Лечение молодых пациентов с раком полости рта: текущее состояние и перспективы (консорциум «Этиология и патогенез рака полости рта у пациентов молодого возраста»). Часть 1

Обзор посвящен современному состоянию и перспективам терапии молодых пациентов с раком полости рта. В статье дан анализ возможных методов лечения данной категории больных: цитостатическая и молекулярная терапия рака полости рта у молодых пациентов.
Ключевые слова: рак полости рта, молодые, терапия, цитостатическая терапия, таргетная терапия
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант No 22-15-00308).

The review is devoted to the current state and prospects for the treatment of young adults with oral cancer. The article analyzes the possible methods of treatment for this category of patients: cytostatic and molecular therapy of oral cancer in young adults.
Keywords: oral cancer, young adults, therapy, cytostatic therapy, targeted therapy
Conflicts of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding. This work was supported by the Russian Science Foundation (grant No 22-15-00308).

Введение
Плоскоклеточный рак полости рта (РПР) является одной из самых распространенных злокачественных опухолей голо- вы и шеи: ежегодно выявляется около 350000 новых случаев [1-3]. Распространенность РПР на территории РФ за последние 10 лет увеличилась и составила 30,8 на 100 тыс. населения (в 2011 – 23,1 на 100 тыс. населения) [1-3]. Средний возраст больных составляет 61 год; соотношение мужчин и женщин – 2,2:1 [1-3]. Одной из особенностей современной онкологии является увеличение числа больных РПР молодого возраста (до 45 лет), что может быть обусловлено возрастающим кан- церогенным действием различных химических агентов окру- жающей среды, повышенной вирусной нагрузкой или другими факторами [4].

В 2019 году РПР был на 14-м месте среди всех злокачествен- ных новообразований у молодых людей [2]. Уровень заболевае- мости РПР возрос в течение последних 4 десятилетий; динамика роста заболевания была выше у пациентов в возрасте до 45 лет, чем у пациентов в возрасте 45 лет и старше [3]. Анализ 19 популяционных исследований из 13 стран выявил 2-3 крат- ное увеличение заболеваемости РПР у молодых пациентов без вредных привычек на фоне снижения частоты заболеваемости у пациентов группы риска (пожилые мужчины, злоупотребляющие курением и алкоголем).
Среди молодых пациентов наиболее часто диагностировался рак подвижной части языка у женщин [4]. Интересно, что соот- ношение молодых некурящих женщин с раком языка к общей когорте пациентов с РПР отличается в разных странах: от 5,6% в США до 13,5% в Австралии и 29,1% в Нигерии [5]. Причем увеличение доли молодых некурящих женщин с раком языка среди всех пациентов с РПР характерно для большинства стран мира, несмотря на различия в образе, уровне жизни и климате. Мультицентровое исследование в странах Юго-Восточной Азии показало увеличение заболеваемости раком языка у молодых женщин на 4,3% ежегодно, что значительно выше, чем у муж- чин (1,5%) [5]. Ежегодный рост заболеваемости раком языка у женщин до 45 лет был также выше, чем у женщин старшего возраста [5]. Это привело к тому, что за 10 лет заболеваемость в этой группе больных выросла на 68,9%, а за 32 года – на 385% [6]. Интересно, что опухоль у данной группы пациентов локализуется исключительно на боковой поверхности в средней трети языка [6].
Различные этиологические факторы, в т.ч. инфицирование вирусом папилломы человека, семейный анамнез, иммуноде- фицит, генетические нарушения и мутагенное/канцерогенное влияние окружающей среды, не ассоциированы с развитием РПР у молодых пациентов. Анализ гендерных различий, в частности гормональных изменений и реакций на стресс, также не выявил никаких связей с РПР в молодом возрасте [5]. В то же время некоторые авторы отмечают, что тенденция увеличения заболе- ваемости раком языка имеет место в основном в развитых стра- нах, где развернута антитабачная компания на фоне снижения заболеваемости РПР других локализаций (дно полости рта, щека и альвеолярный отросток). На основании этого предполагается, что существует новый этиологический фактор, запускающий канцерогенез в клетках слизистой оболочки языка у молодых лиц [3, 7], установление которого позволит определить меры профилактики и подходы для лечения этого заболевания, кото- рые могут отличаться от общепринятых.
В отличие от пациентов старшего возраста, клиническое тече- ние у молодых людей довольно неоднородно, при этом часто отмечается быстрое прогрессирование заболевания [4, 7-10]. Результаты проведенных исследований демонстрируют более высокий уровень локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов у молодых пациентов по сравнению с пожилыми пациентами [4, 7]. В исследовании Jeon JH и соавт. пятилетняя общая выживаемость составила 70% у пожилых пациентов и 42% у молодых пациентов. Пятилетняя безрецидивная выжива- емость составила 73% у пожилых пациентов и 40% у молодых пациентов, а 5-летняя выживаемость без отдаленных метастазов составила 97% у пожилых пациентов и 62% у молодых пациен- тов. Летальность молодых пациентов с РПР на первом году с момента установки диагноза составила 27,8% [7]. Склонность к высокому прогрессированию опухолевого процесса у молодых больных может быть обусловлена повышенным инвазивным и метастатическим потенциалом РПР, а также малой эффек- тивностью стандартных схем лечения без учета биологических особенностей опухоли.
Современная концепция выбора оптимального варианта лече- ния больных РПР основывается на междисциплинарном подходе с учетом этиологических факторов, сопутствующей патологии, ожидаемых функциональных и косметических результатов. Общепринятым методом лечения больных местно-распростра- ненными формами РПР является комбинированный, включаю- щий в себя лучевую терапию, химиотерапию и хирургический метод лечения в различной последовательности. Хирургическое лечение в объеме радикального удаления опухоли (отступ от края опухоли – 1,5-2 см) с лимфодиссекцией шеи (по показа- ниям) остается ведущим методом комбинированного лечения РПР [4, 7-10]. Тем не менее, очевидно, что современный принцип лечения должен основываться на глубоком понимании этиологических факторов, приводящих к развитию опухолевого процесса, а также молекулярно-генетического ландшафта самой опухоли.
Цитостатическая терапия рака полости рта у молодых
Препараты платины воздействуют на клеточный цикл и явля- ются основным агентом во многих схемах химиотерапии рака головы и шеи.
Карбоплатин (параплатин) и цисплатин взаимодействуют с нуклеофильными группами ДНК, такими как гуанин-цитозин, и образуют внутри- и межцепочечные ДНК и ДНК-белковые поперечные связи, которые препятствуют синтезу ДНК в S-фазе клеточного цикла и оказывают противоопухолевое действие [11]. Схемы на основе цисплатина и карбоплатина приводят к улучшению общей выживаемости пациентов с раком головы и шеи на 10-20% в течение 3 лет [12]. Однако, карбоплатин демонстрирует большую стабильность и меньшую токсичность по сравнению с цисплатином, и, следовательно, терапия на основе карбоплатина часто назначается пациентам, которые не переносят цисплатин [13]. Паклитаксел является одним из агентов нового класса, известных как таксаны, и представляет собой экстракт коры тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia). Паклитаксел стабилизирует полимеризацию микротрубочек и останавливает клеточный цикл в митозе. Длительная актива- ция митотической контрольной точки запускает апоптоз или возврат к G0-фазе клеточного цикла без клеточного деления [14]. Проведено исследование, в котором пациенты до 40 лет с раком языка получали неоадъювантное лечение по схеме паклитаксел+карбоплатин. Отмечалась умеренная токсичность лекарственных средств, наиболее часто отмечалась тошнота и аллопеция. Авторы отмечали уменьшение размеров опухоли, что позволило выполнить операцию с меньшим объемом и улучшить функциональные результаты [15]. Кроме того, общая 5-летняя выживаемость молодых пациентов была на 9% выше, чем у пациентов старше 40 лет [15]. Также имеются литературные данные, в которых проведение индукционной химиотерапии, включающей препараты паклитаксела, ифосфамида и кар- боплатина не рекомендовано без выявления дополнительных маркеров прогноза и ответа на химио-таргетную терапию у молодых пациентов с раком языка [16].
Таким образом, у больных РПР молодого возраста назначе- ние курсов химиотерапии с препаратами платины и таксанов позволяет несколько улучшить онкологические результаты. Однако требуются дальнейшие рандомизированные исследова- ния эффективности препаратов платины и таксанов в лечении молодых больных РПР.

Молекулярная терапия рака полости рта у молодых
Последние десятилетия ознаменовались открытием моле- кулярной (таргетной) терапии в онкологии. Подобный подход основывается на воздействии на различные сигнальные пути опухолевой клетки. Такое адресное (таргетное) воздействие на опухолевую клетку позволило значительно повысить эффектив- ность противоопухолевой лекарственной терапии. В настоящее время в лечении больных РПР, в том числе и молодого возраста, можно выделить несколько основных сигнальных путей, воздействие на которые может позволить достичь определенных клинических эффектов.

Белки EGFR (трансмембранный рецептор эпидермального фактора роста) представляют семейство рецепторов фактора роста, которые активируют ряд сигнальных путей (MAPK, AKT, ERK и Jak/STAT), ответственных за рост опухоли, пролифера- цию, апоптоз, ангиогенез, инвазию и метастазирование [17-19]. Уровень EGFR повышен более чем у 90% пациентов с плоско- клеточным раком головы и шеи [20]. Высокая экспрессия EGFR связана с агрессивным ростом опухоли и плохой выживаемо- стью пациентов с РПР, как у пациентов молодой возрастной группы, так и пациентов старше 45 лет [18, 20].

В настоящее время используется два основных подхода к воздействию на EGFR: ингибирование активности домена внутриклеточной тирозинкиназы и ингибирование связыва- ния внеклеточного лиганда с использованием моноклональ- ных антител. Ингибиторы тирозинкиназы представляют собой производные хиназолина, низкомолекулярные синтетические молекулы, которые конкурентно блокируют внутриклеточный АТФ-связывающий домен EGFR и ингибируют активацию и фосфорилирование EGFR и его промежуточных соединений [21, 22]. Разработано несколько ингибиторов тирозинкиназного домена EGFR (гефитиниб, лапатиниб), однако ни один из них не показал улучшения показателей выживаемости при раке головы и шеи [23]. Моноклональные антитела к EGFR (цетуксимаб, панитумумаб) связываются с внеклеточным доменом EGFR и блокируют индуцированную лигандом активацию тирозин- киназы. В клинической практике комбинация цетуксимаба с химиотерапией на основе платины одобрена для использова- ния в качестве первой линии для лечения рецидивирующего и метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи, включая плоскоклеточный РПР, а монотерапия цетуксимабом является терапией второй линии для резистентного к платине рака головы и шеи [24, 25].
PI3K/AKT/mTOR сигнальный путь вовлечен в регуляцию про- лиферации, роста, выживаемости и лекарственную устойчивость многих типов рака [26]. В рамках данного пути активация про- теинкиназ PI3 рецепторами тирозинкиназы приводит к обра- зованию вторичного мессенджера PIP3, который активирует AKT и приводит к активации нескольких мишеней, включая мишень для рапамицина (mTOR). Иммуногистохимический ана- лиз выявил высокие уровни белков AKT и mTOR в значительном числе опухолей полости рта, а экспрессионное профилирование идентифицировало PI3K-AKT как один из путей, активирующихся при РПР [27]. Кроме того, изменение числа копий ДНК в генах, кодирующих белки сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, чаще наблюдаются у пациентов с РПР, в том числе и моложе 45 лет [28, 29]. В доклиническом исследовании продемонстрирована эффективность ингибирования пути PI3K/AKT/mTOR и роста РПР препаратом рапамицин [30]. При этом активация AKT является предиктором низкого ответа на терапию цетуксимабом [31]. Также установлено, что белки ZNF703 [32], FoxM1 [33], PDGF-D [34], Nox1 [35], RACK1 [36], CCL18 [37] и Muc1 [38] участвуют в активации AKT и могут являться мишенями для таргетной терапии. Однако исследований отличий экспрессии данных белков между больными РПР старшего и молодого возраста не обнаружено.
Notch сигнальный путь регулирует клеточную пролиферацию и клеточный цикл [39]. Notch1 экспрессируется в базальных клетках плоского эпителия полости рта, и его экспрессия сни- жается при дисплазии и РПР [40]. Различные исследования показали, что около 9% пациентов с плоскоклеточным РПР имеют инактивирующие мутации в гене Notch1 [41]. Нарушения передачи сигналов хотя бы в одном звене сигнального пути Notch наблюдаются у 66% пациентов с плоскоклеточным РПР. У больных РПР молодого возраста показан вклад белка JAG2, одного из лигандов Notch, в прогрессирование заболевания [42, 43]. Сигнальный каскад Notch может подавляться следу- ющими химическими агентами: 1) ингибиторы γ-секретазы (GSI), ингибирующие лиганд-индуцированный процессинг рецепторов Notch; 2) моноклональные антитела против Notch, связывающиеся с внеклеточным доменом данного рецептора; 3) ингибиторы дезинтегрина и металлопротеиназы Adam17, подавляющие начальную стадию процессинга рецепторов Notch; 4) блокаторы межбелкового взаимодействия внутриклеточного домена (NICD – Notch Intracellular Domain), препятствующие NICD-опосредованной активации эффекторных генов пути Notch [44-46].
TP53 является наиболее часто мутирующим геном (65–85%) при плоскоклеточном РПР. Мутации в гене TP53 имеют прогно- стическое значение для ответа на химиотерапию препаратами на основе платины [47]. Инактивация белка p53 играет важную роль в патогенезе различных солидных злокачественных ново- образований, включая рак головы и шеи [47]. Большинство мутаций TP53 при плоскоклеточном РПР представляют собой миссенс-мутации, часто встречающиеся в центральной ДНК- связывающей области белка p53 [47]. Мутации в 4-м экзоне или 6-м интроне гена TP53 обычно обнаруживаются в большинстве (около 85%) случаев рака головы и шеи, включая плоскокле- точный РПР [48].
Информация о существенных различиях в мутациях гена TP53 у пациентов разных возрастных групп и влиянии на течение заболевания и прогноз отсутствует. В ряде случаев сообщается о незначительном отличии количества и типа мутаций TP53 у пациентов старшего и молодого возраста [49]. Так, поскольку мутации данного гена связаны непосредствен- но с длительным стажем курения и употребления алкоголя, то они чаще наблюдается у пациентов старшей возрастной группы [49].
Основой лечебной стратегией является эрадикация мутант- ного белка р53. Гендицин (рекомбинантный аденовирус p53 человека, rAd-p53) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Китая (CFDA) в 2003 г. для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи. Инфузия rAd-p53 и химиотерапия значительно увеличивали выживаемость пациентов с плоскоклеточным РПР III стадии [50].
Компоненты сигнального каскада митоген-активируемой протеинкиназы ERK, такие как Ras, RAF и MEK, которые акти- вируются в ответ на внеклеточные сигналы, включая факторы роста, цитокины и индукторы стресса, являются центральными регуляторами клеточного цикла, пролиферации и выживае- мости [51]. Активация сигнального пути MAPK имеет важное значение в развитии различных типов рака, а генетические изменения, которые активируют этот путь, в основном про- исходят в рецепторных тирозинкиназах (RTK) Ras и BRAF. Мутации BRAF для опухолей головы и шеи достаточно редки (менее 2%), данных о различия между пациентами разного возраста нет [51].

Типифарниб является высокоселективным ингибитором фарнезилтрансферазы (FTase), которая облегчает присоеди- нение фарнезильных групп к сигнальным белкам с целью их локализации в клеточной мембране. Все изоформы белков RAS являются субстратами FTase. Однако только HRAS зависит исключительно от фарнезилирования и может быть нацелен на опосредованное типифарнибом ингибирование FTase [51]. Типифарниб продемонстрировал эффективность в клиниче- ских испытаниях II фазы у пациентов с рецидивирующим и/ или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с мутациями HRAS (NCT02383927).
Сорафениб представляет собой небольшую молекулу, которая ингибирует RAF киназу и киназу рецептора VEGF посредством ингибирования VEGFR-2, VEGFR-3 и/или PDGFR-β. Данный пре- парат уже использовался в лечении пациентов с опухолями головы и шеи с мутацией гена Ras и гиперэкспрессией рецеп- торов эпидермального фактора роста [52]. В настоящее время препарат находится во II фазе исследования в комбинации с карбоплатином и паклитакселом для лечения пациентов с пло- скоклеточным раком головы и шеи (NCT00494182), а в комбина- ции с цетуксимабом при рецидивирующем или метастатическом раке головы и шеи (NCT00939627).
Разработаны четыре селективных ингибитора MEK, которые были одобрены в США, включая траметиниб, биниметиниб, селуметиниб и кобиметиниб. Это пероральные, аллостерические, селективные, АТФ-неконкурентные ингибиторы MEK1/2, которые могут вызывать перекрестное ингибирование других мишеней [53-56]. Данных о клинических испытаниях данных препаратов для пациентов с опухолями головы и шеи отсутствуют.
c-Met представляет собой рецепторную тирозинкиназу, кото- рая после связывания со своим лигандом, фактором роста гепа- тоцитов (HGF), активирует широкий спектр различных клеточных сигнальных путей, ы том числе участвующих в пролиферации, миграции и инвазии [57]. Было обнаружено, что селективный ингибитор c-Met JNJ ингибирует жизнеспособность и миграцию клеток и способствует апоптозу в клеточных линиях плоскокле- точного РПР, а также блокирует активацию AKT, ERK1/2 и NF-κB p65 [58]. Стимуляция c-Met связана с плохим исходом и низкими показателями выживаемости пациентов с РПР как молодого возраста, так и старше 45 лет [59]. Поскольку сигнальные пути c-Met и EGFR взаимосвязаны, блокировка каскада Met-HGFR может иметь терапевтическую ценность при плоскоклеточ- ном РПР, особенно у пациентов с резистентностью к терапии, направленной на EGFR [59].

Различные ингибиторы Met, которые действуют как инги- биторы киназы в местах связывания Met-АТФ, в настоящее время проходят доклинические и клинические исследования. Тивантиниб представляет собой ингибитор Met-киназы, который исследуется при лечении молодых пациентов с рецидивирую- щими или рефрактерными солидными опухолями центральной нервной системы и печени и саркомами (фаза I) (NCT01725191). Проводится рандомизированное исследование II фазы для изучения эффективности цетуксимаба с тивантинибом при рецидивирующем, метастатическом или неоперабельном раке головы и шеи (NCT01696955).
Фиклатузумаб представляет собой гуманизированное моно- клональное антитело, нацеленное на HGFR/c-Met путь [60]. Препарат в настоящее время проходит II фазу исследований в комбинированной терапии цетуксимабом у пациентов с рециди- вирующим/метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (NCT02277197). Фиклатузумаб также проходит клинические испытания в комбинации с цетуксимабом для лечения плоско- клеточного РПР.

Форетиниб является ингибитором рецептора c-Met и рецепто- ра фактора роста эндотелия сосудов 2 (VEGFR-2) (NCT00725764).

Исследование II фазы в монотерапии форетинибом у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком головы и шеи продемонстрировало длительную стабилизацию заболевания и хорошую переносимость [61].

Активация сигнального пути JAK/STAT наблюдается при пло- скоклеточном РПР, раке молочной и предстательной железы, немелкоклеточном раке легкого. Предполагается, что высокие уровни STAT3 и его эффекторов усиливают метастатический потенциал рака и повышают его устойчивость к химио-, радио- и таргетной терапии [62]. Путь STAT3 является иммуносупрессив- ным и может защищать опухолевые клетки от обнаружения и разрушения цитотоксическими Т-лимфоцитами. Это достигается путем индукции продукции цитокинов, включая IL-10, IL-6, TGF-β и VEGF [62]. Путь STAT3 запускается посредством активации семейства цитокиновых рецепторов к IL-6, рецепторов тирозин киназ, таких как VEGFR, EGFR, киназ семейства Src (SFK) и Janus киназ (JAK). При стимуляции фосфорилированный ядерный STAT3 активирует гены регуляторов клеточного цикла, таких как сурвивин, циклин D1 и BCL-XL [63].
Руксолитиниб является одобренным в США ингибитором JAK для лечения миелофиброза и воздействует на STAT3 [64]. В настоящее время проводится клиническое исследование по изучению эффективности руксолитиниба при РПР. AZD9150, антисмысловой олигонуклеотид, влияющий на трансляцию STAT3, показал противоопухолевую активность в моделях ксе- нотрансплантатов [65]. В настоящее время исследуется его терапевтический потенциал при метастатическом РПР как в монотерапии, так и в комбинации с MED14736, препаратом, блокирующим связывание белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD1) с его лигандом [63].
Таким образом, в настоящее время имеется колоссальный недостаток данных об эффективности существующих таргетных препаратов у молодых больных РПР, что указывает на необходи- мость проведения доклинических и клинических исследований. Кроме того, изучение молекулярно-генетического ландшафта РПР у молодых пациентов позволит не только понять механизмы патогенеза данного заболевания, но и идентифицировать новые потенциальные мишени для таргетной терапии.

Выводы
Современные тенденции в росте числа лиц молодого возраста в контингенте больных РПР ставит новые, сложные задачи, заключающиеся в излечении большинства пациентов с мини- мальными косметическими и функциональными потерями. В настоящее время не существует дифференцированного подхода к лечению больных РПР с учетом возраста, и используются общепризнанные методы лечения (хирургическое лечение, луче- вая и лекарственная терапия). Однако по наблюдению многих специалистов можно отметить, что для больных молодого воз- раста характерны более низкие онкологические показатели, что заставляет искать новые методологические подходы для их лечения. В этом отношении проведение исследований в области поиска новых молекулярно-генетических маркеров и мишеней лекарственного лечения позволит выделить перспек- тивные направления в лечении больных РПР молодого возраста. Наиболее оптимальным в этом плане является выполнение многоцентровых исследований с целью создания персонали- зированного подхода для лечения больных РПР молодого воз- раста с учетом молекулярно-генетических факторов опухолей полости рта.