Вирус папилломы человека и заболевания верхних дыхательных путей: рак головы и шеи и респираторный папилломатоз

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) относятся к эпителиотропным вирусам, которые поражают кожный и слизистый эпителий половых органов и ротовой полости. ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВПЧ типа 16, 18 и др.) являются этиологическим фактором развития злокачественных опухолей шейки матки, карцином аногенитального тракта и значительной части плоскоклеточных карцином различных отделов головы и шеи. ВПЧ низкого онкогенного риска, главным образом, ВПЧ 6 и 11 типов, вызывают доброкачественные поражения, такие как экзофитные кондиломы аногенитального тракта, а также инвертированные папилломы полости носа и околоносовых пазух, папилломатоз гортани, которые при длительном рецидивирующем течении также обладают потенциалом злокачественной трансформации. Плоскоклеточные карциномы головы и шеи (ПКГШ) являются основным гистологическим подтипом опухолей головы и шеи и одним из самых распространенных форм рака во всем мире. Основными факторами риска развития опухолей головы и шеи являются употребление алкоголя и табака, а также инфекция ВПЧ высокого канцерогенного риска. В последние десятилетия отмечается тенденция снижения заболеваемости ПКГШ, связанных с курением, но при этом возрастает число ВПЧ-индуцированных опухолей у людей более молодого возраста. Несмотря на значительные достижения в диагностике и современной клинической онкологии, смертность от злокачественных новообразований головы и шеи не снижается уже на протяжении нескольких десяти- летий. Одним из эффективных методов борьбы с вирусной инфекцией является вакцинопрофилактика. Существующие на сегодняшний день вакцины против ВПЧ 6, 11, 16, 18 и других высокоонкогенных ВПЧ получили широкое распространение в качестве средства профилактики ВПЧ-ассоциированных злокачественных и доброкачественных поражений в соответствии с зарегистрированными показаниями к применению, как у женщин, так и у мужчин.

Ключевые слова: вирусы папилломы человека, рак головы и шеи, рак ротоглотки, респираторный папилломатоз, профилактическая вакцинация
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки

Human papillomaviruses (HPV) are epitheliotropic viruses that affect the cutaneous and mucosal epithelium of the genitals and oral cavity. High-risk HPV (HPV type 16, 18, etc.) infection induces the development of cervical cancer, anogenital carcinomas, and a large proportion of head and neck squamous cell carcinomas. Low-risk HPVs, mainly HPV types 6 and 11, cause benign lesions, such as exophytic condyloma of the anogenital tract, as well as inverted papilloma of the nasal cavity and paranasal sinuses, laryngeal papillomatosis, which also have the potential for malignant transformation in a long-term recurrent course. Head and neck squamous cell carcinoma (HSCC) is the main histological subtype of head and neck cancer and one of the most common types of cancer worldwide. The main risk factors for the development of head and neck cancer are alcohol and tobacco consumption, as well as high-risk HPV infection. In recent decades, there has been a downward trend in the incidence of the HNSCC associated with smoking, but an increase in HPV-induced tumors in younger adults. Despite significant advances in diagnostics and modern clinical oncology, head and neck cancer mortality has not declined for several decades. One of the effective methods of combating viral infection is vaccine prevention. Currently available vaccines against HPV 6, 11, 16, 18, and other high-risk HPVs are widely used to prevent HPV-associated malignant and benign lesions according to the registered indications for use in both males and females.
Keywords: human papillomaviruses, head and neck cancer, oropharyngeal cancer, respiratory papillomatosis, prophylactic vaccination
Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. There was no funding for this study

Введение
Рак головы и шеи, или плоскоклеточная карцинома головы и шеи (ПКГШ), включает в себя группу злокачественных опухолей, которые поражают слизистые оболочки в различных анатоми- ческих участках верхних дыхательных путей, включая полость рта, носоглотку и околоносовые пазухи, ротоглотку и гортань.
ПКГШ является седьмым по распространенности раком во всем мире, при этом ежегодно на долю этих злокачественных новообразований (ЗНО) приходится более 887 659 новых случаев заболевания и более 453 307 смертей [1]. Основными факторами риска развития этих опухолей являются употребление табака и алкоголя, однако в последние несколько десятилетий вирусы папилломы человека стали новым важным фактором риска разви- тия ПКГШ, особенно для плоскоклеточной карциномы ротоглотки, что позволило выделить новый подтип вирус-ассоциированных опухолей, отличный от ВПЧ-отрицательных ПКГШ.

Заболеваемость ПКГШ зависит от анатомической области головы и шеи и географического региона. Например, рак поло- сти рта и рак гортани являются наиболее распространенными ПКГШ во всем мире, а показатели заболеваемости и смертности выше в развитых странах [1]. ПКГШ чаще встречается у мужчин, чем у женщин, соотношение заболеваемости примерно равно 3:1 и, как правило, выявляется в возрасте 50–70 лет [2, 3]. При этом последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости плоскоклеточной карциномой ротовой полости и основания языка у более молодых пациентов без традиционных факто- ров риска, таких как употребление алкоголя или табака [4], что отчасти может быть связано с резким всплеском частоты ВПЧ-ассоциированной плоскоклеточной карциномы ротоглот- ки [5]. Кроме рака ротоглотки ВПЧ-инфекция также связана с небольшим числом других локализаций ПКГШ. Данные по этому вопросу весьма противоречивы, в основном из-за недо- статочной детализации анатомической локализации опухоли и различных методов выявления ВПЧ. Средние показатели частоты ВПЧ-положительных опухолей других областей головы и шеи, таких как гортань и полость рта, в целом ниже, чем при опухо- лях ротоглотки [6]. Так, на долю плоскоклеточной карциномы полости рта, вызванной ВПЧ, приходится всего 3,9% случаев, в отличие от 47% случаев плоскоклеточной карциномы миндалин, которые связывают с ВПЧ [7]. Папилломатоз гортани (ПГ) явля- ется одним из наиболее распространенных доброкачественных поражений верхних отделов дыхательных путей, встречающихся как у детей первых лет жизни, так и взрослых. Несмотря на то что ПГ в 90% случаев этиологически связан с инфекцией ВПЧ низкого канцерогенного риска, преимущественно ВПЧ 6 и 11 [8], он имеет тенденцию к озлокачествлению в 2–10% случаев, особенно при рецидивирующем течении заболевания [9, 10].
Другие вирусы, такие как вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) и поли- омавирусы, также играют патогенную роль в развитии неко- торых редких типов ПКГШ, иногда совместно с ВПЧ. Однако ВПЧ-ассоциированные карциномы ПКГШ представляют собой отдельную многочисленную группу опухолей, отличающуюся по молекулярно-биологическим и клиническим характеристикам от ВПЧ-отрицательных ЗНО головы и шеи. Следует отметить, что во всем мире заболеваемость ПКГШ за последнее десятилетие выросла на 36,5% [1, 11], при этом число ВПЧ-ассоциированных опухолей растет и по прогнозам будет продолжать увеличи- ваться.
Для всех отделов головы и шеи доля ВПЧ 16/18-ассоцииро- ванных опухолей составляет около 84,9%, а для основных типов ВПЧ (6/11/16/18 и др) в совокупности – 89,7% [12], и поэтому ожидается, что вирус-положительные ПКГШ можно предотвра- тить профилактической вакцинацией против ВПЧ

Роль ВПЧ в развитии ЗНО головы и шеи
Онкогенная роль ВПЧ была впервые выявлена 40 лет назад благодаря работам будущего Нобелевского лауреата, профес- сора Х. Хаузена, который предположил связь между вирусом и возникновением рака шейки матки [13]. Более поздние исследо- вания подтвердили этиологическую роль нескольких типов ВПЧ в развитии рака шейки матки и других эпителиальных опухолей [14, 15]. Доказательства причинно-следственной связи между ВПЧ и некоторыми видами рака головы и шеи были впервые представлены M.L. Gillison и соавт. в 2000 г. [16]. В этих иссле- дованиях убедительно показано наличие вирусной ДНК в ядрах опухолевых клеток и выявлены морфологические и генетиче- ские особенности вирус-ассоциированного рака.
ВПЧ – это гетерогенная группа ДНК-содержащих вирусов, относящихся к семейству Papillomaviridae. ВПЧ относятся к эпителиотропным вирусам и инфицируют базальные клетки плоскоклеточного эпителия кожных или слизистых покровов ротовой и генитальной областей. В связи с этим их подразде- ляют на кожные и мукозальные ВПЧ. Из 205 типов ВПЧ около 40 инфицируют слизистый эпителий генитального тракта и эпителий различных анатомических участков верхних дыхатель- ных путей [17–19]. По степени риска развития онкологических заболеваний их подразделяют на 2 основные группы: высокого и низкого канцерогенного риска. К группе высокого риска относят ВПЧ 16-го, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 и 70-го типов, к ВПЧ низкого риска – 6-го, 11, 42, 43 и 44-го типов [15]. Среди ВПЧ высокого риска 16-й тип представляет собой наиболее распространенную ВПЧ-инфекцию как при раке шейке матки, так и при карциномах различных анатомических участков головы и шеи, в то время как ВПЧ низкого риска 6/11 связаны с доброкачественными поражениями аногенитальной области, а также головы и шеи.
Геномы всех типов ВПЧ имеют сходную структуру и представ- ляют собой двуцепочечную кольцевую молекулу ДНК размером около 8000 пар оснований, которая содержит 8–10 рамок счи- тывания в зависимости от типа ВПЧ. В геноме ВПЧ выделяют несколько основных районов: некодирующий регуляторный участок; участок, кодирующий ранние гены E1–E5 (E – early genes); и участок, кодирующий поздние гены L1 и L2 (L – late genes) [20]. Продукты вирусных генов E1 и E2 вовлечены в контроль вирусной репликации, кроме того, E2 – основной регу- лятор вирусной транскрипции, а продукт гена E5 обеспечивает механизмы иммунной эвазии и оптимизации эффективности амплификации вирусного генома. Белок E4 играет важную роль в созревании вирусных частиц и высвобождении вируса с поверхности эпителия. E6 и E7 являются главными вирусными онкобелками и играют ключевую роль в период нормального вирусного цикла и процессе трансформации инфицированного эпителия. Поздние гены L1 и L2 кодируют малый и главный капсидные белки.
Одними из важных факторов, необходимых для инициации процесса трансформации и прогрессии рака, является повы- шенная экспрессии вирусных онкобелков E6 и E7 [21], которая зависит от нарушения E2-опосредованной регуляции вирус- ной транскрипции. Это может быть связано c разрывом рамки считывания вирусного белка Е2 во время интеграции генома вируса в хромосомы клетки-хозяина [22] или блокированием сайтов связывания этого транскрипционного фактора за счет ДНК-метилирования [23, 24]. Эти закономерности продемон- стрированы как для рака шейки матки [25, 26], так и для ВПЧ- положительных случаев ПКГШ [27, 28].
Вирусный онкобелок E6 способен воздействовать на мно- жество клеточных факторов хозяина и нарушать сигнальные пути в инфицированной клетке. Наиболее изученной функцией Е6 ВПЧ высокого канцерогенного риска является деградация белка-супрессора опухолевого роста p53 с целью нарушения про-апоптотической передачи сигнала в инфицированной клетке [29]. Е6 ВПЧ низкого канцерогенного риска (ВПЧ 6 и 11) не проявляют способности к деградации р53, однако E6 ВПЧ как высокого, так и низкого риска способны ингибиро- вать р53 сигнальные пути, предотвращая ацетилирование p53 [30, 31] или препятствуя взаимодействию p53 с ДНК [32]. В случае персистирующей вирусной инфекции длительная потеря функции р53 приводит к накоплению генетических нарушений и таким образом способствует инициации процесса трансформации в инфицированном эпителии и прогрессии злокачественного роста.
Онкобелок E7, как и E6, является многофункциональным и взаимодействует с многочисленными клеточными белками. Наиболее известной функцией E7 является нарушение регуляции перехода G1/S-фазы клеточного цикла с целью увеличения про- лиферации путем нарушения активности фактора транскрипции E2F. В неинфицированных клетках фосфорилирование pRb с помощью различных циклин-зависимых протеинкиназ (CDK2, CDK4 или CDK6) в фазе G1, вызывает диссоциацию E2F, что приводит к экспрессии генов, необходимых для продвижения клетки в S-фазу клеточного цикла. Однако во время инфек- ции ВПЧ нарушение регуляции факторов транскрипции E2F достигается в основном за счет связывания E7 с pRb, что при- водит к разрушению комплекса pRb-E2F и освобождению E2F с последующей активацией экспрессии E2F-зависимых генов, связанных с прогрессией клеточного цикла и пролиферацией [21]. В отличие от этого белки E7 ВПЧ низкого канцерогенного риска имеют значительно более слабое сродство к pRb, что, вероятно, обусловливает отсутствие у них выраженной транс- формирующей активности [33].
Частота встречаемости ВПЧ-ассоциированных поражений головы и шеи
ЗНО органов головы и шеи – это гетерогенная группа опу- холей. За исключением небольшой части опухолей слюнных желез, плоскоклеточные карциномы в совокупности составляют более 90% всех опухолей в области головы и шеи. Карциномы головы и шеи происходят из клеток плоскоклеточного эпителия различных органов и в связи с неоднородностью получили специфический идентификатор по Международной классифи- кации болезней-10 (МКБ-10) для каждого анатомического сайта происхождения опухоли. Опухоли органов головы и шеи можно условно разбить на подгруппы в соответствии с локализацией: ротовую и носовую полости, ротоглотку, гортань и гортано- глотку, что соответствует кодам МКБ-10 (C00–С06, С09–C10, C11, C13, C14, С32).
В совокупности, общее число случаев ЗНО головы и шеи (МКБ-10: C00-13 и 32) составляет 2 287 731 случаев с годовым уровнем заболеваемости и смертности 887 659 и 453 307 соот- ветственно [34]. Эти виды ЗНО преобладают среди мужчин (3:1) и классически связаны с курением. Существует значительный разброс в заболеваемости ПКГШ по отдельным локализаци- ям [35]. Различия были объяснены вкладом дополнительных факторов, таких как употребление алкоголя, жевание бетеля, курение местных сигар [36], воздействие органических раство- рителей, древесной и стальной пыли, неудовлетворительная гигиена полости рта [37, 38], пищевые привычки, генетическая предрасположенность [39], а также воздействие инфекции вируса Эпштейна-Барр [40, 41] и ВПЧ [42, 43].
Инфекция ВПЧ выделяется как независимый фактор риска развития рака для отдельных сублокализаций головы и шеи. С изменением образа жизни ВПЧ-положительные ПКГШ забо- левания растут с угрожающей скоростью [44]. Несмотря на то что многочисленные исследования посвящены анализу инфекции ВПЧ в области головы и шеи, точная оценка часто- ты ВПЧ-положительных ЗНО остается неопределенной [45]. Анализ литературы показывает значительные колебания частоты встречаемости ВПЧ при ПКГШ, которые варьируются от 0 до 100% в различных исследованиях [46, 47]. При комплексном анализе 60 исследований из разных географических регионов, показано, что на долю ВПЧ-ассоциированных ЗНО головы и шеи в мире приходится от 25,9 [46] до 30% [48]. Данные по частоте встречаемости ВПЧ-положительных доброкачественных и зло- качественных поражений в различных анатомических участках головы и шеи представлены на рис. 1.
Данные о распространенности и распределении типов ВПЧ по участкам в различных областях головы и шеи в целом подразде- ляют на полость носа с околоносовыми пазухами, полость рта (первые две трети языка, дно полости рта, десна, небо, слизи- стая губ и другие участки), глотку (ротоглотка с миндалинами и основанием языка, носоглотка), гортань. Данные (средние значения), представленные на рис. 1, получены из различных систематических обзоров и мета-анализов [47, 49–56].Частота ВПЧ-ассоциации различна в зависимости от лока- лизации опухоли. Самая высокая частота (35%) наблюдается при опухолях, расположенных в ротоглотке [46, 57], особен- но при опухолях в лимфоэпителиальных участках головы и шеи, таких как небная миндалина (56–62%) [12, 58] и основа- ние языка (40%) [58]. Установлено, что клетки тонзиллярных крипт, похожие на клетки на границе перехода однослойного цилиндрического и многослойного плоского эпителия (в зоне трансформации) шейки матки [46, 59], образуют прерывистый однослойный эпителий, который более восприимчив к воздей- ствию вирус-индуцированной онкогенной трансформации, чем эпителиальные клетки ротовой полости. Этот факт объясняет, что более низкие показатели ВПЧ-положительных опухолей наблюдаются в полости рта (от 5,8 до 23,5%), в гортани (от 3,3 до 24,0%) или в мягком небе (3,1%) [60]. Несмотря на то что глотка включает в себя гортаноглотку, ротоглотку и носоглотку, все три участка демонстрируют различную восприимчивость к ВПЧ-инфекции. В ротоглотке чаще всего встречаются ВПЧ- инфекции высокого риска. В носоглотке чаще встречается вирус Эпштейна-Барр, чем ВПЧ. Около 14% рака гортаноглотки и 18% карциномы гортани связаны с ВПЧ-инфекцией высокого кан- церогенного риска [61], а 90% доброкачественных поражений гортани вызваны инфекцией ВПЧ низкого риска.
Для всех отделов головы и шеи доля ВПЧ16/18 положитель- ных ПКГШ составляет около 84,9%, а для всех основных типов ВПЧ (ВПЧ6/11/16/18/31/33/45/52/58) в совокупности – 89,7% [48]. При этом важно отметить, что распространенность ВПЧ 16 в опухолях головы и шеи составляет 83,0% [62], что зна- чительно выше, чем при раке шейки матки – 55,5% [46, 63]. Гортань обычно инфицирована ВПЧ низкого риска (ВПЧ 6-го и 11-го типов), что клинически проявляется в развитии папил- ломатоза гортани – доброкачественного поражения, однако при этом показано, что около 2–10% инфекций приводят к злокачественной трансформации, особенно в случае рециди- вирующего течения заболевания [9, 10]. Частота встречаемости ВПЧ-ассоциированных доброкачественных и злокачественных поражений головы и шеи представлена в таблице.
Синоназальная плоскоклеточная карцинома (СНПК) – редкая и агрессивная злокачественная опухоль с плохим прогнозом. На долю СНПК приходится 5% случаев рака головы и шеи. Наиболее представленным гистологическим типом является плоскоклеточная карцинома (35–60%), прогноз которой небла- гоприятный: общая 5-летняя выживаемость составляет 34–40% [52]. Показано, что на долю ВПЧ 16/18-положительных СНПК приходится, по разным данным, от 15,2–30% [64]. Следует отме- тить, что в недавних сообщениях говорится о синоназальных карциномах, которые возникают из инвертированных папиллом и связаны с ВПЧ низкого риска 6/11 [50].
Инвертированная папиллома (ИП) – это доброкачественная опухоль [49], которая возникает из слизистой оболочки, высти- лающей полость носа и околоносовых пазух. Встречается редко и составляет 0,5–4% всех новообразований синоназальной области [51]. Частота ВПЧ-положительных ИП составляет 27,8% (95% ДИ 18,2–37,3%). При ИП выявлено преобладание ВПЧ 6/11 по сравнению с ВПЧ 16/18 в соотношении 2,8:1 соответственно.
Плоскоклеточная карцинома полости рта (ПКПР) является наиболее частым типом ПКГШ. Ежегодно во всем мире диаг- ностируются более 500 000 новых случаев ПКПР [1]. ППКР чаще всего инвазирует местные ткани и распространяется на лимфатические узлы, а 5-летняя выживаемость пациентов составляет всего 50% [68]. Курение и употребление алкоголя являются основными факторами риска развития ПКПР. Однако инфекция ВПЧ была определена как еще один важный фактор риска развития этих карцином [69]. ВПЧ16/18 являются наи- более распространенными генотипами в ВПЧ-положительных ПКПР, частота встречаемости которых составляет 32,4 и 11,3% соответственно [65].
Плоскоклеточная карцинома ротоглотки (ПКР) включает в себя карциному миндалин, основания языка, мягкого неба и язычка. Как и другие ПКГШ, ПКР исторически связывали с упо- треблением алкоголя и табака. Снижение распространенности курения в большинстве стран с высоким уровнем дохода за последние 20 лет привело к снижению заболеваемости ПКР, однако инфекция онкогенными типами ВПЧ стала важным фактором риска, который привел к росту заболеваемости ПКР за тот же период. Так, на долю ВПЧ-положительных в настоя- щее время приходится 71 и 51,8% всех случаев ПКР в США и Великобритании соответственно. Среди опухолей ротоглотки сравнительно более высокая частота ВПЧ отмечается в тонзил- лярных криптах и основании языка [58]. Из них 85–96% вызваны инфекцией ВПЧ 16 [70].
Карцинома языка (КЯ). Язык, наряду с губой и дном полости рта, представляет собой один из наиболее часто поражаемых участков ротовой полости [71, 72]. Передние две трети языка считаются частью ротовой полости, а задняя треть (основание языка) считается участком ротоглотки. У пациентов с карцино- мой языка ДНК ВПЧ была обнаружена у 15,7–28,6% пациентов [66, 73]. Причем ВПЧ высокого канцерогенного риска состав- ляют 68,5%, а низкого канцерогенного риска – 21,1%, на долю других подтипов ВПЧ приходится 33,3% опухолей. Наиболее распространенным типом является ВПЧ 16 (42,1%) [66].
Рак гортани является наиболее распространенной злокаче- ственной опухолью головы и шеи в северных районах Китая, а его основным патологическим типом является сквамозно-кле- точная карцинома гортани (СККГ) [74]. В последние годы забо- леваемость СККГ растет, серьезно угрожая жизни и здоровью людей. По данным многочисленных исследований, частота ВПЧ- инфекции при раке гортани варьируется от 8 до 83% и в среднем составляет 28% [67]. При этом на долю ВПЧ16 приходится 50,8% опухолей, ВПЧ45 – 8,5%, ВПЧ6 – 6,6%, ВПЧ18 – 5,1% [62].
Рецидивирующий респираторный папилломатоз (РРП) вызы- вается преимущественно ВПЧ6/11 и небольшая часть (менее 5%) – ВПЧ16 или другими типами [8]. Заболевание характери- зуется ростом множественных папиллом, обычно возникающих в гортани. РРП может проявиться в раннем детстве (ювениль- ное начало) или во взрослом возрасте. РРП является редким заболеванием, частота которого составляет приблизительно 3 случая на 1 млн человеко-лет у детей, а распространенность – от 3 до 7 случаев на 100 тыс. как у детей, так и у взрослых [75]. Ювенильная форма заболевания обычно проявляется в возрасте от 1 года до 4 лет и одинаково распространена среди детей обоих полов. Заболевание у взрослых имеет широкий пик в возрасте от 20 до 40 лет, но может проявиться и позже, и имеет тенденцию 2:1 в сторону мужчин [8]. Основным фактором риска развития РРП с ювенильным началом является наличие у матери ВПЧ-инфекции во время беременности, при этом риск для потомства у ВПЧ-инфицированных женщин в 200 раз выше, чем у неинфицированных женщин [76]. Ювенильная форма заболевания ассоциируется с увеличением тяжести заболевания, определяемой по числу необходимых хирургических операций, выраженности охриплости или обструкции дыхательных путей [77–80]. Частота рецидивов у пациентов различна, в самых тяжелых случаях для поддержания проходимости дыхательных путей требуется хирургическое вмешательство под общим наркозом не реже одного раза в 3 недели. Респираторные папилломы располагаются преимущественно в гортани, но примерно у 17% пациентов поражается трахея, а у 5% – легкие [78]. Папилломы обычно доброкачественные, при этом риск злокачественной трансформации составляет около 2% [81], но может достигать 80% среди пациентов с обширным легочным поражением, при- чем большинство карцином содержат ВПЧ11 [82].
ВПЧ-положительные ПКГШ как отдельный молекулярный подтип
Выделение ВПЧ-положительных ПКГШ как отдельного моле- кулярного подтипа основано на широкомасштабных молекуляр- но-генетических и клинических исследованиях. Как правило, прогноз ВПЧ-ассоциированных ПКГШ значительно лучше, чем для ВПЧ-отрицательных случаев [83]. В мета-анализе, включав- шем 42 исследования, показана значительно лучшая выжива- емость без прогрессирования и безрецидивная выживаемость для пациентов с ВПЧ-положительными опухолями [84]. Принято считать, что независимо от локализации, ВПЧ-позитивность в ПКГШ является маркером, связанным с более благоприятным прогнозом [16]. Однако прогностическая ценность ВПЧ-статуса должна оцениваться по-разному в зависимости от гистологии опухоли. Большинство ВПЧ-положительных опухолей головы и шеи являются плоскоклеточными карциномами, но все гистоти- пы нейроэндокринных карцином [85] относятся к заболеваниям с плохим исходом, каким бы ни был их ВПЧ-статус.
Обширные молекулярно-генетические исследования, прове- денные на первичных и метастатических опухолях ПКГШ, выя- вили ряд молекулярных различий между ВПЧ-положительными (ВПЧ+) и ВПЧ-отрицательными опухолями (ВПЧ-) [7] (рис. 2).
Основные молекулярные различия между ВПЧ+ и ВПЧ- ПКГШ были выявлены в результате исследований p53, pRB и p16, кото- рые служат прямыми клеточными мишенями вирусных онкобел- ков, E6 и E7 ВПЧ высокого риска [86, 87]. Для ВПЧ+ опухолей характерно наличие функционально активного гена р53 дикого типа, тогда как ВПЧ- опухоли неизменно несут инактивирующие мутации р53. При этом E7-опосредованная деградация pRb свя- зана с сопутствующей сверхэкспрессией ингибитора клеточного цикла INK4A в ВПЧ-положительных опухолях [87]. p16INK4A пока- зал прогностическую ценность в клинических исследованиях [88, 89], и впоследствии был признан в качестве суррогатного маркера трансформирующей ВПЧ-инфекции.
Значительные хромосомные нарушения в области 3q и 7q [90] обнаруживаются во всех ПКГШ. Однако ВПЧ+ тонзилляр- ные опухоли несут амплификацию ДНК в области 3q (72%) при отсутствии каких-либо изменений в локусе 7q, в то время как ВПЧ- опухоли содержат специфическую амплификацию локусов 3q (40%) и 7q (40%) в значительном числе случаев.
В общем, ВПЧ-положительные опухоли характеризуются более низкой частотой мутаций (2,28 мутаций на Мб), чем в ВПЧ- отрицательные опухоли (4,83 на Мб) [91]. ВПЧ-положительные опухоли характеризуются высокой частотой мутаций в генах PTEN, TRAF3 (фактора 3, ассоциированного с рецептором TNF), активирующими мутациями и амплификацией гена PIK3CA, в то время как ВПЧ-негативные случаи характеризуются высокой частотой мутаций в генах супрессорах опухолевого роста (TP53, CDKN2A и др.). В целом, исследования показывают, что ВПЧ- положительные ПКГШ характеризуются низкой мутационной нагрузкой, высоким пролиферативным индексом, целостностью p53 и частым изменением пути PTEN/PIK3CA.

Вакцинация против ВПЧ и профилактика рака головы и шеи
Одним из ведущих способов борьбы со ЗНО, ассоциирован- ными с ВПЧ, является первичная профилактика – вакцинация против вирусной инфекции.
После лицензирования FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) в 2006 г. четырехвалентной вакцины для профилактики заболеваний, вызванных ВПЧ6, 11, 16 и 18 типов, в многочисленных исследованиях была проде- монстрирована высокая эффективность этой вакцины против аногенитальных поражений, ассоциированных с вакцинными типами ВПЧ у женщин [113] и мужчин [114], а также против рака шейки матки [115]. В инструкции по применению четы- рехвалентной вакцины нет показания профилактики ПКГШ и рецидивирующего папилломатоза [116].
В 2014 г. получила одобрение девятивалентная вакцина, которая охватывает дополнительно пять типов ВПЧ (ВПЧ31, 33, 45, 52 и 58). В июне 2020 г. FDA одобрило расширенные показания к применению рекомбинантной девятивалентной вак- цины против ВПЧ для профилактики рака ротоглотки и других новообразований головы и шеи [117]. Показания к применению для профилактики рака ротоглотки и других опухолей головы и шеи были одобрены в рамках ускоренной процедуры утверждения на основании эффективности девятивалентной вакцины для профилактики аногенитальных заболеваний, связанных с ВПЧ. Вакцина показана женщинам и мужчинам в возрасте от 9 до 45 лет. Девятивалентная вакцина не зарегистрирована на территории Российской Федерации.
ВОЗ считает, что вакцины против ВПЧ текущего поколения (ВПЧ16/18) обладают потенциалом для предотвращения более 90% ВПЧ-позитивного рака ротоглотки [116].
Заключение
Эпидемиологическая эффективность ВПЧ-вакцин в снижении заболеваемости и смертности от рака головы и шеи, связанно- го с ВПЧ, должна наблюдаться в долгосрочной перспективе. Поэтому необходимы дальнейшие исследования и мероприятия по увеличению охвата населения профилактическими привив- ками от ВПЧ, чтобы сдержать неуклонный рост заболеваемости ВПЧ-ассоциированными ЗНО, в т.ч. головы и шеи.