Клинический случай синоназальной SMARCB1-дефицитной карциномы

Синоназальные карциномы с дефицитом SMARCB1 представляют собой новую, недавно описанную в литературе группу редких злокачественных новообразований. Учитывая агрессивный характер этих опухолей, своевременная диагностика особенно актуальна. В данной статье на примере клинического случая будут рассмотрены ключевые патоморфологические особенности данной опухоли, с последующей дифференциальной диагностикой.
Ключевые слова: синоназальная недифференцированная карцинома (SNUC), синоназальная SMARCB1- дефицитная карцинома, белковый комплекс SWI/SNF, ген SMARCB1, синоназальная нейроэндокринная карцинома

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Synonasal carcinomas with SMARCB1 deficiency represent a new group of rare malignant neoplasms recently described in the literature. Given the aggressive na-ture of these tumors, timely diagnosis is especially important. In this article, based on the example of a clinical case, the key pathomorphological features of this tu-mor will be considered, followed by differential diagnosis.
Key words: synonasal undifferentiated carcinoma (SNUC), synonasal SMARCB1-deficient carcinoma, SWI / SNF protein complex, SMARCB1 gene, synonasal neuroendocrine carcinoma
Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. There was no funding for this study

Введение
Синоназальные опухоли являются гетерогенной группой злокачественных новообразований и составляют менее 1% от всех злокачественных опухолей и 3–5% от злокачественных новообразований головы и шеи [6–9, 11, 15].
Недавно открытая синоназальная карцинома с дефицитом SMARCB1 (INI-1) стала предметом растущего интереса и много- численных исследований. Повышенный интерес к данной пато- логии обусловлен ее крайне агрессивным течением с частым метастазированием в головной мозг и основание черепа, плохим прогнозом и низкой выживаемостью. Возрастной диапазон больных достаточно широкий: от 19 до 89 лет. Средний возраст заболевших пациентов – около 50 лет, с небольшим преобла- данием у мужчин [13].
Клинические проявления неспецифичны, как правило, это заложенность носа, носовое кровотечение, головные боли, симптомы компрессии черепных нервов, нарушение и потеря зрения или периорбитальный отек [8].
Впервые эта группа карцином была описана в 2014 г. на основании морфологического и иммуногистохимического анализов 39 случаев с первичным диагнозом «синоназальная недифференцированная карцинома» и «неороговевающая пло- скоклеточная карцинома» [4,7].
В четвертом издании Всемирной организации здавоохранения (ВОЗ) «Опухоли головы и шеи» от 2017 г. SMARCB1-дефицитную синоназальную карциному относят к подтипу синоназальной недифференцированной карциномы (SNUC). ВОЗ дает следу- ющее определение синоназальной недифференцированной карциноме (SNUC): «недифференцированное эпителиальное новообразование (карцинома) без признаков плоскоклеточной или железистой дифференцировки». В связи с этим многие низкодифференцированные новообразования синоназаль- ного тракта были отнесены в категорию SNUC на основании их доказанной эпителиальной дифференцировки (например,позитивная реакция опухолевых клеток при окраске панцитоке- ратином) и отсутствия других специфических (плоскоклеточной и железистой) признаков дифференцировки [1, 2, 12].
Таким образом, синоназальная недифференцированная карцинома (SNUC) представляет собой гетерогенную группу недифференцированных карцином синоназального тракта, отли- чающихся друг от друга морфологически, с наличием различных генетических мутацией [13].
В данной статье будет рассмотрен клинический случай SMARCB1-дефицитной синоназальной карциномы у мужчины 31 года.

Клинический случай
Мужчина 31 года обратился в стационар нейрохирургического отделения ФГАУ НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко с жалобами на затруднение носового дыхания, снижение зрения (больше на правом глазу), появление ассиметрии лица за счет выстояния левого глаза и левой орбита-верхнечелюстной области.
При физикальном обследовании общее состояние удовлет- ворительное, со стороны черепно-мозговых нервов выявлены гипоосмия, парез глазодвига-тельных мышц слева в стороны и вниз, реакция на свет и конвергенция в норме, чувствитель- ность на лице сохранна, мимические пробы – без выраженной ассиметрии. Местный статус – экзофтальм слева, выстояние левой орбита-верхнечелюстной области.
При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлена распространенная краниофасциальная опухоль с вовле- чением передней черепной ямки (рис. 2), полости носа, левой глазницы (рис. 1), и придаточных пазух. По данным проведенной биопсии первично был поставлен диагноз «анапластический рак».
В последующем был произведен первый этап хирургического лечения в виде микрохирургического частичного удаления рас- пространенной краниофасциальной опухоли (больше слева) и пластика дефекта основания черепа перемещенным лоскутом надкостницы. Ранний послеоперационный период протекал без осложнений. По данным контрольной компьютерной томо- графии (КТ) в первые сутки после операции осложнений не выявлено.
Позже был произведен 2-й этап хирургического лечения – трансназальное эндоскопической удаление распространенной краниофасциальной опухоли слева с одномоментной пластикой сложного хирургического дефекта. По данным контрольной КТ в первые сутки после операции осложнений не выявлено.
В неврологическом статусе у больного была отмечена поло- жительная динамика в виде частичного регресса экзофтальма с двух сторон, значимых изменений зрительных функций не было. Соматически стабилен. Послеоперационная рана зажи- вала первичным натяжением. Швы сняты. Пациент был в ясном сознании, полностью обслуживал себя. Трудоспособность была временно утрачена.
Пациент был выписан из стационара с рекомендациями наблюдаться у невролога и офтальмолога по месту житель- ства, не сморкаться 1,5–2,0 месяца, при заложенности носа применять сосудосуживающие капли в нос, пройти консуль- тацию у онколога и медикосоциальную экспертизу по месту жительства. Пациенту также рекомендовали химиотерапию и лучевую терапию.
При пересмотре готовых микропрепаратов обнаружен рост опухоли в виде пластов, цугов, небольших клеточных скоплений из крупных относительно мономорфных клеток, с массивны- ми очагами некроза и признаками ангиоваскулярной инвазии (рис. 3).

После иммунофенотипирования готовых микропрепаратов в опухолевых клетках обнаружили цитоплазматическую экс- прессию panCK (рис. 4), CK19, очаговую экспрессию CK7,CK5/6, chromogranin A, synaptophysin (рис. 5) и ядерную экспрессию p63. Экспрессия CD56 в опухолевых клетках отсутствовала. На основании вышеописанной морфологической картины и дан- ных иммуногистохимического исследования была заподозрена синоназальная нейроэндокринная карцинома. Однако была необходима дифференциальная диагностика с синоназальной SMARCB1-дефицитной карциномой. С этой целью было принято решение назначить дополнительное иммуногисто-химическое исследование с антителами к INI-1 – была выявлена негативная реакция в опухолевых клетках, позитивная в клетках стромы (рис. 6).
Таким образом, на основании данных морфологического и иммуногистохи-мического исследований злокачественное новообразование было идентифицировано как синоназальная SMARCB1-дефицитная карцинома.
К сожалению, пациент скончался через полгода после обра- щения в медицинскую организацию от прогрессирования опу- холевого процесса.
Обсуждение
Синоназальная SMARCB1-дефицитная карцинома обусловле- на мутацией гена SMARCB1, локализованного в длинном плече 22 хромосомы (22q11.23), отвечающего за кодировку белкового комплекса SWI/SNF [3, 19].
Неферментируемый белковый комплекс SWI/SNF (Switch/ Sucrose Non-Fermentable) встречается практически во всех тка- нях человека. Общая функция комплекса SWI/SNF заключается в контроле экспрессии генов посредством модификации гисто- нов. Данный белковый комплекс отвечает за репарацию ДНК, правильное развитие и дифференцировку клеток тканей [9, 17]. Kомплекс состоит из каталитической АТФазы (SMARCA2/4), группы консервативных субъединиц (SMARCB1, SMARCC1/2) и вариантных субъединиц. Изменения в генах каждого из указанных компонентов были идентифицированы как мутации-драйверы в тех или иных опухолях человека [19]. Ген SMARCB1 кодирует одноименный белок, который является важнейшим супрессором опухолевого роста (онкорепрессоров). Следовательно, мутации в этом гене проводят к развитию некоторых редких видов злока- чественных опухолей, в частности SMARCB1-дефицитной карци- номы, атипичной тератоидной/рабдоидной опухоли центральной нервной системы, злокачественных рабдоидных опухолей почек и мягких тканей, эпителиоидной саркомы, медуллярной карциномы почек, отдельных подтипов миоэпителиальной карциномы мягких тканей, экстраскелетной миксоидной хондросаркомы, а также медуллярного рака почки [5, 11, 19].
Отмечается, что многие злокачественные новообразования, c отсутствием экспрессия SMARCB1 (INI-1) содержат опухолевые клетки с рабдоидной морфологией [14].
Синоназальная SMARCB1-дефицитная карцинома относится к подтипу синоназальных недифференцированных карцином (SNUC). Гистологически опухоль чаще всего представлена пла- стами, цугами, гнездами, дольками и небольшими скоплениями из крупных относительно мономорфных клеток, чаще всего с рабдоидной и базалоидной морфологией, с гиперхромными ядрами, визуализацией ядрышек и грубодисперсного хрома- тина, с множественными фигурами митоза. Часто встречаются многоядерные клетки. Нередко обнаруживаются массивные очаги некроза. Могут отмечаться участки псевдоальвеолярного и псевдопапиллярного строения. [4, 10, 12, 16].
При иммуногистохимическом исследовании в опухолевых клетках отмечается экспрессия панцитокератина (panCK), p63, отсутствие экспрессии миоэпителиальных маркеров (Calponin S100, SMA), потеря экспрессии SMARCB1 (INI-1) с сохранени- ем экспрессии в клетках стромы. В некоторых случаях может отмечаться очаговая экспрессия нейроэндокринных маркеров (синаптофизина и хромогранина) и плоскоклеточных маркеров (p63 и p40).
Дифференциальный диагноз, как правило, проводится с синоназальной нейроэндокринной карциномой высокой степени злокачественности, которая характеризуется диффузной выра- женной экспрессией в опухолевых клетках нейроэндокринных маркеров, CD99, сохранением экспрессии в опухолевых клет- ках SMARCB1, ВПЧ-ассоциированной мультифенотипичной сино-назальной карциномой, в которой отмечается двухфазная протоковая и мио-эпителиальная дифференцировка, экспрес- сия плоскоклеточных маркеров p63 и р40, миоэпителиальных маркеров сalponin, S100, SMA, синоназальной NUT карциномой (экспрессия p63, p40, NUT1, сохранение экспрессии в опухо- левых клетках SMARCB1), адамантиномоподобной саркомой Юинга (гнезда базалоидных клеток, с формированием палисад и розеткоподобных структур, экспрессия в опухолевых клетках хромогранина, синаптофизина, CD99, p63,p40, FLI1, сохранение экспрессии в опухолевых клетках SMARCB1), миоэпителиальной карциномой, в которой отмечается экспрессия миоэпителиаль- ных маркеров сalponin, S100, SMA.
На основании раннее опубликованных случаев установлено, что большинство синоназальных SMARCB1-дефицитных карци- ном были диагностированы на поздних стадиях, в результате чего прогноз был крайне неблагоприятным. Именно поэтому крайне важна своевременная диагностика и выявление данной опухоли еще на ранних стадиях.
При выявлении в опухолевых клетках признаков рабдоидной и базалоидной дифференцировки, многочисленных фигур митоза и обширных очагов некроза рекомендуется исключить наличие мутации гена SMARCB1, с помощью проведения иммуногисто- химичкского исследования с антителами к IN1. Метод гибри- дизации in situ (FISH) является менее чувствитетельным, чем иммунофенотипирование, вследствие наличия гетерозиготных делеций в гене SMARCB1 [21].
Несмотря на неблагоприятный прогноз и низкую выжива- емость при данном заболевании в некоторых раннее опубли- кованных статьях сообщается о хорошем ответе синоназаль- ной SMARCB1-дефицитной карциномы на неоадъювантную терапию у некоторых пациентов, в частности на цисплатин. Предполагается, что проведение предоперационной химиолуче- вой терапии является более предпочтительным ввиду возможно- го значительного уменьшения размеров опухоли, что приводит к снижению всевозможных рисков при последующем хирурги- ческом лечении пациента. Однако, несмотря на хирургическое лечение и предоперационную химиолучевую терапию, высокая смертность из-за рецидивирования и появления отдаленных метастазов остается высокой [20].