были деканулированы после регресса отека и восстановления достаточной подвижности языка: В те же сроки, когда увеличивались в объеме движения культи языка, больные могли проглатывать слюну без поперхивания. На 9-е сутки снимали швы, удаляли назогастральный зонд. С этого времени больные начинали питаться сначала жидкой пищей, затем употребляли размягченную, а некоторые и твердую пищу. Поздних осложнений не наблюдалось. Всем пациентам, согласно клиническим рекомендациям, проводилось лучевое или химиолучевое лечение, в зависимости от результата послеоперационного гистологического исследования. Через 12 месяцев после комплексного или комбинированного лечения с дополнением интраоперационной ФДТ у 12 (100%) больных данных за локальный рецидив и метастазирование не выявлено. Применение разработанного метода можно продемонстрировать на клиническом примере.

Клинический пример
Больной Д., 1953 г.р., И/б №С-790/М, поступил в ООГШ ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава РФ с диагнозом: «(С04.8) Рак слизистой оболочки дна полости рта с распространением на язык, T3NхM0, st III, кл. гр 2». При осмотре у больного дыхание через естественные пути свободное. Лимфатические узлы на шее не пальпируются. Открывание рта в полном объеме, безболезненное. При орофарингоскопии в средних отделах дна полости рта слева, с распространением на боковую поверхность языка определяется экзофитная бугристая опухоль, смешанного типа, с изъязвлением, плотной консистенции, размером до 4,5 см., на широком основании, резко болезненная при пальпации. Движения языка частично ограниченны, болезненные. Отмечается ихорозный запах изо рта. Другие ЛОР-органы без видимой патологии. При ультразвуковом исследовании лимфоузлов шеи – шейные лимфоузлы не увеличены, подчелюстные лимфоузлы: справа 0,5–0,7 см, слева 0,8 см. По данным спиральной компьютерной томографии органов головы и шеи с внутривенным контрастированием выявлен инфильтративный t-r дна полости рта слева 3,6х2,8 см, неравномерно накапливающий контраст, без инвазии в костные структуры. Выполнена биопсия опухоли дна полости рта, результат гистологического №767/22: «В биоптате слизистой оболочки – умеренно дифференцированная плоскоклеточная ороговевающая карцинома». Способ предложенного нами хирургического вмешательства у данного пациента заключался в выполнении шейной лимфаденэктомии 1–3 уровней слева (согласно клиническим рекомендациям), резекции дна полости рта с гемирезекцией языка слева, с краевой резекцией нижней челюсти и проведением интраоперационной ФДТ на ложе удаленной опухоли (рис. 3, 4). После окончания сеанса выполняли пластику послеоперационного дефекта, постановку временной трахеостомы, вводили назогастральный зонд. Во время хирургического вмешательства осложнений не наблюдалось, общая кровопотеря составила 250 мл. Ранних и поздних послеоперационных осложнений не наблюдалось. В течение 2 суток после хирургического лечения у пациента сохранялся умеренный отек мягких тканей дна полости рта, губ и щек. Деканулирован на 3-и сутки. Послеоперационная рана в полости рта зажила первичным натяжением, восстановилась функция глотания, назо-гастральный зонд был удален на 8-е сутки. Пациент был выписан из стационара на 10-е сутки. Послеоперационный гистологический результат №№6557- 88/22: В слизистой оболочке – плоскоклеточная ороговевающая карцинома G2, с изъязвлением, воспалением, ангиоваскулярной инвазией, врастанием опухоли в ткань малых слюнных желез. По линии резекции опухолевых клеток не обнаружено. Подчелюстная область – в 6 лимфоузлах слева и 7 лимфоузлах справа метастазов карциномы не обнаружено. В 4 лимфоузлах сонного треугольника слева и 4 лимфоузлах сонного треугольника справа метастазов карциномы не обнаружено рТ3N0. На основании этого пациенту проводилось лучевое лечение, включающее СОД 60 Гр на ложе опухоли и 50 Гр на лимфоколлектор шеи. Через 12 месяцев после проведенной интраоперационной ФДТ в составе комбинированного лечения местно-распространенного рака СОПР данных за локальный рецидив и метастазирование не выявлено.

Заключение
Согласно поставленной цели исследования, разработан метод ФТД для улучшения лечения больных местно-распространенным раком СОПР, который проводят во время операции с использованием оборудования для фотодинамической терапии, при этом воздействие осуществляют на хирургическое ложе перед ликвидацией раневого дефекта. Неосложненное течение послеоперационного периода у больных местно-распространенным раком СОПР свидетельствует о безопасности разработанного способа ФДТ. Анализ ближайших результатов лечения через 12 месяцев позволяет предполагать возможности применения интраоперационного фотодинамического воздействия с целью профилактики развития локальных рецидивов и метастазирования у больных первичным местно-распространенным раком СОПР. Исследование в данном направлении продолжается.